Wpływ statyn na przebieg ciąży - najnowsze wyniki badań.

Czy zaburzenia lipidowe często występują w trakcie ciąży? Jaki jest ich wpływ na jej przebieg?

Stanisław Surma (S.S.): Podwyższenie stężenia lipidów w czasie ciąży ma charakter fizjologiczny, chociaż niektóre dowody sugerują, że może to być związane z działaniami niepożądanymi, takimi jak: nadciśnienie indukowane ciążą, stan przedrzucawkowy, cukrzyca ciążowa, poród przedwczesny i makrosomia. Dyslipidemia po porodzie może prowadzić do zaburzeń metabolicznych u noworodka, poporodowego upośledzenia tolerancji glukozy, wystąpienia dyslipidemii poporodowej u matki, przedwczesnej subklinicznej miażdżycy oraz zwiększonego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w późniejszym okresie życia.

Co więcej, Napoli i wsp. donieśli o związku między hipercholesterolemią u matki a wczesnym rozwojem miażdżycy u dziecka. Wykazano, że dyslipidemia matki indukuje zmiany w aorcie płodu, prowadzące do podatności dzieci na powstawanie smug tłuszczowych i rozwój miażdżycy. Tak więc kontrola zaburzeń lipidowych w trakcie ciąży jest bardzo istotna.

Złotym standardem leczenia zaburzeń lipidowych są statyny. Czy leki te można jednak stosować u przyszłej matki? Jeżeli potrzebujesz konsultacji ze specjalistą umów e-konsultację.

Prof. Krzysztof J. Filipiak (K.J.F.): Pomimo że statyny są doskonałymi lekami, to istnieją jednak sytuacje, gdy ich stosowanie jest przeciwwskazane. Okres bezpośredniego planowania ciąży, jak i sama ciąża stanowią przeciwwskazanie do stosowania statyn. Zalecenie to ma swoje źródło w kilku faktach. Po pierwsze, z fizjologicznego puntu widzenia cholesterol bierze udział w licznych szlakach metabolicznych, związanych z regulacją morfogenezy i implantacji zarodka, stąd też hamowanie jego endogennej syntezy może być niekorzystne.

Z drugiej strony, wyniki badań na zwierzętach oraz opisy przypadków klinicznych wskazywały, że statyny wywierały działanie teratogenne i zwiększały częstość występowania wad rozwojowych. Należy jednak podkreślić, że stosowane w badaniach na zwierzętach dawki statyn były znacznie większe niż te ordynowane u ludzi.

Co więcej, dyskusyjne i niespójne pozostają wyniki niektórych badań, w których oceniano wpływ leczenia statynami na przebieg ciąży. W 2021 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) podjęła decyzję o usunięciu oznaczenia „kategoria X” dla przyjmowania statyn w trakcie ciąży, co sprawiło, że lekarze muszą sami podejmować decyzję co do stosowania tych leków u ciężarnych pacjentek. Miało to jednak związek również z całą reformą tego typu oznaczeń.

Jak wskazuje FDA: „pracownicy opieki zdrowotnej powinni przerwać terapię statynami u większości ciężarnych pacjentek lub mogą wziąć pod uwagę bieżące potrzeby terapeutyczne poszczególnych pacjentek, szczególnie tych z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym w czasie ciąży”. Takie postępowanie wymaga dokładnej analizy ryzyka sercowo-naczyniowego każdej ciężarnej, ze szczególnym uwzględnieniem chorych z hipercholesterolemią rodzinną (ang. familial hypercholesterolemia, FH). Jakby nie patrzeć, to delikatna sugestia, że odstawienie statyn w ciąży nie zawsze ma charakter wskazania bezwzględnego.

Czy zatem stosuje się statyny u ciężarnych wbrew obecnie obowiązującym zaleceniom?

S.S.: To bardzo ważne pytanie, ale trudno precyzyjnie na nie odpowiedzieć, ponieważ nie dysponujemy dokładnymi danymi w tym zakresie. Co do zasady, polskie pacjentki w ciąży odstawiają większość leków, w tym statyny, a w przypadku innych schorzeń przewlekłych (np. nadciśnienie tętnicze) w okresie ciąży są leczone innymi zestawami leków. Ale bardzo istotne byłoby dokładne poznanie i na bieżąco aktualizowanie wiedzy w zakresie wpływu stosowania statyn na przebieg ciąży i rozwój dziecka. Należy podkreślić, że duża liczba ciąż nie jest planowana, co sprzyja bezwiednemu stosowaniu statyn już w trakcie jej trwania, przynajmniej przez pierwsze tygodnie.

Co mówią o wpływie statyn na przebieg ciąży najnowsze wyniki badań?

S.S.: Wyniki badań z ostatnich lat rzucają nieco inne światło na statyny w kontekście ciąży. Na przykład Botha i wsp. retrospektywnie przeanalizowali dane z 39 ciąż kobiet z homozygotyczną postacią FH (HoFH). W tej grupie 25 pacjentek stosowało farmakoterapię w celu obniżenia stężenia cholesterolu; wśród nich 19 było leczonych statynami przed lub w czasie ciąży.

Autorzy badania stwierdzili, że nie było statystycznie istotnej różnicy w zakresie powikłań ciąży między HoFH a pacjentkami zdrowymi. W badanej grupie pacjentek z FH prawie wszystkie ciąże były donoszone do terminu (84 proc.). Częstość poronień i przedwczesnych porodów w obu przypadkach wyniosła 8 proc. Autorzy doszli do wniosku, że terapia statynami wydaje się być bezpieczna dla matki i dziecka, i może stanowić cenną opcję terapeutyczną dla pacjentek z ciężką hipercholesterolemią, w tym z HoFH. To oczywiście wnioski wyciągnięte na podstawie zbyt małej populacji chorych, ale z drugiej strony sama HoFH zdarza się rzadko.

W przeglądzie systematycznym i metaanalizie przeprowadzonej przez Vahedian-Azimi i wsp., obejmujących 9 badań, oceniano wpływ statyn na częstość występowania martwych urodzeń (2350 pacjentek), aborcji płodu (8422 pacjentek) i porodu przedwczesnego (483 pacjentki). Wyniki metaanalizy wykazały, że istnieje korelacja między stosowaniem statyn a odsetkiem poronień samoistnych (OR = 1,36; 95 proc. CI: 1,10-1,68).

Z drugiej strony, autorzy dowiedli, że leczenie statynami nie wiąże się ze zwiększoną częstością występowania martwych urodzeń (OR = 1,30; 95 proc. CI: 0,56-3,02), poronienia indukowanego (OR = 2,08; 95 proc. CI: 0,81-5,36) oraz poronienia planowego (OR = 1,37; 95 proc. CI: 0,68-2,76). W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym grupą placebo badaniu STATIN nie odnotowano żadnych istotnych różnic między grupami w zakresie rozwoju nadciśnienia ciążowego, wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu, zachorowalności noworodków, śmiertelności lub urodzenia martwego dziecka. Ponadto statyna była dobrze tolerowana.

A jak oceniono wpływ statyn na zdrowie noworodka?

K.J.F.: W przeglądzie systematycznym i metaanalizie autorstwa Vahedian-Azimi i wsp., w której uwzględniono 23 badania z udziałem 1 276 973 pacjentek, oceniano wpływ stosowania statyn przez matkę na zdrowie noworodka. Wyniki przeglądu nie dały jednoznacznej odpowiedzi na temat związku terapii statynami z wyższym odsetkiem wad wrodzonych. Metaanaliza wykazała jednak, że leczenie lekami z tej grupy nie powodowało zwiększenia całkowitego odset
ka wad wrodzonych (OR = 1,48; 95 proc. CI: 0,90-
-2,42). Nie stwierdzono istotnego związku również po oddzielnej analizie wad serca i innych wad wrodzonych (odpowiednio: OR = 2,53, 95 proc. CI: 0,81-7,93 i OR = 1,19, 95 proc. CI: 0,70-2,03).

Zadowalające bezpieczeństwo stosowania statyn, a dokładniej prawastatyny, w zakresie zdrowia płodu i noworodka wykazano także w cytowanym wcześniej badaniu STATIN. Myślę, że powoli dojrzewamy do tego, aby pochyliły się nad tymi danymi towarzystwa naukowe — kardiologów, lipidologów oraz ginekologów położników.

Czy lekarze praktycy mogą obecnie wspomóc się jakimiś radami, rekomendacjami w zakresie postępowania z zaburzeniami lipidowymi w trakcie ciąży?

S.S.: Na tę chwilę nie są dostępne ustrukturyzowane wytyczne dużych towarzystw naukowych, które stanowiłyby swoisty przewodnik dla lekarzy w zakresie prowadzenia ciężarnych pacjentek z zaburzeniami lipidowymi. Warto wspomnieć o pracy autorstwa Lewek i Banacha z 2022 r., w której na podstawie obszernego przeglądu literatury zaproponowano pewne rekomendacje. Przedstawiamy niektóre z nich w tabeli poniżej, w naszej własnej modyfikacji.

Jaka jest panów opinia na temat stosowania statyn w czasie ciąży?

S.S. i K.J.F.: Najważniejszym problemem, który zmniejsza wiarygodność dostępnej wiedzy w zakresie bezpieczeństwa stosowania statyn w ciąży, jest fakt, że dotychczas nie opublikowano wyników żadnego randomizowanego i kontrolowanego przy pomocy grupy placebo badania klinicznego. Dostępna wiedza w tym zakresie opiera się przede wszystkich na wynikach badań epidemiologicznych, które z natury rzeczy nie mogą potwierdzić lub zaprzepaść związku przyczynowo-skutkowego, a jedynie pomagają w tworzeniu hipotezy badawczej. Pomimo to wydaje się, że leczenie statynami może być opcją terapeutyczną u ciężarnych pacjentek z ciężką hipercholesterolemią, zwłaszcza z jej ciężką postacią HeFH i HoFH oraz wysokim/bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie.