Cyclo-Progynova
Estradioli valeras + Norgestrelum
Tabletki powlekane 2 mg (białe), 2 mg + 0,5 mg (jasnobrązowe) | Estradioli valeras tabletki białe - 2,000 mg + Norgestrel tabletki jasnobrązowe - 0,500 mg + Estradioli valeras tabletki jasnobrązowe - 2,000 mg
Bayer AG Bayer Weimar GmbH und Co. KG, Niemcy Niemcy
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Cyclo-Progynova, 2 mg (białe) ; 2 mg + 0,5 mg (jasnobrązowe), tabletki powlekane
(Estradioli valeras; Estradioli valeras + Norgestrelum)
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powi edzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Cyclo-Progynova i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Cyclo-Progynova
3. Jak stosować lek Cyclo-Progynova
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Cyclo-Progynova
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. CO TO JEST LEK CYCLO-PROGYNOVA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE
Cyclo-Progynova jest lekiem stosowanym w Hormonalnej Terapii Zastępczej (HTZ). Zawiera dwa różne hormony: estrogen i pro gestagen. U kobiet po menopauzie jajniki przestają produkować te hormony.
W jakim celu stosuje się lek Cyclo-Progynova
Lek Cyclo-Progynova stosuje się w leczeniu objawów niedoboru estrogenów (takich jak: uderzenia gorąca, problemy z zasypianiem, zawroty głowy, suchość pochwy) w następstwie naturalnej menopauzy lub hipogonadyzmu, usunięcia narządu rodnego lub pierwotnej niedoczynności jajników u kobiet z zachowaną macicą.
Lek Cyclo-Progynova stosuje się w celu kontroli nieregularnych cykli miesiączkowych.
Leczenie pierwotnego lub wtórnego braku miesiączki.
Lek Cyclo-Progynova nie jest środkiem antykoncepcyjnym.
2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU CYCLO-PROGYNOVA
Wywiad lekarski i regularne badanie lekarskie
Stosowanie HTZ niesie ze sobą zagrożenia, które należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu lub kontynuacji leczenia.
Doświadczenie w zakresie leczenia kobiet z przedwczesną menopauzą (z powodu niewydolności jajników lub przeprowadzonej operacji) jest ograniczone. U kobiet z przedwczesną menopauzą,
zagrożenia wynikające ze stosowania HTZ mogą być inne. W takim przypadku należy skonsultować się z lekarzem.
Przed rozpoczęciem stosowania (lub przed ponownym zastosowaniem) HTZ lekarz przeprowadzi wywiad lekarski dotyczący pacjentki i jej rodziny. Lekarz może zdecydować o konieczności przeprowadzenia badania lekarskiego. Lekarz może zbadać piersi i (lub), jeśli to konieczne, przeprowadzić badanie ginekologiczne.
Po rozpoczęciu przyjmowania leku Cyclo-Progynova pacjentka powinna poddawać się regularnym badaniom lekarskim (przynajmniej jeden raz w roku). W trakcie tych wizyt należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyko związane z kontynuacją stosowania leku Cyclo-Progynova.
Należy regularnie badać piersi, zgodnie z zaleceniami lekarza.
Pacjentki z gruczolakiem przysadki wymagają uważnej obserwacji (w tym z okresowych badań stężenia prolaktyny).
Kied y nie stosować leku Cyclo-Progynova
Nie należy stosować leku Cyclo-Progynova jeśli pacjentki dotyczy jakikolwiek z niżej wymienionych stanów. Jeśli pacjentka ma wątpliwości czy którykolwiek z podanych stanów jej dotyczy, przed zastosowaniem leku Cyclo-Progynova powinna poradzić się lekarza. Nie stosować leku Cyclo-Progynova: • jeśli u pacjentki występuje uczulenie (nadwrażliwość) na substancje czynne lub na którykolwiek z pozostałych składników leku Cyclo-Progynova (wymienionych w punkcie 6); • jeśli u pacjentki występuje rak piersi – rozpoznany w przeszłości lub podejrzewany; • jeśli u pacjentki występuje nowotwór zależny od estrogenów (np. rak trzonu macicy) lub jeśli podejrzewa się u pacjentki jego występowanie; • jeśli u pacjentki występuje krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyn nie wyjaśniono; • jeśli u pacjentki występuje nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium); • jeśli u pacjentki występuje obecnie lub występował w przeszłości zakrzep w żyle (zakrzepica), na przykład w nogach (zakrzepica żył głębokich) lub w płucach (zator tętnicy płucnej); • jeśli u pacjentki występuje lub występowa ła w niedalekiej przeszłości choroba wywołana przez zakrzepy w tętnicy, jak na przykład: zawa ł serca, udar mózgu lub dławica piersiowa; • jeśli u pacjentki występują zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak niedobór białka C, białka S lub ant ytrombiny); • jeśli u pacjentki występuje lub występowała w przeszłości choroba wątroby i parametry czynności wątroby nie powróciły do normy; • jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią; • zwiększone ryzyko żylnej lub tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej; • jeśli u pacjentki występuje rzadka, przekazywana przez kolejne pokolenia (wrodzona) choroba barwnika krwi zwana „porfirią”.
Jeżeli jakikolwiek z wymienionych stanów wystąpi po raz pierwszy w czasie przyjmowania leku Cyclo-Progynova, lek należy natychmiast odstawić i zwrócić się do lekarza prowadzącego.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Cyclo-Progynova należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Cyclo-Prog ynova .
Jeśli u pacjentki kiedykolwiek wystąpił którykolwiek z opisanych stanów klinicznych,
przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować o tym lekarza, ponieważ stany te mogą nawracać lub zaostrzać się podczas leczenia lekiem Cyclo-Progynova. W takich przypadkach należy częściej zgłaszać się do lekarza na wizyty kontrolne:
• mięśniaki macicy; • wzrost fragmentów błony śluzowej trzonu macicy poza obrębem macicy (endometrioza) lub rozrost błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium) w przeszłości; • zwiększone ryzyko powstania zakrzepów (patrz poniżej „Zakrzepy w żyle (zakrzepica)”); • podwyższone ryzyko rozwoju nowotworów, których rozrost zależy od estrogenów, np. rak piersi u matki siostry lub babci; • wysokie ciśnienie tętnicze krwi; • choroba wątroby, taka jak łagodny nowotwór wątroby; • cukrzyca; • kamica żółciowa; • migrena lub silne bóle głowy; • choroba o podłożu immunologicznym, która może obj ąć wiele narządów ( toczeń rumieniowaty układowy, SLE); • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy; • padaczka; • astma; • choroba błony b ębenkowej i słuchu (otoskleroza); • bardzo wysokie stężenie t łuszczów obecnych we krwi (trójglicerydów); • zatrzymywanie płynów związane z niewydolnością serca lub nerek; • pląsawica mniejsza.
Należy przerwać przyjmowanie leku Cyclo-Progynova i natychmiast zgłosić się do lekarza
Jeśli pacjentka zaobserwuje którykolwiek z następujących objawów podczas stosowania HTZ: • którykolwiek ze stanów wymienionych w części „Kiedy nie stosować leku Cyclo-Progynova”; • zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka) – może to być objawem choroby wątroby; • znaczny wzrost ciśnienia krwi (objawami mogą być: ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy); • wystąpienie po raz pierwszy bólów głowy przypominających bóle migrenowe; • zajście w ciążę; • zaobserwowanie objawów mogących wskazywać na wystąpienie zakrzepu, takich jak: • bolesny obrzęk i zaczerwienienie nóg; • nagły ból w klatce piersiowej; • duszność; • opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu czy pokrzywka, w po łączeniu z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrz ęk naczynioruchowy.
Uwaga: Cyclo-Progynova nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Kobiety, u których nie upłynęło 12 miesięcy od ostatniej miesiączki lub w wieku poniżej 50 lat, mogą nadal wymagać stosowania dodatkowej antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży. Aby uzyskać poradę, należy skonsultować się z lekarzem.
HTZ a rak
Nadmierny rozrost błony śluzowej trzonu macicy (rozrost endometrium) i rak błony śluzowej trzonu macicy (rak endometrium)
Stosowanie wyłącznie estrogenów w HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i raka błony śluzowej macicy (raka endometrium). Progestagen zawarty w leku Cyclo-Progynova chroni przed tym dodatkowym ryzykiem.
U kobiet, które mają zachowaną macic ę i nie stosują HTZ, średnio u 5 na 1000 zostanie zdiagnozowany rak endometrium w wieku od 50 do 65 lat. W zależności od czasu trwania leczenia i dawki przyjmowanych estrogenów, u kobiet w wieku od 50 do 65 lat, które mają zachowaną macicę i stosują wyłączni e estrogeny w HTZ, u 10 do 60 kobiet na 1000 zostanie zdiagnozowany rak endometrium (tj. liczba dodatkowych przypadków wyniesie od 5 do 55).
Niespodziewane krwawienia
W trakcie przyjmowania leku Cyclo-Progynova pojawi się comiesięczne krwawienie (tzw. krwawienie z odstawienia). Natomiast jeżeli pojawi się niespodziewane krwawienie lub plamienie pomiędzy comiesięcznym krwawieniem, które: o utrzymuje się dłużej niż przez pierwszych 6 miesięcy, o pojawi się po stosowaniu leku Cyclo-Progynova przez dłużej niż 6 m iesięcy, o utrzymuje się pomimo zaprzestania stosowania HTZ, należy skontaktować się z lekarzem tak szybko, jak to możliwe.
Rak piersi
Dowody potwierdzają, że stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci produktów złożonych (estrogen i prog estagen w składzie) lub zawierających tylko estrogen, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka piersi - jest to zależne od długości trwania terapii. Zwiększone ryzyko staje się widoczne po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będ zie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dlużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat.
Pacjentka powinna regularnie badać piersi. Jeśli wystąpi jakakolwiek z niżej wymienionych zmian należy skontaktować się z lekarzem: • wgłęb ien ie w skórze; • zmiany w brodawce sutkowej; • jakiekolwiek zauważalne lub wyczuwalne guzki.
Dodatkowo, zaleca się uczestnictwo w przesiewowych badaniach mammograficznych, jeśli są oferowane. W przypadku przesiewowych badań mammograficznych ważne jest, aby powi adomić pielęgniarkę, personel medyczny, którzy faktycznie wykonują badanie rentgenowskie, że stosuje się HTZ, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co może wpływać na wynik mammografii. W miejscach zwiększonej gęstości piersi badanie mammograficz ne może nie wykryć wszystkich guzków.
Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat niestosujących HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany średnio u 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 5-letn ią estrogenową HTZ , liczba zachorowań wyniesie 16-17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną 5-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ , liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodat kowe 4 do 8 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat , niestosujących HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 pacjentek w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ , liczb a zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ , liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków).
Rak ja jnika
Nowotwór jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika.
Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład, u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet zostanie zdiagnozowany rak jajnika. U kobiet przyjmujących HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 k obiet na
Wpływ HTZ na serce i układ krążenia
Zakrzepy w żyle (zakrzepica)
Ryzyko wystąpienia zakrzepów w żyłach jest około 1,3 do 3 razy większe u kobiet stosujących HTZ, szczególnie w pierwszym ro ku leczenia, niż u tych, które nie stosują HTZ.
Zakrzepy mogą być groźne, szczególnie jeśli jeden z nich przemieści się do płuc, powodując ból w klatce piersiowej, duszność, omdlenie lub nawet śmierć.
Ryzyko powstania zakrzepu zwiększa się wraz z wiekiem oraz w przypadku, gdy którykolwiek z poniższych stanów dotyczy pacjentki. Należy poinformować lekarza: • gdy pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas ze względu na poważną operację, uraz lub chorobę (patrz także punkt 3 „W przypadku zabiegu chirurgicznego”); • gdy pacjentka ma dużą nadwagę (BMI > 30 kg/m 2 ); • jeśli u pacjentki występują problemy z krzepnięciem krwi, które wymagają długotrwałego podawania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów; • jeśli bliscy krewni pacjentki mieli w przeszłości zakrzepy w nogach, płucach lub innych narządach; • jeśli u pacjentki występuje toczeń rumieniowaty układowy (SLE); • jeśli u pacjentki występuje nowotwór.
Objawy mogące wskazywać na wystąpienie zakrzepu są wymienione w części „Należy przerwać przyjmowanie leku Cyc lo-Progynova i natychmiast zgłosić się do lekarza”
Choroba serca (zawał serca)
Nie potwierdzono, że HTZ zapobiega zawałowi serca.
U kobiet w wieku powyżej 60 lat, które stosują estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby serca jest nieznacznie wyższe niż u kobiet niestosujących HTZ.
Udar mózgu
Ryzyko wystąpienia udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ jest około 1,5 razy wyższe niż u kobiet niestosujących HTZ. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu związanych ze stosowaniem HTZ wzrasta wraz z wiekiem. Porównanie W przypadku kobiet w wieku około 50 lat niestosujących HTZ można oczekiwać, że w okresie 5 lat u około 4 do 7 na 1000 kobiet wystąpi zakrzep w żyłach.
W przypadku kobiet w wieku około 50 lat przyjmujących estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat wystąpi 9 do 12 takich przypadków na 1000 pacjentek (tj. dodatkowych 5 przypadków).
Porównanie W przypadku kobiet w wieku około 50 lat nieprzyjmujących HTZ oczekuje się, że u około 8 na 1000 w okresie 5 lat wystąpi udar. U kobiet w wieku około 50 lat przyjmujących HTZ wartość ta wynosi 11przypadków na 1000 pacjentek w okresie 5 lat (tj. dodatkowe 3 przypadki).
Inne choroby
• Jeśli pacjentka choruje na choroby nerek lub serca powinna pozostawać pod obserwacją, gdyż estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie. W ciężkiej niewydolności nerek stężenie substancji czynnych leku Cyclo-Progynova we krwi będzie podwyższone. • Jeśli u pacjentki stwierdzono zwięk szone stężenie triglicerydów (rodzaj związku tłuszczowego, który jest obecny we krwi) powinna ona pozostać pod obserwacją, gdyż stężenie to może się jeszcze zwiększyć i w konsekwencji doprowadzić do zapalenia trzustki. • Jeżeli u pacjentki stwierdzono wrodzony obrzęk naczynioruchowy, stosowanie leku Cyclo- Progynova może prowadzić do nasilenia jego objawów. • Jeśli u pacjentki występuje tendencja do rozwoju brązowych plam (ostuda) na twarzy, powinna ona unikać słońca lub promieni ultrafioletowych w trakcie stosowania leku Cyclo- Progynova. • HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Istnieją pewne dowody wskazujące na większ ą utrat ę pami ęci w przypadku kobiet rozpoczynających stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Aby uzyska ć więcej informacji należy porozmawiać z lekarzem.
Estrogeny zwiększają stężenie całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, kortykosteroidów i hormonów płciowych. Ten fakt może mieć znaczenie przy ocenie wyników badań laboratoryjnych.
Lek Cyclo-Progynova a inn e leki
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach lub lekach, które mogłyby zostać przyjęte, również tych, które wydawane są bez recepty, lekach ziołowych lub innych naturalnych preparatach.
Niektóre leki (wymienione poniżej) mogą wpływać na działanie leku Cyclo-Progynova, co może prowadzić do wystąpienia nieregularnych krwawień: • leki stosowane do leczenia padaczki (takie jak: barbiturany, fenytoina, prymidon, karbamazepina oraz prawdopodobnie okskarbazepina, topiramat i felbamat) • leki stosowane do leczenia gruźlicy (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna) • leki stosowane do leczenia infekcji wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby
• ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) • leki stosowane do leczenia zakażeń grzybiczych (takie jak gryzeofulwina,
• leki stosowane do leczenia infekcji bakteryjnych (takie jak klarytromycyna,
• leki stosowane do leczenia niektórych chorób serca, wysokiego ciśnienia krwi
• sok grejpfrutowy • leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenie wątroby typu C (HCV) (takie jak schemat leczenia za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz schemat leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru) może powodować zwiększenie parametrów czynności w ątroby w badaniach laboratoryjnych krwi (zwiększo na aktywność enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosuj ących z łożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Cyclo-Progynova zawiera estradiol zamiast etynyloestradiolu.
Nie wiadomo, czy zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT mo że wyst ąpić podczas stosowania leku Cyclo-Progynova jednocześnie z tego rodzaju schematem leczenia skojarzonego przeciwko wirusowi HCV. Lekarz udzieli pacjentce stosownych wskazówek.
Jeśli pacjentka przyjmuje paracetamol, działanie leku Cyclo-Progynova może być nasilone.
Badania laboratoryjne
Jeśli zaistnieje potrzeba wykonania badania krwi, należy poinformować lekarza lub personel laboratorium o przyjmowaniu leku Cyclo-Progynova, gdyż stosowanie tego leku może wpływać na wyniki niektórych badań.
Ciąża i karmienie piersią
Lek Cyclo-Progynova jest przeznaczony dla kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy natychmiast przerwać stosowanie leku Cyclo-Progynova i skontaktować się z lekarzem.
Niewielkie ilości hormonów płciowych mogą przen ikać do mleka kobiety karmiącej. Hormonalna terapia zastępcza nie jest wskazana do stosowania podczas karmienia piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsług iwanie maszyn
Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urząd zeń mechanicznych w ruchu.
Ważne informacje o niektórych składnikach leku Cyclo-Progynova
Produkt zawiera laktozę jednowodną i sacharozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
3. JAK STOSOWAĆ LEK CYCLO-PROGYNOVA
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz zdecyduje jak długo należy stosować lek Cyclo-Progynova.
Jeśli pacjentka ciągle miesiączkuje, powinna rozpocząć przyjmowanie leku Cycl o-Progynova piątego dnia menstruacji. W każdym innym przypadku lekarz prowadzący może doradzić natychmiastowe rozpoczęcie terapii.
Lekarz przepisze pacjentce możliwie najmniejsz ą dawkę do stosowania przez możliwie najkrótszy czas zapewniającą ̨
mała, należy skonsultować się z lekarzem.
Przyjmuje się 1 białą tabletkę na dobę przez pierwszych 11 dni, a następnie 1 jasno brązową tabletkę na dobę przez kolejnych 10 dni, w miarę możliwości o tej samej porze. Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Jedno opakowanie wystarcza na 21 dni leczenia. Po 21-dniowym cyklu przyjmowania tabletek należy zrobić 7-dniową przerwę.
Krwawienie z odstawienia występuje zwykle podczas 7-dniowej przerwy, kilka dni po przyjęciu ostatniej tabletki.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Lek Cyclo-Progynova nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.
Pacjenci w wieku podeszłym Brak danych mówiących o konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym.
Pacjenci z zaburzeniami wątroby Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotycz ących stosowania produktu Cyclo-Progynova u pacjentów z zaburzeniami czynności w ątroby. Lek jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką chorobą wątroby (patrz punkt „Kiedy nie stosować leku Cyclo-Progynova”).
Pacjenci z zaburzeniami nerek Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotycz ących stosowania produktu Cyclo-Progynova u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Pominięcie zastosowania leku Cyclo-Progynova
Jeśli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę o zwykłej porze, a minęło mniej niż 24 godziny, należy przyjąć tę tabletkę tak szybko jak to możliwe a następną tabletkę o zwykłej porze. Jeśli jednak minęło więcej niż 24 godziny, należy pozostawić pominiętą tablet kę w blistrze i kontynuować przyjmowanie pozostałych tabletek codziennie o zwykłej porze. Jeżeli pominięto kilka tabletek, może wystąpić krwawienie.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Cyclo-Progynova
Przedawkowanie może powodować nudności, wymio ty i nieregularne krwawienie. Nie ma potrzeby specyficznego leczenia, ale w razie jakichkolwiek wątpliwości należy skonsultować się z lekarzem.
W przypadku zabiegu chirurgicznego
Jeśli pacjentka została skierowana na operację, powinna poinformować chirurga o przyjmowaniu leku Cyclo-Progynova. Może się okazać, że trzeba będzie przerwać stosowanie leku Cyclo-Progynova na około 4-6 tygodni przed planowaną operacją, aby zmniejszyć ryzyko powstania zakrzepu (patrz punkt stosowania leku Cyclo-Progynova.
4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem hormonalnej terapi i zastępczej opisane są w punkcie „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.
Wymienione choroby zgłaszane są częściej u kobiet przyjmujących HTZ niż u kobiet niestosujących HTZ: • rak piersi; • nieprawidłowy rozrost lub rak błony ś luzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium lub rak endometrium); • rak jajnika; • zakrzepy w żyłach nóg lub płuc (żylny zakrzep z zatorami); • chor oby serca; • udar mózgu; • możliwa utrata pamięci, jeśli stosowanie HTZ rozpoczyna się po 65 roku życia.
Szczeg óło we informacje na temat tych działań niepożądanych znajdują się w punkcie 2.
Poniżej wymieniono objawy, które mogą być związane ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej lub w niektórych przypadkach mogą być objawami klimakterium. Objawy te były równie ż obserwowane u pacjentek stosujących inną doustną hormonalną terapię zastępczą.
Działania niepożądane występujące często (u 1 do 10 na każde 100 pacjentek):
- zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, - ból brzucha, nudności, - wysypka, swędzenie skóry, - krwawienia lub plamienia z pochwy.
Działania niepożądane występujące niezbyt często (u 1 do 10 na każde 1000 pacjentek): - reakcje nadwrażliwości, - nast rój depresyjny, - zawroty głowy, - zaburzenia widzenia, - szybkie bicie serca (palpitacje), - niestrawność, - rum ień guzowaty, pokrzywka, - ból piersi, tkliwość piersi, - obrzęk.
Działania niepożądane występujące rzadko (u 1 do 10 na każde 10 000 pacjentek): - nie pokój, - zmniejszenie lub nasilenie popędu seksualnego (libido), - migrena, - nietolerancja soczewek kontaktowych, - wzdęcia, wymioty, - owłosienie ciała typu męskiego u kobiet (hirsutyzm), trądzik, - kurcze mięśni, - bolesne miesiączkowanie, wydzielina z pochwy, zespół napięcia przedmiesiączkowego, obrzęk piersi, - zmęczenie.
Przy stosowaniu innych leków HTZ wystąpiły następujące działania niepożądane: • choroba pęcherzyka żółciowego • różne zaburzenia skórne: o przebarwienie skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe”
o bolesne czerwonawe guzki skórne (rumień guzowaty); o wysypka z tarczowatym zaczerwieniem lub owrzodzeniami (rumień wielopostaciowy).
Lek Cyclo-Progynova może wywołać lub nasilić objawy dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Jeżeli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dział ania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK CYCLO-PROGYNOVA
Nie stosować tego lek u po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Przechowywanie: Bez specjalnych wymagań.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę co zrobić z lekami, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA I INNE INFORMACJE
Co zawiera lek Cyclo-Progynova
• Substancjami czynnymi leku są: estradiolu walerianian (Estradioli valeras) oraz norgestrel (Norgestrelum). Każda biała tabletka powlekana zawiera 2 mg estradiolu waleri anianu . Każda jasnobrązowa tabletka powlekana zawiera 2 mg estradiolu walerianianu i 0,5 mg norgestrelu.
• Inne składniki leku to: Tabletki białe: rdzeń: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, powidon K25, talk, magnezu stearynian; otoczka: sacharoza, powidon K90, makrogol 6 000, wapnia węglan, talk, wosk Montana.
Tabletki jasnobrązowe: rdzeń: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, powidon K25, talk, magnezu stearynian; otoczka: sacharoza, powidon K90, makrogol 6 000, wapnia węglan, talk, glicerol 85 %, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), wosk Montana.
Jak wygląda lek Cyclo-Progynova i co zawiera opakowanie
Każdy blister leku Cyclo-Progynova zawiera 11 tabletek białych i 10 tabletek jasno brązowych. W blistrze znajduje się 21 tabletek powlekanych. Opakowanie może zawierać 1 lub 3 blistry.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 Niemcy
Wytwórca
Bayer Weimar GmbH und Co. KG Döb erei nerstrasse 20 Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwró cić się do lokalnego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Bayer Sp z o.o. Al. Jerozolimskie 158 02-326 Warszawa tel: (22) 5723500 fax (22) 5723555
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 10.2023
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Cyclo-Progynova, 2 mg (białe); 2 mg + 0,5 mg (jasnobrązowe), tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda biała tabletka powlekana zawiera 2,0 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras).
Każda jasnobrązowa tabletka powlekana zawiera 2,0 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras) i 0,5 mg norgestrelu (Norgestrelum).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Produkt zawiera laktozę jednowodną i sacharozę.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych wywołanych niedoborem estrogenów w następstwie naturalnej menopauzy lub hipogonadyzmu, usunięcia narządu rodnego lub pierwotnej niedoczynności jajników u kobiet z zachowaną macicą.
Kontrola nieregularnych cykli miesiączkowych.
Leczenie pierwotnego lub wtórnego braku miesiączki.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Podanie doustne
• Jak rozpocząć stosowanie produktu Cyclo-Progynova
U pacjentek, które nadal miesiączkują, leczenie należy rozpocząć 5 dnia cyklu (1 dzień krwawienia miesiączkowego jest jednocześnie 1 dniem cyklu).
Pacjentki, które nie miesiączkują, miesiączkują sporadycznie lub pacjentki po menopauzie mogą rozpocząć leczenie w każdej chwili pod warunkiem, że wykluczono ciążę (patrz punkt 4.6).
• Dawkowanie
Przyjmuje się 1 białą tabletkę na dobę przez pierwszych 11 dni, a następnie 1 jasnobrązową tabletkę na dobę przez kolejnych 10 dni.
Po 21-dniowym cyklu przyjmowania tabletek należy zrobić 7-dniową przerwę.
• Sposób podawania
Jedno opakowanie wystarcza na 21 dni leczenia. Kolejne opakowanie produktu Cyclo-Progynova należy rozpocząć po 7-dniowej przerwie w tym samym dniu tygodnia co poprzednie.
Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu.
Tabletki należy przyjmować codziennie o tej samej porze.
• W razie pominięcia tabletki
W razie pominięcia tabletki, należy ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli upłynęło więcej niż 24 godziny, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej tabletki. W przypadku, kiedy pominięto przyjęcie kilku tabletek może wystąpić krwawienie. Krwawienie występuje zwykle podczas 7-dniowej przerwy, kilka dni po przyjęciu ostatniej tabletki.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież Produkt Cyclo-Progynova nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży
Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym.
Pacjenci z zaburzeniami wątroby Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania produktu Cyclo-Progynova u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Cyclo-Progynova jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). W pr zypadku kobiet z zaburzeniami czynności wątroby konieczna jest uważna obserwacja, a w przypadku pogorszenia się wskaźników czynności wątroby należy przerwać stosowanie HTZ (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania produktu Cyclo-progynova u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Zarówno na początku, jak również podczas kontynuowania leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4).
4.3 Przeciwwskazania
Nie należy rozpoczynać hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), jeżeli występuje którykolwiek ze stanów wymienionych poniżej. Jeżeli jakikolwiek stan wystąpi w trakcie stosowania HTZ, produkt należy natychmiast odstawić.
• Ciąża i karmienie piersią; • Krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyny nie wyjaśniono; • Rak piersi - rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie; • Zależny od estrogenów nowotwór złośliwy lub podejrzenie takiego nowotworu (np. rak endometrium); • Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy;
• Ciężka choroba wątroby obecnie lub w wywiadzie, o ile parametry czynności wątroby nie powróciły do normy; • Czynne lub niedawno występujące tętnicze zaburzenia zakrzepowo–zatorowe (np. dławica piersiowa, zawał serca); • Czynna lub stwierdzona w wywiadzie żylna choroba zakrzepowo–zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); • Zaburzenia krzepnięcia krwi, np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny (patrz punkt 4.4); • Wysokie ryzyko zakrzepicy żylnej lub tętniczej; • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • Porfiria.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Produktu Cyclo-Progynova nie należy stosować w celu antykoncepcji.
W określonych przypadkach, tam gdzie to konieczne, należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji (z wyjątkiem metody kalendarzowej i pomiaru temperatury). Jeśli podejrzewa się , że pacjentka zaszła w ciążę, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu aż do momentu, kiedy ciąża nie zostanie wykluczona (patrz punkt 4.6).
W leczeniu objawów pomenopauzalnych HTZ należy wprowadzać tylko w przypadku, gdy objawy niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ powinna być kontynuowana tylko wówczas, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem.
U kobiet, u których występuje kilka czynników ryzyka, lub też, które wykazują większe nasilenie indywidualnych czynników ryzyka, należy wziąć pod uwagę nasilenie ryzyka zakrzepicy. Ryzyko to może być większe niż wskazywałaby na to suma tych czynników. Nie powinno się przepisywać HTZ w przypadku, gdy ryzyko przewyższa korzyści. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych.
Badanie lekarskie / późniejsza obserwacja
Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ, należy przeprowadzić pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (w tym narządów miednicy i piersi) należy przeprowadzić z uwzględnieniem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących tej terapii. Podczas leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych kontroli, których częstość i zakres powinien być dostosowany do indywidualnej sytuacji pacjentki. Kobiety należy poinformować o jakich zmianach stwierdzanych w piersi ach powinny powiadomić lekarza albo pielęgniarkę (patrz „Rak piersi” poniżej). Badania, włączając mammografię, należy wykonywać zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami badań przesiewowych, z uwzględnieniem klinicznych potrzeb w indywidualnym przypadku.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć występowanie gruczolaka przysadki wydzielającego prolaktynę. Sytuacje wymagające nadzorowania:
Pacjentka wymaga ścisłej obserwacji, jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, wystąpił w przeszłości i (albo) zaostrzył się w czasie ciąży lub uprzedniego leczenia hormonalnego.
Należy wziąć pod uwagę, że może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów w czasie stosowania leku Cyclo-Progynova:
Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia: Leczenie powinno być przerwane w przypadku wykrycia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach:
- żółtaczka albo zaburzenia czynności wątroby
Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy
Ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy zwiększa się, kiedy przez dłuższy czas stosuje się wyłącznie estrogeny. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet stosujących same estrogeny jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ i zależy od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat. Dodatkowe zastosowanie progestagenu przez przynajmniej 10 dni w miesiącu podczas 28-dniowego cyklu u kobiety z zachowaną macicą znacząco zmniejsza to ryzyko.
W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić śródcykliczne krwawienia i plamienie. Jeżeli pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii, albo będą utrzymywać się pomimo jej zaprzestania, należy ustalić ich przyczynę, co może wymagać biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia zmian złośliwych w endometrium.
Rak piersi
Ogólne dowody potwierdzają zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo progestagenową lub stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, jest to zależne od długości trwania terapii.
Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Heath Initiative (WHI) i metaanaliza prospektywnych bada ń epidemiologicznych
rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe, które staje się widoczne po około 3 (1-4) latach stosowania HTZ (patrz punkt 4.8).
Terapia estrogenowa W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka zachorowania na raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących same estrogeny w HTZ. W badania obserwacyjnych najczęściej odnotowywano niewielki wzrost ryzyka zdiagnozowania raka piersi, który jest znacznie niższy niż w przypadku kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową (patrz punkt 4.8).
Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.
HTZ, zwłaszcza leczenie skojarzone estrogenem i progestagenem, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.
Żyln a choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)
HTZ jest związana z 1,3 do 3-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż później (patrz punkt 4.8).
Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).
Do ogólnie uznawanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe operacje, otyłość (BMI> 30 kg/m2), ciąża i (lub) okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak.Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylaków kończyn dolnych w rozwoju ŻChZZ.
Tak jak w przypadku wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy zwracać szczególną uwagę na działania profilaktyczne, zapobiegające wystąpieniu ŻChZZ po zabiegach chirurgicznych. Jeśli prawdopodobne jest długotrwałe unieruchomienie po zabiegach planowych, zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ od 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy wznawiać leczenia przed całkowitym uruchomieniem pacjentki.
Kobietom, które dotychczas nie chorowały na ŻChZZ, ale choroba ta wystąpiła u ich bliskich krewnych, w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy są wykrywane). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy, związanych z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia są poważne (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.
W przypadku kobiet stale przyjmujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem HTZ.
Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentka powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie podejrzenia wystąpienia u niej objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).
Choroba wieńcowa
Badania randomizowane nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ, u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, chroni przed zawałem serca.
Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowo- progestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków jej wystąpienia, spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo niska, lecz będzie wzrastać wraz z wiekiem.
Terapia estrogenowa Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ.
Udar niedokrwienny
Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej, wiąże się z 1,5- krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, jako że wyjściowe ryzyko udaru w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).
Rak jajnika
Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi.
Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków.
Z niektórych innych badań, w tym badanie WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).
Inne stany
• Estrogeny mogą prowadzić do zatrzymywania płynów, dlatego należy nadzorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Pod szczególną obserwacją powinny być pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek, gdyż należy przypuszczać, że zwiększa się stężenie substancji czynnych we krwi.
• Ponieważ w czasie leczenia estrogenami donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów we krwi prowadzącego do zapalenia trzustki, należy podczas HTZ, w tym terapii estrogenami, kontrolować wyniki badań kobiet, u których wcześniej stwierdzano zwiększone stężenie trójglicerydów we krwi.
• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, co oceniano na podstawie pomiarów jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) albo stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą zwiększać się stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologiczne aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenia innych białek w osoczu mogą być podwyższone (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-1 - antytrypsyna, ceruloplazmina).
• Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u pacjentek z ostudą ciążową w wywiadzie. Pacjentki ze skłonnościami do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie HTZ.
• Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane na temat większego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat.
• Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.
• Kobiety, u których występuje gruczolak przysadki wymagają uważnej obserwacji (w tym z okresowym badaniem stężenia prolaktyny).
• Produkt zawiera laktozę i sacharozę. Produktu Cyclo - Progynova nie powinny przyjmować pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, nietolerancją fruktozy, w przypadku niedoboru laktazy (typu Lapp), niedoboru sacharazy - izomaltazy, czy zespołu złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Wirusowe zapalenie wątroby typu C
Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru. Patrz punkt 4.5.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Uwaga: Informacje nt. jednocześnie przepisywanych leków powinny być konsultowane w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji:
Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Cyclo-Progynova.
Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszona skuteczność w wyniku indukcji enzymów), np.:
Metabolizm estrogenów [i progestagenów] może być nasilony przez jednoczesne zastosowanie leków, które indukują aktywność enzymów metabolizujących leki, zwłaszcza enzymów cytochromu P450, takich jak: leki przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, fenytoina, prymidon, karbamazepina) i leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz), a także prawdopodobnie felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).
Zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do osłabienia działania i zmian w profilu krwawień macicznych.
Indukcja enzymów może być obserwowana już po paru dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj w ciągu paru tygodni. Może utrzymywać się przez ok. 4 tygodnie od zakończenia terapii.
Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych: W przypadku podawania równocześnie z HTZ kombinacji inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, włączając kombinacje z inhibitorami HCV, wiele z nich może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu w osoczu. W niektórych przypadkach efekt końcowy tych zmian może mieć znaczenie kliniczne.
W związku z tym, wywiad lekarski powinien uwzględniać informacje na temat potencjalnych interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciw HIV/ HCV oraz związane z tym zalecenia.
Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymatyczne) Silne i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4, takie jak produkty lecznicze przeciwgrzybicze należące do grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia estrogenu w osoczu.
Rzadko obserwowano zmniejszenie stężenia estradiolu po jednoczesnym zażyciu produktu z niektórymi antybiotykami (np. z grupy penicylin lub tetracyklin). Substancje, które ulegają istotnym przemianom (np. paracetamol) mogą zwiększać biodostępność estradiolu poprzez konkurencyjne hamowanie przemian ustrojowych w czasie wchłaniania.
Testy laboratoryjne
Stosowanie hormonów steroidowych może wpływać na parametry biochemiczne np. czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek (transportujących) w osoczu, takich jak globuliny wiążącej kortykosteroidy i białek wiążących frakcje lipidowe/lipoproteinowe, parametry metabolizmu węglowodanów i parametry koagulacji i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie referencyjnym. Więcej informacji, patrz punkt 4.4 „Inne stany”.
Wpływ hormonalnej terapii zastępczej z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu, kiedy są podawane równocześnie, z powodu indukcji glukoronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę nad napadami padaczkowymi. Pomimo że potencjalna interakcja między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą nie została zbadana, oczekuje się, że taka interakcja zachodzi, mogąc prowadzić do zmniejszenia kontroli nad napadami padaczki u kobiet przyjmujących oba produkty jednocześnie.
Pozostałe interakcje Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jak również ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru. (Patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Produkt leczniczy Cyclo-Progynova nie jest wskazany w czasie ciąży. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Cyclo-Progynova okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy.
Kliniczne dane dotyczące ograniczonej liczbę kobiet w ciąży nie wykazały szkodliwego wpływu norgestrelu na płód.
Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych nad przypadkową ekspozycją płodu na estrogeny + progestageny nie wskazują na możliwość działania teratogennego lub fetotoksycznego.
Karmienie piersią
Produkt Cyclo-Progynova jest niewskazany w czasie laktacji. Niewielkie ilości hormonów płciowych mogą przenikać do mleka kobiety karmiącej.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów stosujących produkt Cyclo-Progynova nie zaobserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Najcięższe działania niepożądane związane ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej opisano w punkcie 4.4.
Tabela poniżej przedstawia inne działania niepożądane obserwowane u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą (badania po wprowadzeniu leku do obrotu). Związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem produktu Cyclo-Progynova nie został ani potwierdzony ani wykluczony.
Układ/narząd według MedDRA wersja 8.0 Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000, <1/100) Rzadko (<1/1 000) Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne
wzrost lub spadek libido Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zawroty głowy migrena Zaburzenia oka zaburzenia widzenia nietolerancja soczewek kontaktowych Zaburzenia serca palpitacje Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, nudności niestrawność wzdęcia, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd rumień guzowaty, pokrzywka hirsutyzm, trądzik Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi krwawienia lub plamienia z macicy lub pochwy (nieregularne krwawienia zazwyczaj podczas terapii ciągłej) ból piersi, tkliwość piersi bolesne miesiączkowanie, wydzielina z pochwy, zespół napięcia przedmiesiączkowego, powiększenie piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA wersja 8.0.
U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym, egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy tej choroby (patrz punkt 4.4).
Rak piersi
Wyniki licznych badań epidemiologicznych i jednego badania randomizowanego, kontrolowanego placebo (WHI) wskazują, że u kobiet, które stosują lub niedawno stosowały HTZ całkowite ryzyko raka piersi zwiększa się proporcjonalnie do długości okresu jej stosowania.
Dla estrogenowej HTZ, względne ryzyko (RR) oszacowane na podstawie ponownej analizy pierwotnych danych pochodzących z 51 badań epidemiologicznych (w których więcej niż 80% stanowiła estrogenowa terapia zastępcza) oraz badania epidemiologicznego Milion Women Study (MWS) jest podobne i wynosi odpowiednio 1,35 (95%, CI 1,21 – 1,49) oraz 1,30 (95%, CI 1,21 – 1,40).
Dla złożonej HTZ (estrogen + progestagen), w kilku bada niach epidemiologicznych stwierdzono większe ryzyko wystąpienia raka piersi w porównaniu do leczenia z zastosowaniem wyłącznie estrogenu.
Z badania MWS wynika, że HTZ różnymi rodzajami preparatów estrogenowo-progestagenowych wiązało się z większym ryzykiem wystąpienia raka piersi (RR = 2,00, 95%, CI: 1,88 – 2,12) niż w przypadku stosowania jedynie estrogenów (RR = 1,30, 95%, CI: 1,21 – 1,40) albo podania tibolonu (RR=1,45; 95%, CI 1,25-1,68), w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały takich produktów.
W wyniku badaniu WHI ryzyko dla wszystkich użytkowników oszacowano na poziomie 1,24 (95%, CI 1,01 – 1,54) po 5,6 roku stosowania estrogenu i progestagenu w HRT (CEE + MPA) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.
Bezwzględne ryzyko zachorowalności, obliczone na podstawie badania MWS i WHI jest przedstawione poniżej:
Według MWS ryzyko oszacowano, na podstawie znanej średniej częstości występowania raka piersi w krajach rozwiniętych: dla kobiet nie stosujących HTZ, rak piersi może wystąpić u około 32 na 1000 kobiet, w wieku
na 1000 kobiet aktualnie lub ostatnio stosujących HTZ, liczba dodatkowych zdarzeń w odpowiednim okresie wynosi dla kobiet stosujących tylko estrogen - między 0 a 3 (najbardziej prawdopodobnie 1,5) w przypadku 5 letniego okresu stosowania - między 3 a 7 (najbardziej prawdopodobnie 5) w przypadku 10 letniego okresu stosowania. dla kobiet stosujących estrogen w skojarzeniu z progestagenem - między 5 a 7 (najbardziej prawdopodobnie 6) w przypadku 5 letniego okresu stosowania. - między 18 a 20 (najbardziej prawdopodobnie 19) w przypadku 10 letniego okresu stosowania.
Według badania WHI szacuje się, że po 5,6 roku trwania terapii, w grupie kobiet między 50 a 79 rokiem życia, w związku ze stosowaniem HTZ (CEE + MPA) doszłoby do wystąpienia 8 dodatkowych przypadków inwazyjnego raka piersi na 10 000 kobieto-lat. Zgodnie z danymi liczbowymi uzyskanymi w toku badań, szacuje się, że: dla 1000 kobiet w grupie placebo - doszłoby do rozpoznania około 16 przypadków inwazyjnego raka piersi w okresie 5 lat. dla 1000 kobiet, które przyjmowały estrogen i progestagen podczas HTZ (CEE + MPA), liczbę dodatkowych zdarzeń szacuje się - między 0 a 9 (najbardziej prawdopodobnie 4) na 5 lat okresu terapii.
Liczba dodatkowych przypadków zachorowalności na raka piersi u kobiet, które stosują HTZ jest zasadniczo podobna do tej u kobiet, które rozpoczynają HTZ, niezależnie od wieku, w którym się ją zaczyna (w przedziale wiekowym 45-65 lat) (patrz punkt 4.4).
Rak endometrium
U kobiet z zachowaną macicą, ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy i raka endometrium zwiększa się wraz z długością trwania leczenia, jeśli stosuje się wyłącznie estrogen. Na podstawie badań epidemiologicznych najniższy wskaźnik ryzyka występuje w grupie kobiet, które nie stosują HTZ, gdzie w przedziale wieku 50 do 65 lat rak endometrium może wystąpić u około 5 na 1000 kobiet. W zależności od czasu trwania terapii i dawki estrogenu, ryzyko wystąpienia raka endometrium wśród kobiet stosujących tylko estrogen zwiększa się od 2 do 12 razy w porównaniu do kobiet nie stosujących takiego leczenia. Dołączenie progestagenu do terapii opartej wyłącznie o estrogen znacząco zmniejsza to podwyższone ryzyko.
Ryzyko wystąpienia raka piersi
- Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową, przez ponad 5 lat, ryzyko zdiagnozowania raka piersi wzrasta 2-krotnie.
- U pacjentek stosujących wyłącznie terapię estrogenową ryzyko jest znacznie mniejsze niż u tych pacjentek, które stosowały produkty estrogenowo-progestagenowe.
- Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).
- Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo (badanie WHI) oraz najwi ększej metaanalizy prospektywnych bada ń przedstawiono poniżej.
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych Oszacowane dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 )
Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ w ciągu 5 lat (50-54 lata) *
Ryzyko względne
Dodatkowe przypadki zaobserwowane po 5 latach , u 1000 kobiet, stosujących HTZ
*
2 ). Uwaga: W związku z tym, iż zapadalność jest różna w krajach Europy, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia raka piersi będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Oszacowane dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 10 latach stosowania u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 )
Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ w ciągu *
Ryzyko względne
Dodatkowe przypadki zaobserwowane po stosujących HTZ
*
2 ). Uwaga: W związku z tym, iż zapadalność jest różna w krajach Europy, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia raka piersi będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Badanie US WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania
Wiek (lata) Liczba przypadków zaobserwowanych w ciągu przyjmujących placebo.
Ryzyko względne & 95% CI
Dodatkowe przypadki zaobserwowane w ciągu 5 lat, u 1000 kobiet, stosujących HTZ (95% CI)
*
MPA) &
*
zachorowania na raka piersi. &
nie wykazano istotnie zwiększonego ryzyka zachorowania w ciągu pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach stosowania HTZ ryzyko zachorowania było większe niż u kobiet nie stosujących HTZ.
Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy
Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą U kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi około 5 na każde 1000 kobiet. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy (patrz punkt 4.4).
Na podstawie badań epidemiologicznych oszacowano, iż w zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi od 5 do
Dołączenie progestagenu do terapii estrogenowej, przynajmniej przez 10 dni cyklu, może zapobiec wzrostowi ryzyka. Według badania MWS, pięcioletnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy (RR – 1,0 (0,8-1,2)).]
Nowotwór jajnika
Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4).
Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.
Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej
Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 – 3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (VTE), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy najbardziej prawdopodobne jest w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:
Wiek (lata) Liczba przypadków zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1000 kobiet przyjmujących placebo. Ryzyko względne & 95% CI Dodatkowe przypadki u 1000 kobiet stosujących HTZ
* Badanie przeprowadzone u kobiet po histerektomii.
Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej
U pacjentek w wieku powyżej 60 lat stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4).
Ryzyko udaru niedokrwiennego
Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z do 1,5 – krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie wzrasta podczas stosowania HTZ.
Ryzyko względne nie zależy od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak, ponieważ ryzyko wyjściowe w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).
Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru *
Wiek (lata) Liczba przypadków zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1000 kobiet przyjmujących placebo. Ryzyko względne & 95% CI Dodatkowe przypadki zaobserwowane w ciągu 5 lat, u * Nie rozróżniano udaru niedokrwiennego od udaru krwotocznego.
Inne działania niepożądane, zgłaszane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym:
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Przedawkowanie może powodować nudności, wymioty i krwawienie z odstawienia u niektórych kobiet.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Progestageny i estrogeny, preparaty sekwencyjne; Norgestrel i estrogen Kod ATC: G 03 FB 01
Estradiolu walerianian Substancją czynną jest estradiolu walerianian, syntetyczny 17β-estradiol, chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. Zastępuje on braki w produkcji estrogenu w okresie menopauzy i łagodzi objawy w jej przebiegu.
Norgestrel
Substancją czynna jest norgestrel, syntetyczny progestagen. Jako, że estrogeny pobudzają rozrost błony śluzowej trzonu macicy, stosowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy oraz rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodatek progestagenu, norgestrelu znacząco zmniejsza indukowane działaniem estrogenów ryzyko hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą.
U kobiet z zachowaną macicą cykl miesięczny jest uregulowany, pod warunkiem, że produkt jest przyjmowany regularnie. Dzieje się tak dzięki terapii sekwencyjnej złożonej, obejmującej fazę przyjmowania samego estrogenu przez 11 dni, fazę estrogenowo-progestagenową przez kolejnych 10 dni oraz 7-dniową przerwę w przyjmowaniu produktu, tak jak to jest w przypadku produktu Cyclo- Progynova. Owulacja nie jest zahamowana w czasie przyjmowania produktu Cyclo-Progynova, jak również prawie nie jest zmienione endogenne wytwarzanie hormonów. Produkt można stosować u młodszych kobie t w celu wywołania i uregulowania cykli miesiączkowych, jak również u kobiet w wieku okołomenopauzalnym w celu leczenia nieregularnych krwawień.
Wyniki badań klinicznych
Złagodzenie objawów związanych z niedoborem estrogenów oraz wpływ na krwawienia
- W okresie klimakterium, zmniejszenie i ostateczny zanik wydzielania estradiolu przez jajniki, może dać w rezultacie niestabilność termoregulacji powodującą uderzenia gorąca powiązane z zaburzeniami snu i nadmiernym poceniem się oraz atrofię w układzie moczowo-płciowym z oznakami suchości pochwy, bolesnością w czasie stosunku płciowego i nietrzymaniem moczu. Mniej specyficzne, ale często wymieniane jako część zespołu klimakterycznego są takie objawy jak: dolegliwości dławicowe, palpitacje, drażliwość, nerwowość, brak energii i zdolności koncentracji, zaburzenia pamięci, utrata libido oraz bóle stawów i mięśni. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) łagodzi wiele z objawów niedoboru estrogenu u kobiet w okresie menopauzy. - HTZ zmienia profil lipidowy. Zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego i LDL a także może zwiększać stężenie cholesterolu HDL i triglicerydów. To działanie metaboliczne może być neutralizowane w pewnym stopniu przez dodatek progestagenu, tak jak w produkcie Cyclo-Progynova. - HTZ wpływa korzystnie na zawartość kolagenu w skórze oraz jej grubość i może opóźniać proces tworzenia się zmar szczek. - Złagodzenie objawów menopauzalnych osiągano podczas kilku pierwszych tygodni leczenia. - Dodatek progestagenu do estrogenowej terapii zastępczej, tak jak w produkcie Cyclo- Progynova przez co najmniej 10 dni w cyklu zmniejsza ryzyko rozrostu endometrium oraz towarzyszące mu ryzyko wystąpienia gruczolakoraka w grupie kobiet z zachowaną macicą. Nie wykazano, by dodanie progestagenu do estrogenowej terapii zastępczej kolidowało ze skutecznością estrogenu dla jego dowiedzionych wskazań.
Badania obserwacyjne oraz badanie WHI (Women’s Health Initiative) nad skoniugowanymi estrogenami końskimi oraz octanem medroksyprogesteronu wskazują na zmniejszenie śmiertelności z powodu raka okrężnicy u kobiet po menopauzie stosujących HTZ. W badaniu WHI nad octanem medroksyprogesteronu stosowanym w monoterapii nie zaobserwowano takiej zależności. Nie wiadomo, czy te wyniki odnoszą się również do innych produktów stosowanych w HTZ.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
• Walerianian estradiolu
Wchłanianie
Walerianian estradiolu jest szybko i całkowicie wchłaniany. Ester steroidowy jest hydrolizowany do estradiolu i kwasu walerianowego podczas wchłaniania oraz pierwszego przejścia przez wątrobę. W tym samym czasie estradiol ulega dalszym obszernym przemianom metabolicznym, m.in. do estronu, estriolu i siarczanu estronu. Tylko ok. 3% estradiolu staje się biodostępne po doustnym podaniu walerianianu estradiolu. Pożywienie nie wpływa na biodostępność estradiolu.
Dystrybucja
Maksymalne stężenie estradiolu w osoczu wynosi około 30 pg/ml i jest w zasadzie osiągane po około 4-9 godzin od chwili przyjęcia tabletki. W ciągu 24 godzin od przyjęcia tabletki stężenie estradiolu w surowicy obniża się do około 15 pg/ml. Estradiol wiąże się z albuminami i globuliną wiążącą hormony płciowe – SHBG (ang. sex hormon binding globulin). Jednakże jego wiązanie z globuliną wiążącą hormony płciowe jest mniejsze niż lewonorgestrelu. Około 1-1,5% frakcji estradiolu w surowicy występuje w postaci wolnej, podczas gdy 30-40% związane jest z globuliną wiążącą hormony płciowe.
Pozorna objętość dystrybucji estradiolu po pojedynczym podaniu dożylnym wynosi około 1 l/kg.
Metabolizm
Po egzogennym podaniu walerianianu estradiolu następuje hydroliza estru a estradiol ulega przemianom metabolicznym według szlaku biotransformacji endogennego estradiolu. Estradiol metabolizowany jest głównie w wątrobie, ale również poza wątrobą np. w jelicie, nerkach, mięśniach szkieletowych i narządach docelowych. Procesy te obejmują tworzenie estronu, estriolu, estrogenów katecholowych oraz siarczanów i glukuronidów sprzężonych z tymi związkami i wykazujących mniejsze właściwości estrogenne lub wręcz ich pozbawionych.
Eliminacja
Po pojedynczym podaniu dożylnym całkowity klirens estradiolu w osoczu wykazuje dużą zmienność w zakresie 10-30 ml/min/kg. Pewna część metabolitów estradiolu jest wydalana z żółcią i podlega tzw. krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Ostatecznie większość metabolitów estradiolu jest wydalana w postaci siarczanów i glukuronidów z moczem.
Stan stacjonarny
W porównaniu z dawką pojedynczą, po podaniu wielokrotnym obserwowano w osoczu około dwa razy wyższe stężenie estradiolu. Średnio, stężenie estradiolu waha się między 30 (stężenie minimalne) a 60 pg/ml (stężenie maksymalne). Estron jako mniej estrogenny metabolit osiąga 8-krotnie wyższe stężenie w surowicy a siarczan estronu osiąga około 150 razy wyższe stężenie. Po zaprzestaniu leczenia produktem Cyclo-Progynova powrót do wyjściowych wartości stężeń estradiolu i estronu następuje w ciągu 2-3 dni. Nie zaobserwowano żadnej wyraźnej różnicy w poziomie estrogenu pomiędzy fazą leczenia samym walerianianem estradiolu a jego skojarzeniem z norgestrelem.
• Norgestrel
Wchłanianie
Po podaniu doustnym norgestrel jest szybko i całkowicie wchłaniany. Substancją czynną racematu norgestrelu jest lewonorgestrel, który staje się całkowicie biodostępny z racematu i odpowiada około połowie dawki norgestrelu.
Dystrybucja
Średnio, maksymalne stężenie lewonorgestrelu w osoczu równe 7-8 ng/ml, zostaje osiągnięte w ciągu 1-1,5 godziny po pojedynczym podaniu produktu Cyclo-Progynova. Następnie stężenie lewonorgestrelu w osoczu maleje dwufazowo ze średnim okresem półtrwania 27 godzin oraz osiąga minimalne stężenie wynoszące około 1 ng/ml 24 godziny po podaniu dawki.
Lewonorgestrel wiąże się z albuminami osocza oraz SHBG. Tylko około 1-1,5% całkowitego stężenia lewonorgestrelu w osoczu występuje w postaci wolnej. Względna proporcja między wolnym lewonorgestrelem a związanym z albuminami i związanym z SHBG w osoczu jest silnie zależna od stężenia SHBG w osoczu. Po indukcji białek wiążących wzrasta poziom frakcji związanej z SHBG, podczas gdy poziom postaci wolnej i związanej z albuminami obniża się. Na końcu fazy leczenia jedynie estrogenem w cyklu leczenia produktem Cyclo-Progynova, stężenie SHBG osiąga w osoczu najwyższy poziom, który następnie obniża się do minimalnego poziomu na końcu fazy złożonej. Wskutek tego około 1% całkowitego stężenia lewonorgestrelu występuje w postaci wolnej na początku fazy złożonej, natomiast na końcu tej fazy w postaci wolnej znajduje się około 1,5% lewonorgestrelu. Porównywalne frakcje lewonorgestrelu związane z białkami wiążącymi hormony płciowe to odpowiednio 70 i 65%.
Metabolizm
Norgestrel jest w dużym stopniu metabolizowany. Najważniejsze szlaki metaboliczne substancji czynnej lewonorgestrel (LNG) to redukcja grupy Δ4-3-okso oraz hydroksylacja w pozycjach 2α, 1β i 16β, a następnie sprzęganie. CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie oksydacyjnym LNG. Dostępne dane z badań in vitro sugerują, że reakcje biotransformacji w których pośredniczy CYP mogą mieć niewielkie znaczenie dla LNG w porównaniu z reakcjami redukcji i sprzęgania. Nie są znane jego farmakologicznie czynne metabolity.
Eliminacja
Całkowity klirens metaboliczny lewonorgestrelu wynosi 1ml/min/kg.
Z okresem półtrwania wynoszącym około 1 dzień, stosunkowo równe proporcje metabolitów norgestrelu są wydalane z moczem i żółcią.
Stan stacjonarny
Opierając się na okresie półtrwania lewonorgestrelu w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym około wielokrotnym podaniu preparatu widoczne jest podwyższenie poziomów do wartości 1 ng/ml. Jednakże, w związku z równoczesną zmianą pojemności wiązania białek podczas leczenia (spadek stężenia SHBG), obszar pod krzywą opisująca zależność stężenia lewonorgestrelu we krwi od czasu, nie różni się znacznie pomiędzy początkiem a końcem 10-dniowej fazy leczenia skojarzeniem estrogenu z progestagenem. A zatem po wielokrotnym podaniu produktu Cyclo-Progynova nie obserwuje się kumulacji lewonorgestrelu w osoczu krwi.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
• Działanie rakotwórcze
Wyniki badań nad toksycznością podczas podania wielokrotnego, obejmujące również badania nad rakotwórczością nie wskazują na szczególne ryzyko związane ze stosowaniem u ludzi. Niemniej jednak należy pamiętać, że hormony płciowe mogą nasilać rozrost niektórych zależnych od hormonów tkanek i nowotworów.
• Działanie embriotoksyczne i teratogenne
Badania nad toksycznością lewonorgestrelu w przebiegu procesu reprodukcji nie wykazały jego potencjału teratogennego ani też ryzyka wirylizacji płodów płci żeńskiej związanego z częściowo androgennym wpływem lewonorgestrelu podawanego w dawkach terapeutycznych. Ciąża jest jednak przeciwwskazaniem do stosowania produktu Cyclo-Progynova.
Ponieważ podanie estradiolu walerianianu nie zmienia fizjologicznego stężenia estradiolu w osoczu krwi, brak dowodu, że ten składnik preparatu stanowi ryzyko dla płodu.
• Działanie mutagenne
Zarówno badania in vitro jak i badania in vivo wykonane z użyciem 17β-estradiolu lub z lewonorgestrelem (tj. farmakologicznie aktywnym enancjomerem norgestrelu) nie wykazały ich mutagennego potencjału.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Tabletki białe: Rdzeń: laktoza jednowodna skrobia kukurydziana powidon K25 talk magnezu stearynian
Otoczka: sacharoza powidon K90 makrogol 6 000 wapnia węglan talk wosk Montana
Tabletki jasnobrązowe: Rdzeń: laktoza jednowodna skrobia kukurydziana powidon K25 talk magnezu stearynian
Otoczka: sacharoza powidon K90 makrogol 6 000 wapnia węglan talk glicerol 85% tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek żółty (E172) żelaza tlenek czerwony (E172) wosk Montana
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Bez specjalnych wymagań.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUBayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 Niemcy
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
R/3042