Arsenic trioxide Sandoz

Arsenii trioxidum

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 1 mg/ml | Arsenii trioxidum 1 mg/ml
Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG Fareva Unterach GmbH, Austria Austria

Ulotka

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Arsenic trioxide Sandoz, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Arsenii trioxidum
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje waż ne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy n iepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest Arsenic trioxide Sandoz i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arsenic trioxide Sandoz

3. Jak stosować Arsenic trioxide Sandoz

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać Arsenic trioxide Sandoz

6. Zawartość opakowania i inne informacje



1. Co to jest Arsenic trioxide Sandoz i w jakim celu się go stosuje


Lek Arsenic trioxide Sandoz stosuje się u pacjentów dorosłych z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (ang. acute promyelocytic leukaemia, APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem oraz u pacjentów dorosłych w przypadku braku odpowiedzi na inne terapie. APL jest unikalnym typem białaczki szpikowej, w której występują nieprawidłowe białe krwinki oraz nieprawidłowe krwawienie i pojawianie się siniaków.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Arsenic trioxide Sandoz


Lek Arsenic trioxide Sandoz należy podawać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek.
Kiedy nie podawać leku Arsenic trioxide Sandoz Jeśli pacjent ma uczulenie na trójtlenek arsenu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed otrzymaniem leku Arsenic trioxide Sandoz należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli: - u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek, - pacjent ma jakiekolwiek problemy z wątrobą.
Lekarz zastosuje następujące środki ostrożności: - Przed podaniem pierwszej dawki leku Arsenic trioxide Sandoz przeprowadzone zostanie badanie stężenia potasu, magnezu, wapnia i kreatyniny we krwi. - Przed podaniem pierwszej dawki pacjent powinien mieć wykonany elektryczny zapis czynno ści serca (elektrokardiogram, EKG). - Podczas leczenia lekiem Arsenic trioxide Sandoz pacjent powinien mieć powtarzane badania krwi (potas, magnez, wapń, czynność wątroby). - Ponadto dwa razy w tygodniu pacjent powinien mieć wykonywane elektrokardiogramy. - U pacjenta z ryzykiem wystąpienia określonego typu zaburzeń rytmu serca (np. torsade de pointes lub wydłużenie odstępu QTc) czynność serca będzie monitorowana w trybie ciągłym. - Lekarz może monitorować stan zdrowia pacjenta w trakcie i po zakończeniu leczenia, ponieważ substancja czynna leku Arsenic trioxide Sandoz, czyli trójtlenek arsenu, może powodować powstanie innych nowotworów. Podczas każdej wizyty lekarskiej należy zgłaszać wszelkie nowe oraz nietypowe objawy lub okoliczności. - Należy kontrolować czynności poznawcze i sprawność ruchową, jeśli pacjent jest narażony na ryzyko niedoboru witaminy B1.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Arsenic trioxide Sandoz u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Arsenic trioxide Sandoz a inne lek i Należy powiedz ieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obec nie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, również o lekach, które wydawane są bez recepty.
W szczególności należy poinformować lekarza - o wszystkich przyjmowanych lekach, które mogą spowodować zmianę rytmu pracy serca. Leki te obejmują: • niektóre rodzaje leków przeciwarytmicznych (stosowanych w leczeniu nieregularnego bicia serca, np. chinidyna, amiodaron, sotalol lub dofetylid) • leki stosowane w leczeniu psychozy (utraty kontaktu z rzeczywistością np. tiorydazyna) • leki stosowane w leczeniu depresji (np. amitryptylina) • niektóre rodzaje leków stosowanych w leczeniu zakażeń bakteryjnych (np. erytromycyna i sparfloksacyna) • niektóre leki stosowane w leczeniu alergii, takich jak katar sienny, nazywane lekami przeciwhistaminowymi (np. terfenadyna i astemizol) • jakiekolwiek leki powodujące zmniejszenie stężenia magnezu lub potasu we krwi (np. amfoterycyna B) • cyzapryd (lek stosowany do łagodzenia niektórych dolegliwości żołądkowych). Działanie tych leków na pracę serca może się pogorszyć w związku ze stosowaniem leku Arsenic trioxide Sandoz. Należy pamiętać o poinformowaniu lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach. - jeśli pacjent aktualnie przyjmuje lub ostatnio przyjmował leki, które mogą wpływać na czynność wątroby. W przypadku wątpliwości należy pokazać butelkę lub opakowanie lekarzowi.
Stosowanie leku Arsenic trioxide Sandoz z jedzeniem i piciem Nie ma żadnych ograniczeń dotyczących jedzenia i picia podczas przyjmowania leku Arsenic trioxide Sandoz.
Ciąża Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Lek Arsenic trioxide Sandoz przyjmowany przez kobiety w ciąży może być szkodliwy dla płodu. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, podczas leczenia lekiem Arsenic trioxide Sandoz musi stosować skuteczną antykoncepcję. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub zaszła w ciążę podczas leczenia lekiem Arsenic trioxide Sandoz należy poradzić się lekarza. Mężczyźni również powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem Arsenic trioxide Sandoz.
Karmienie piersią Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Arsen zawarty w leku Arsenic trioxide Sandoz przenika do mleka kobiecego. Ponieważ lek Arsenic trioxide Sandoz może być szkodliwy dla karmionych niemowlętom, nie należy karmić piersią podczas przyjmowania tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Przewiduje się, że lek Arsenic trioxide Sandoz nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli po wstrzyknięciu leku Arsenic trioxide Sandoz pacjent odczuwa dyskomfort lub pogorszyło się jego samopoczucie, należy odczekać do ustąpienia objawów przed prowadzeniem pojazdu lub obsługiwaniem maszyn.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Arsenic trioxide Sandoz może powodować senność, zwłaszcza w przypadku spożycia alkoholu. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu upewnienia się, że podanie leku Arsenic trioxide Sandoz nie powoduje senności.
Lek Arsenic trioxide Sandoz zawiera sód Arsenic trioxide Sandoz zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować Arsenic trioxide Sandoz


Czas trwania leczenia i częstość podawania leku Pacjenci z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową Lekarz będzie podawać lek Arsenic trioxide Sandoz codziennie, w infuzji. Podczas pierwszego cyklu leczenie może być prowadzone codziennie maksymalnie przez 60 dni lub do czasu, gdy lekarz stwierdzi, że nastąpiła poprawa. Jeśli nastąpi odpowiedź na leczenie lekiem Arsenic trioxide Sandoz pacjent otrzyma 4 dodatkowe cykle leczenia. Każdy cykl składa się z 20 dawek, podawanych przez 5 dni w tygodniu (po których nastąpią 2 dni przerwy) przez 4 tygodnie, po których nastąpią 4 tygodnie przerwy. Lekarz zdecyduje jak długo ma trwać leczenie lekiem Arsenic trioxide Sandoz.
Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową, u których nie nastąpiła odpowiedź na inne leczenie Lekarz będzie podawać lek Arsenic trioxide Sandoz codziennie, w infuzji. Podczas pierwszego cyklu, leczenie może być prowadzone codziennie maksymalnie przez 50 dni lub do czasu, gdy lekarz stwierdzi, że nastąpiła poprawa. Jeśli nastąpi odpowiedź na leczenie lekiem Arsenic trioxide Sandoz, pacjent otrzyma drugi cykl leczenia obejmujący 25 dawek, podawanych przez 5 dni w tygodniu (po których nastąpią 2 dni przerwy) przez 5 tygodni. Lekarz zdecyduje, jak długo ma trwać leczenie lekiem Arsenic trioxide Sandoz.
Metoda i droga podawania
Lek Arsenic trioxide Sandoz musi być rozcieńczony w roztworze zawierającym glukozę lub roztworze zawierającym chlorek sodu.
Lek Arsenic trioxide Sandoz zazwyczaj jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę w postaci kroplówki (infuzji) do żyły przez 1 do 2 godzin. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak uderzenia gorąca lub zawroty głowy, infuzja może trwać dłużej.
Nie mieszać leku Arsenic trioxide Sandoz z innymi lekami, ani nie podawać przez ten sam zestaw do infuzji.
Podanie większej niż zalecana dawki leku Arsenic trioxide Sandoz przez lekarza U pacjenta mogą wystąpić konwulsje, osłabienie mięśni i splątanie. W takim przypadku należy natychmiast przerwać podawanie leku Arsenic trioxide Sandoz. Lekarz zastosuje odpowiednie leczenie, jak w przypadku przedawkowania arsenu.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane


Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia któregokolwiek z niżej wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, gdyż mogą to być objaw y cięż kiego stanu zwanego „zespołem różnicowania”, który może prowadzić do zgonu: - trudności w oddy chani u - kaszel - ból w klatce piersiowej - gorączka
W razie wystąpienia jednego lub więcej z niżej wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, gdyż mogą być to objawy reakcji alergicznej: - trudności w oddy chani u - gorączka - nagłe zwiększenie masy ciała - zatrzymanie wody w organizmie - omdlenia - kołatanie serca (silne uderzenia serca wyczuwalne w klatce piersiowej)
Podczas leczenia lekiem Arsenic trioxide Sandoz mogą wystąpić niektóre z następujących działań niepożądanych:
Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - zmęczenie (osłabienie), ból, gorączka, ból głowy - nudności, wymioty, biegunka - zawroty głowy, ból mięśni, drętwienie lub mrowienie - wysypka lub swędzenie, zwiększone stężenie cukru we krwi, obrzęk (spowodowany nadmiarem płynów w organizmie) - skrócenie oddechu, przyspieszone bicie serca, nieprawidłowy zapis EKG pracy serca - zmniejszone stężenie potasu lub magnezu we krwi, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, w tym obecność nadmiaru bilirubiny lub gammaglutamylotransferazy we krwi
Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - zmniejszenie liczby komórek krwi (płytek krwi, czerwonych i (lub) białych komórek krwi), zwiększona liczba białych krwinek - dreszcze, zwiększenie masy ciała - gorączka w wyniku zakażenia i małej liczby białych krwinek, półpasiec - ból w klatce piersiowej, krwawienia w płucach, niedotlenienie tkanek (niskie stężenie tlenu) zbieranie się płynu wokół serca lub płuc, niedociśnienie, nieprawidłowy rytm bicia serca - ból mięśni, stawów lub kości, zapalenie naczyń krwionośnych - zwiększone stężenie sodu lub magnezu, substancje ketonowe we krwi i moczu (kwasica ketonowa), nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek, niewydolność nerek – - ból brzucha - rumień, obrzęk twarzy, nieostre widzenie
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zapalenie płuc, zakażenie krwi - zapalenie płuc powodujące ból w klatce piersiowej i duszność, niewydolność serca - odwodnienie, splątanie - choroba mózgu (encefalopatia, encefalopatia Wernickego) z różnymi objawami, w tym trudności z poruszaniem rękami i nogami, zaburzenia mowy i splątanie
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać Arsenic trioxide Sandoz


Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności, który jest wydrukowany na pudełku i na etykiecie po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie pr zechowywać w temperaturze powyżej 25°C, dopuszczalne wahania 15-30°C .
Stabilność po rozcieńczeniu Rozcieńczenie w 0,9% roztworze NaCl Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów do infuzji produktu Arsenic trioxide Sandoz przez 28 dni w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) bez ochrony przed światłem i w temperaturze od 2°C do 8°C bez dostępu światła.
Rozcieńczenie w 5% roztworze glukozy Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów do infuzji produktu Arsenic trioxide Sandoz przez 3 dni w temp eraturze od 2°C do 8°C i przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu roztworu. Jeżeli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Nie wolno stosować leku, jeśli widoczne są cząstki stałe lub roztwór jest odbarwiony.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje


Co zawiera Arsenic trioxide Sandoz - Substancją czynną leku jest arsenu trójtlenek. - Pozostałe składniki leku: sodu wodorotlenek, kwas solny 10% (do ustalenia pH) i woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Arsenic trioxide Sandoz i co zawiera opakowanie Lek Arsenic trioxide Sandoz jest koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji. Jest on dostępny w szklanych fiolkach jako jałowy, klarowny, bezbarwny roztwór niezawierający cząstek stałych. Szklane fiolki są zamykane korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z polipropylenowym wieczkiem typu flip-off.
Opakowanie zawiera 1 fiolkę z 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.
Podmiot odpowiedzialny: Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 Austria
Wytwórca: EBEWE Pharma GmbH Mondseestrasse 11 Austria
Fareva Unterach GmbH Mondseestraße 11 Austria
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego (EEA) pod następującymi nazwami:
Austria Arsentrioxid Sandoz 1 mg/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Czechy Arsenic Trioxide Sandoz Niemcy Arsentrioxid HEXAL 1 mg/ml Hiszpania Trióxido de Arsénico Sandoz 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG Włochy Arsenico triossido Sandoz Holandia Arseentrioxide Sandoz 1 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie. Polska Arsenic trioxide Sandoz
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 06/2021
Logo Sandoz
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego
NALEŻY ŚCIŚLE PRZESTRZEGAĆ ZASAD ASEPTYCZNEGO POSTĘPOWANIA PODCZAS PRZYGOTOWANIA PRODUKTU ARSENIC TRIOXIDE SANDOZ, PONIEWAŻ NIE ZAWIERA ON ŚRODKÓW KONSERWUJĄCYCH.
Rozcieńczanie leku Arsenic trioxide Sandoz Arsenic trioxide Sandoz musi być rozcieńczony przed podaniem. Personel powinien zostać przeszkolony w zakresie postępowania i rozcieńczania trójtlenku arsenu oraz powinien nosić odpowiedną odzież ochronną.
Rozcieńczanie: Pobrać zawartość ampułki do strzykawki. Lek Arsenic trioxide Sandoz musi być następnie natychmiast rozcieńczony w 100 ml do 250 ml roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do wstrzykiwań lub roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.
Stabilność po rozcieńczeniu Rozcieńczenie w 0,9% roztworze NaCl Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów produktu Arsenic trioxide Sandoz przez 28 dni w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) bez ochrony przed światłem i w temperaturze od 2°C do 8°C bez dostępu światła.
Rozcieńczenie w 5% roztworze glukozy Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów produktu Arsenic trioxide Sandoz przez 3 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu roztworu. Jeżeli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Stosowanie leku Arsenic trioxide Sandoz Wyłącznie do jednorazowego użycia. Leku Arsenic trioxide Sandoz nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi produktami leczniczymi.
Lek Arsenic trioxide Sandoz należy podawać dożylnie przez 1 do 2 godzin. W przypadku zauważenia reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej.
Rozcieńczony roztwór musi być klarowny i bezbarwny. Przed podaniem wszystkie roztwory podawane parenteralnie należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować leku, jeżeli obecne są cząstki stałe.
Procedura prawidłowego usuwania Arsenic trioxide Sandoz jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki każdej fiolki należy odpowiednio usunąć. Nie należy zachowywać niezużytych resztek produktu w celu późniejszego podania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Charakterystyka

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Arsenic trioxide Sandoz, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg arsenu trójtlenku (Arsenii trioxidum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Jałowy, klarowny, bezbarwny roztwór, niezawierający cząstek.
pH: 7,5 – 8,5

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Trójtlenek arsenu jest wskazany do indukcji remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z:  nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (ang. Acute Promyelocytic Leucaemia, APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem (liczba białych krwinek ≤10 x 10 3 /μl) jednocześnie z kwasem all-trans-retynowym (ang. all-trans-retinoic acid, ATRA),  nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką promielocytową (APL) (wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retynoidu i chemioterapii), charakteryzującą się translokacją t(15; 17) i (lub) obecnością genu PML/RAR-alfa (ang. promyelocytic leukaemia/retinoic acid receptor alpha).
Nie badano współczynnika odpowiedzi innych podtypów ostrych białaczek pochodzenia szpikowego na trójtlenek arsenu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Arsenic trioxide Sandoz należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek. Należy bezwzględnie przestrzegać specjalnych procedur monitorowania, opisanych w punkcie 4.4.
Dawkowanie
Zaleca się stosowanie takich samych dawek u dorosłych i u osób w podeszłym wieku.
Nowo zdiagnozowana ostra białaczka promielocytowa (APL) z niskim lub pośrednim ryzykiem
Schemat leczenia indukującego remisję Arsenic trioxide Sandoz należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do uzyskania całkowitej remisji. Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie.
Schemat leczenia konsolidującego Arsenic trioxide Sandoz należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę przez 5 dni w tygodniu. Leczenie należy kontynuować przez 4 tygodnie, a następnie należy je przerwać na 4 tygodnie. Łącznie należy podać 4 cykle.
Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka promielocytowa (APL)
Schemat leczenia indukującego remisję Arsenic trioxide Sandoz należy podawać dożylnie w stałej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę codziennie aż do osiągnięcia całkowitej remisji (poniżej 5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 50. dnia leczenia, należy przerwać podawanie.
Schemat leczenia konsolidującego Leczenie konsolidujące należy rozpocząć od 3 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia indukującego. Arsenic trioxide Sandoz należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, w ilości 25 dawek przez 5 dni w tygodniu z dwudniową przerwą, powtarzanych przez 5 tygodni.
Opóźnienie podania, dostosowanie dawki i wznowienie podawania Leczenie trójtlenkiem arsenu należy tymczasowo przerwać w dowolnym momencie przed planowanym zakończeniem leczenia, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważanej za prawdopodobnie związaną z leczeniem trójtlenkiem arsenu. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem trójtlenku arsenu, mogą podjąć ponownie leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu do stanu początkowego nieprawidłowości, która spowodowała przerwę. W takich przypadkach leczenie należy wznowić stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których ponownie wystąpiła toksyczność, muszą być wykluczeni z leczenia. Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG), zaburzenia stężenia elektrolitów i hepatotoksyczność, patrz punkt 4.4.
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia trójtlenkiem arsenu, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trójtlenku arsenu u dzieci w wieku do 17 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 16 lat przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 5 lat nie są dostępne.
Sposób podawania Arsenic trioxide Sandoz podawać dożylnie przez 1 do2 godzin. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania.
Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia.
Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL) U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy – ostra białaczka promielocytowa (RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do zgonu. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu i ATRA zespół różnicowania APL obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków. Przy pojawieniu się pierwszych objawów sugerujących występowanie zespołu (niewyjaśniona gorączka, duszność i (lub) przyrost masy ciała, nieprawidłowe szmery w badaniu osłuchowym klatki piersiowej lub nieprawidłowości wykryte w badaniu radiologicznym), należy tymczasowo przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie dwa razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i (lub) konieczne. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia trójtlenkiem arsenu podczas leczenia zespołu różnicowania APL. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do pogorszenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie trójtlenku arsenu w pełnej dawce. W przypadku nawrotu objawów, dawkę trójtlenku arsenu należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania trójtlenku arsenu do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami, ponieważ nie ma doświadczeń w jednoczesnym podawaniu steroidów i chemioterapii trójtlenkiem arsenu podczas leczenia zespołu aktywacji leukocytów. Doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu do obrotu sugerują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Pacjentów tych należy monitorować oraz prowadzić jak opisano powyżej.
Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG) Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok przedsionkowo- komorowy. Wydłużenie QT może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, która może zakończyć się śmiercią. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT [(takich, jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leków antypsychotycznych (np. tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), niektórych makrolidów (np. erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (np. terfenadyna i astemizol), niektórych antybiotyków chinolonowych (np. sparfloksacyna) i innych poszczególnych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd)], torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas badań klinicznych w sytuacji nawrotu lub oporności na leczenie, u 40% pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu wystąpił co najmniej jeden wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) powyżej 500 ms. Wydłużenie QTc obserwowano pomiędzy 1. a 5. tygodniem po infuzji trójtlenku arsenu, a powrót do wartości wyjściowej obserwowano pod koniec 8. tygodnia po infuzji trójtlenku arsenu. U jednego pacjenta (otrzymującego kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes. U 15,6% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA wystąpiło wydłużenie QTc (patrz punkt 4.8). U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia, ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów.
Zalecenia EKG i monitorowania elektrolitów Przed rozpoczęciem leczenia trójtlenkiem arsenu należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz, jeśli jest to możliwe, przerwać podawanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W przypadku, gdy QTc jest większe niż 500 ms przed rozważeniem zastosowania trójtlenku arsenu, należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić QTc, i jeśli jest taka możliwość, skonsultować się ze specjalistą. Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/l, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dl. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT > 500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia trójtlenkiem arsenu. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu. aż do spadku odstępu QTc poniżej 460 ms, skorygowania nieprawidłowych poziomów elektrolitów, niewystępowania omdleń i nieregularnego rytmu serca. Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując 50% uprzednio stosowanej dawki dobowej. Jeśli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia, stosując zmniejszoną dawkę, nie dojdzie do ponownego wydłużenia QTc, można rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu w dawce 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Jeśli nie dojdzie do wydłużenia QTc, dawkę dobową można zwiększyć do 100% dawki początkowej. Nie ma danych dotyczących wpływu trójtlenku arsenu na odstęp QTc podczas infuzji. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego, elektrokardiogramy należy wykonywać dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie - częściej.
Hepatotoksyczność (3. stopnia lub większa) Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.8). Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu. Stosowanie trójtlenku arsenu należy przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Jak tylko stężenie bilirubiny i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować trójtlenek arsenu w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania trójtlenku arsenu.
Opóźnienie podania i modyfikowanie dawki Stosowanie trójtlenku arsenu należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem trójtlenkiem arsenu (patrz punkt 4.2).
Badania laboratoryjne Podczas fazy leczenia indukującego stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, trójtlenek arsenu należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Nie badano stosowania trójtlenku arsenu u pacjentów dializowanych.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość wystąpienia toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia trójtlenkiem arsenu, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 dotyczący hepatotoksyczności i punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania.
Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania trójtlenku arsenu u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u tych pacjentów.
Hiperleukocytoza U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL w czasie leczenia trójtlenkiem arsenu występowała hiperleukocytoza (≥ 10 x 10 3 /μl). Wydaje się, że nie istnieje związek pomiędzy wyjściową liczbą białych krwinek (ang. white blood cells, WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również nie istnieje korelacja pomiędzy wyjściową liczbą WBC a maksymalnymi wartościami WBC. Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły < 10 x 10 3 /μl, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wartość WBC podczas leczenia konsolidującego wynosiła 22 x 10 3 /μl. Leukocytoza wystąpiła u dwudziestu pacjentów (50%) z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak u wszystkich tych pacjentów liczba WBC malała lub ulegała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku i nie było konieczne stosowanie cytotoksycznej chemioterapii lub leukoferezy. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego u 35 z 74 (47%) pacjentów (patrz punkt 4.8). We wszystkich przypadkach zastosowano leczenie hydroksymocznikiem z dobrym rezultatem.
Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła trwała leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. Leczenie hydroksymocznikiem należy kontynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤ 10 x 10 3 /μl. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę.
Tabela 1 Zalecenia dotyczące rozpoczęcia stosowania hydroksymocznika WBC Hydroksymocznik 10–50 x 10 3 /μl 500 mg cztery razy na dobę > 50 x 10 3 /μl 1000 mg cztery razy na dobę Rozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego Substancja czynna produktu Arsenic trioxide Sandoz, czyli trójtlenek arsenu, jest rakotwórcza dla człowieka. Pacjentów należy monitorować w kierunku rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego.
Encefalopatia Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii. U pacjentów z niedoborem witaminy B1 po leczeniu trójtlenkiem arsenu zgłaszano przypadki encefalopatii Wernickego. Po rozpoczęciu stosowania trójtlenku arsenu, pacjentów narażonych na ryzyko niedoboru witaminy B1 należy uważnie obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii. W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji witaminy B1.
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy trójtlenkiem arsenu a innymi produktami leczniczymi.
Produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT/QTc, hipokalemię lub hipomagnezemię Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu można spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc. Donoszono też o przypadkach torsade de pointes i całkowitego bloku serca. U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali produkty lecznicze powodujące hipokalemię lub hipomagnezemię, takie jak diuretyki lub amfoterycynę B, może być większe ryzyko wystąpienia torsade de pointes. Zaleca się ostrożność podczas podawania trójtlenku arsenu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak antybiotyki makrolidowe, przeciwpsychotyczna tiorydazyna lub produkty lecznicze powodujące wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Dodatkowe informacje o produktach leczniczych wydłużających QT podano w punkcie 4.4.
Produkty lecznicze o potwierdzonym toksycznym działaniu na wątrobę Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę. Należy go stosować ostrożnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym (patrz punkt 4.4 i 4.8).
Inne przeciwbiałaczkowe produkty lecznicze Wpływ trójtlenku arsenu na skuteczność innych przeciwbiałaczkowych produktów leczniczych nie jest znany.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację


Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Arsenic trioxide Sandoz.
Ciąża W badaniach na zwierzętach wykazano, że trójtlenek arsenu ma działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w okresie ciąży leczonych trójtlenkiem arsenu. Jeśli produkt jest stosowany w okresie ciąży, lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód.
Karmienie piersią Arsen przenika do mleka kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt i dzieci karmionych piersią przez pacjentki przyjmujące trójtlenek arsenu, przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Nie prowadzono klinicznych i nieklinicznych badań płodności z trójtlenek arsenu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn


Trójtlenek arsenu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane


Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych związane z leczeniem działania niepożądane 3. i 4. stopnia wg skali CTC wystąpiły u 37% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Do najczęściej zgłaszanych działań należała hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL i była odnotowana w ocenie hematologicznej. Przypadki ciężkich działań niepożądanych były częste (1-10%) i spodziewano się ich w populacji z nawracającą/oporną na leczenie APL. Takie przypadki ciężkich działań niepożądanych, związanych z trójtlenkiem arsenu obejmowały zespół różnicowania APL (3), leukocytozę (3), wydłużenie odstępu QT (4, 1 przypadek z torsade de pointes), migotanie/trzepotanie przedsionków (1), hiperglikemię (2) oraz różne przypadki ciężkich działań niepożądanych związanych z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką i nudnościami.
Zwykle, pojawiające się w związku z leczeniem działania niepożądane miały tendencję do zanikania wraz z upływem czasu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, co prawdopodobnie można tłumaczyć łagodzeniem choroby podstawowej. Pacjenci wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia konsolidującego i podtrzymującego, niż leczenia indukującego. Prawdopodobnie wynika to z mylenia działań niepożądanych z niekontrolowanym rozwojem choroby na początku leczenia i jednoczesnym podawaniem wielu produktów leczniczych koniecznych dla opanowania objawów i choroby.
W wieloośrodkowym badaniu równoważności (ang. non-inferiority) III fazy porównującym stosowanie kwasu all-trans-retynowego (ATRA) jednocześnie z chemioterapią do ATRA jednocześnie z trójtlenkiem arsenu u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka (badanie APL0406; patrz punkt 5.1) u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu obserwowano ciężkie działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność, małopłytkowość, neutropenię i wydłużenie odstępu QTc.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Zaobserwowano następujące działania niepożądane w badaniu APL0406 u nowo zdiagnozowanych pacjentów i w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Wymienione poniżej w tabeli 2. działania niepożądane podane są wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w badaniach klinicznych trójtlenku arsenu u 52 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Częstość działań niepożądanych podano jako: (bardzo często ≥ 1/10), (często ≥ 1/100 do < 1/10), (niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 2
Stopień ≥ 3 Stopień ≥ 3 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Półpasiec (Herpes zoster) Często Częstość nieznana Posocznica Częstość nieznana Częstość nieznana Zapalenie płuc Częstość nieznana Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia z gorączką Często Często Leukocytoza Często Często Neutropenia Często Często Pancytopenia Często Często Małopłytkowość Często Często Niedokrwistość Często Częstość nieznana Leukopenia Częstość nieznana Częstość nieznana Limfopenia Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia Bardzo często Bardzo często Hipokalemia Bardzo często Bardzo często Hipomagnezemia Bardzo często Często Hipernatraemia Często Często Kwasica ketonowa Często Często Hipermagnezemia Często Częstość nieznana Odwodnienie Częstość nieznana Częstość nieznana Zatrzymanie płynów Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia psychiczne Stan splątania Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Parestezje Bardzo często Często Zawroty głowy Bardzo często Częstość nieznana Ból głowy Bardzo często Częstość nieznana Drgawki Często Częstość nieznana Encefalopatia, encefalopatia Wernickego Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia oka Nieostre widzenie Często Częstość nieznana Zaburzenia serca Tachykardia Bardzo często Często Wysięk osierdziowy Często Często Ekstrasystolia komorowa Często Częstość nieznana Niewydolność serca Częstość nieznana Częstość nieznana Tachykardia komorowa Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Zapalenie naczyń Często Często Niedociśnienie Często Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zespół różnicowania Bardzo często Bardzo często Duszność Bardzo często Często Niedotlenienie tkanek Często Często Wysięk opłucnowy Często Często Ból związany z zapaleniem opłucnej Często Często Krwawienia płucne Często Często Nietypowe zapalenia płuc Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często Często Wymioty Bardzo często Częstość nieznana Nudności Bardzo często Częstość nieznana Ból brzucha Często Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Bardzo często Częstość nieznana Wysypka Bardzo często Częstość nieznana Rumień Często Często Obrzęk twarzy Często Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśni Bardzo często Często Ból stawów Często Często Ból kości Często Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek Często Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Bardzo często Często Ból Bardzo często Często Zmęczenie Bardzo często Częstość nieznana Obrzęk Bardzo często Częstość nieznana Ból w klatce piersiowej Często Często Dreszcze Często Częstość nieznana Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Bardzo często Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej -AspAT Bardzo często Często Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Bardzo często Często Hiperbilirubinemia Często Często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często Częstość nieznana Zwiększenie masy ciała Często Częstość nieznana Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy* Częstość nieznana * Częstość nieznana* *W badaniu CALGB C9710 zgłoszono 2 przypadki zwiększenia aktywności GGT stopnia ≥3 na 200 pacjentów otrzymujących cykle konsolidacyjne trójtlenku arsenu (cykl 1 i cykl 2), natomiast w grupie kontrolnej nie zgłoszono żadnego przypadku.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zespół różnicowania Podczas leczenia trójtlenkiem arsenu u 14 z 52 pacjentów biorących udział w badaniach APL w sytuacji nawrotu wystąpił co najmniej jeden objaw zespołu różnicowania APL, charakteryzującego się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi i obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia indukującego u dwudziestu siedmiu pacjentów wystąpiła leukocytoza (WBC ≥ 10 x 10 3 /μl), u 4 z nich wartości przekraczały 100 000/μl. Pomiary wyjściowe liczby białych krwinek (WBC) nie korelowały z rozwojem leukocytozy podczas badania, a wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak wysokie, jak podczas leczenia indukującego. Podczas tych badań leukocytozy nie leczono chemioterapeutykami. Produkty lecznicze stosowane do zmniejszenia liczby białych krwinek często nasilają toksyczność związaną z leukocytozą i żadne standardowe podejście nie było skuteczne. Jeden pacjent leczony w ramach programu zezwalającego na użycie produktu leczniczego przed jego zarejestrowaniem (tzw. compassionate use) zmarł z powodu udaru niedokrwiennego mózgu. Miało to związek z leukocytozą, która wystąpiła po leczeniu chemoterapeutycznymi produktami leczniczymi zastosowanymi w celu zmniejszenia liczby WBC. Zalecanym podejściem jest obserwacja, a interwencję stosuje się jedynie w wybranych przypadkach.
Wskaźnik śmiertelności w sytuacji nawrotu w badaniach zasadniczych w związku z krwotokiem, któremu towarzyszy rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ang. disseminated intravascular coagualtion, DIC) był bardzo częsty (> 10%). Było to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o śmiertelności w piśmiennictwie.
Zespół różnicowania obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków, z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem.
W doniesieniach porejestracyjnych zespół różnicowania, podobnie jak zespół kwasu retynowego, zgłaszano również w przypadku leczenia trójtlenkiem arsenu nowotworów złośliwych innych niż ostra białaczka promielocytowa.
Wydłużenie odstępu QT Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4). Wydłużenie QT może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużeniem odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. U jednej pacjentki (otrzymującej kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes podczas leczenia indukującego nawrotu APL trójtlenkiem arsenu. Pacjentka przeszła do fazy leczenia konsolidującego bez dalszych objawów wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie QTc obserwowano u 15,6% pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem. U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów.
Neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa charakteryzująca się parestezją/zaburzeniem czucia jest częstym i dobrze poznanym wynikiem działania arsenu obecnego w otoczeniu. Jedynie dwóch pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wcześniej przerwało leczenie w związku z tym działaniem niepożądanym, a jednemu z nich w kolejnym protokole podano dodatkowo trójtlenek arsenu. U 44% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wystąpiły objawy, które mogły się wiązać z neuropatią. W większości objawy miały charakter łagodny do umiarkowanego i były odwracalne po przerwaniu leczenia trójtlenkiem arsenu.
Hepatotoksyczność (3.-4. stopnia) Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu lub ATRA, lub obu (patrz punkt 4.4).
Toksyczność hematologiczna i działanie toksyczne na układ pokarmowy U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki toksycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii 3. lub 4. stopnia i małopłytkowości

3. lub 4. stopnia, ale występowały one 2,2 razy rzadziej u pacjentów leczonych trójtlenkiem arsenu

jednocześnie z ATRA niż u pacjentów leczonych ATRA i chemioterapią.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie


Jeśli objawy sugerują wystąpienie ostrej toksyczności arsenu (np. konwulsje, osłabienie mięśni i splątanie) należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Arsenic trioxide Sandoz i można rozważyć włączenie terapii chelatującej penicylaminą w dawce ≤ 1 g na dobę. Czas leczenia penicylaminą należy oszacować, biorąc pod uwagę wartości związków arsenu w moczu w badaniach diagnostycznych. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów leczniczych doustnie, można rozważyć podawanie domięśniowe dimerkaprolu w dawce 3 mg/kg mc. co 4 godziny, aż do ustąpienia toksyczności bezpośrednio zagrażającej życiu. Następnie można podać doustnie penicylaminę w dawce ≤ 1 g na dobę. W przypadku koagulopatii zaleca się doustne podawanie jako środka chelatującego kwasu dimerkaptobursztynowego (DMSA, Succimer) 10 mg/kg mc. lub 350 mg/m 2
pacjentów z ciężkim, ostrym przedawkowaniem arsenu należy rozważyć zastosowanie dializy

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX27
Mechanizm działania Mechanizm działania trójtlenku arsenu nie został jeszcze całkowicie poznany. Trójtlenek arsenu powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 in vitro. Ponadto trójtlenek arsenu powoduje uszkodzenie lub degradację białka syntezy białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retynowego (PML/RAR-alfa).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Nowo zdiagnozowani pacjenci z APL z grupy ryzyka innego niż wysokie Stosowanie trójtlenku arsenu badano u 77 nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka w kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym równoważności (ang. non-inferiority) III fazy, porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trójtlenku arsenu łącznie z kwasem all-trans-retynowym (ATRA) oraz ATRA łącznie z chemioterapią (np. idarubicyna i mitoksantron) (badanie APL0406). Do badania włączono pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL potwierdzoną obecnością t(15; 17) lub PML-RAR-alfa na podstawie RT-PCR lub drobnoziarnistego rozmieszczenia ciałek jądrowych PML w komórkach białaczkowych. Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z wariantami translokacji jak t(11;17)(PLZF/RAR-alfa). Z badania wykluczono pacjentów z istotnymi zaburzeniami rytmu serca, nieprawidłowościami w zapisie EKG (wrodzony zespół wydłużonego QT, istotna tachykardia komorowa lub przedsionkowa występująca obecnie lub w wywiadzie, istotna klinicznie bradykardia spoczynkowa [<50 uderzeń na minutę], QTc >450 ms w badaniu przesiewowym EKG, blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem przedniej wiązki lewej odnogi pęczka Hisa, blok dwugałęziowy) lub neuropatią. Pacjenci w grupie leczenia ATRA z trójtlenkiem arsenu otrzymywali ATRA doustnie w dawce 45 mg/m 2
całkowitej remisji (ang. complete remission, CR). W okresie konsolidacji, ATRA podawano w takiej samej dawce przez 2 tygodnie, po których następowały 2 tygodnie przerwy. Łącznie podawano 7 cykli. Trójtlenek arsenu podawano w takiej samej dawce, 5 dni w tygodniu przez 4 tygodnie, po których następowały 4 tygodnie przerwy. Łącznie podawano 4 cykle. Pacjenci w grupie leczenia ATRA jednocześnie z chemoterapią otrzymywali idarubicynę dożylnie w dawce 12 mg/m 2
4, 6 i 8 oraz ATRA doustnie w dawce 45 mg/m 2
pacjenci otrzymywali idarubicynę w dawce 5 mg/m 2
2
pc. na dobę przez 15 dni, następnie podawano mitoksantron dożylnie w dawce 10 mg/m 2

5. dnia i ponownie ATRA w dawce 45 mg/m

2
dawkę idarubicyny 12 mg/m 2
2
konsolidacji rozpoczynano w momencie przywrócenia prawidłowych wartości hematologicznych po poprzednim cyklu, co zdefiniowano jako bezwzględną liczbę neutrofilii >1,5×10 9 /l i płytek krwi >100×10 9 /l. Pacjenci w grupie leczenia ATRA jednocześnie z chemoterapią otrzymywali również leczenie podtrzymujące przez maksymalnie 2 lata, w tym 6-merkaptopurynę doustnie w dawce 50 mg/m 2
2
mg/m 2

Najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 3 poniżej:
Tabela 3 Punkt końcowy ATRA + Trójtlenek arsenu (n = 77) [%] ATRA + chemioterapia (n = 79) [%] Przedział ufności (CI) wartość p
2-letni okres bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS)




95% CI dla różnicy, 2-22 punkty procentowe p<0,001 dla równoważności p = 0,02 dla przewagi ATRA+ trójtlenku arsenu Całkowita remisja hematologiczna (ang. hematologic complete remission, HCR)


p = 0,12 2-letni czas przeżycia(ang. overall survival, OS)


p = 0,02 2-letni czas przeżycia wolnego od choroby (ang. disease-free survival, DFS)


p = 0,11 Skumulowany odsetek nawrotów w ciągu 2 lat (ang. cumulative incidence of relapse, CIR)



p = 0,24
APL = ostra białaczka promielocytowa; ATRA = kwas all-trans-retynowy
Nawracająca/oporna na leczenie APL Stosowanie trójtlenku arsenu badano u 52 pacjentów z APL, leczonych wcześniej antracykliną i retynoidami w dwóch badaniach otwartych, jednoramiennych, bez grupy porównawczej. Jedno badanie było badaniem klinicznym prowadzonym przez pojedynczego badacza (n=12), natomiast drugie było badaniem wieloośrodkowym prowadzonym w 9 ośrodkach (n=40). Podczas pierwszego badania pacjenci otrzymywali medianę dawki wynoszącą 0,16 mg/kg mc./dobę trójtlenku arsenu (zakres od 0,06 do 0,20 mg/kg mc./dobę), natomiast pacjenci w badaniu wieloośrodkowym otrzymywali stałą dawkę 0,15 mg/kg mc./dobę. Trójtlenek arsenu podawano dożylnie przez 1 do 2 godzin, do osiągnięcia braku obecności komórek białaczkowych w szpiku kostnym, maksymalnie przez 60 dni. Leczenie konsolidujące kontynuowano u pacjentów z całkowitą remisją, podając dodatkowe 25 dawek trójtlenku arsenu w ciągu 5 tygodni. Leczenie konsolidujące rozpoczęto 6 tygodni (zakres 3-8) po leczeniu indukującym w badaniu jednoośrodkowym i 4 tygodnie (zakres 3-6) po leczeniu indukującym w badaniu wieloośrodkowym. Całkowita remisja (CR) definiowana jako brak widocznych komórek białaczkowych w szpiku kostnym oraz poprawa płytek i białych krwinek we krwi obwodowej. U pacjentów uczestniczących w badaniu jednoośrodkowym nawroty występowały po 1-6 wcześniejszych terapiach, a u 2 pacjentów wystąpił nawrót po transplantacji komórek macierzystych. U pacjentów uczestniczących w badaniu wieloośrodkowym nawroty występowały po 1-4 wcześniejszych terapiach, a u 5 pacjentów wystąpił nawrót po transplantacji komórek macierzystych. Mediana wieku w badaniu jednoośrodkowym wynosiła 33 lata (zakres od 9 do 75 lat). Mediana wieku w badaniu wieloośrodkowym wynosiła 40 lat (zakres od 5 do 73 lat).
Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 4.
Tabela 4
Badanie jednoośrodkowe N=12 Badanie wieloośrodkowe N=40 Dawka trójtlenku arsenu, mg/kg 0,16 (0,06 – 0,20) 0,15 mc. na dobę (mediana, zakres) Całkowita remisja (CR) 11 (92%) 34 (85%) Czas do remisji szpiku kostnego (mediana)

Czas do CR remisji (mediana) 18-miesięczny okres przeżycia 67% 66%
W badaniu jednoośrodkowym uczestniczyło dwoje dzieci (< 18 lat), u obu uzyskano całkowitą remisję (CR). W badaniu wieloośrodkowym uczestniczyło pięcioro dzieci (< 18 lat), u 3 z nich uzyskano całkowitą remisję CR. Nie leczono dzieci poniżej 5 lat.
Podczas kontynuacji leczenia po leczeniu konsolidującym 7 pacjentów z badania jednoośrodkowego oraz 18 pacjentów z badania wieloośrodkowego otrzymało leczenie podtrzymujące trójtlenkiem arsenu. Po zakończeniu leczenia trójtlenkiem arsenu trzem pacjentom z badania jednoośrodkowego oraz 15 pacjentom z badania wieloośrodkowego przeszczepiono komórki macierzyste. Średni czas całkowitej remisji (CR) wg. Kaplana-Meiera w badaniu jednoośrodkowym wyniósł 14 miesięcy i nie został osiągnięty w badaniu wieloośrodkowym. Podczas ostatniej kontroli 6 z 12 pacjentów w badaniu jednoośrodkowym pozostawało przy życiu, przy obserwacji wynoszącej średnio 28 miesięcy (zakres od 25 do 29). W badaniu wieloośrodkowym 27 z 40 pacjentów pozostawało przy życiu przy obserwacji wynoszącej średnio 16 miesięcy (zakres od 9 do 25).
Oceny przeżycia 18 miesięcy wg Kaplan-Meiera dla każdego badania przedstawiono poniżej.

Cytogenetyczne potwierdzenie konwersji do normalnego genotypu i stwierdzenie konwersji PML/RAR-alfa odwrotnej transkryptazy – reakcji łańcuchowej polimerazy (RT-PCR) do normalnej przedstawiono w poniższej tabeli 5.
Odpowiedź cytogenetyczna po przeprowadzeniu leczenia trójtlenkiem arsenu
Tabela 5
jednoośrodkowe N z CR = 11 Badanie wieloośrodkowe N z CR = 34 Standardowe badania cytogenetyczne [t(15;17)]
Brak Obecne Brak oceny RT-PCR dla PML/RARα
Ujemne Dodatnie Brak oceny
Odpowiedź obserwowano we wszystkich badanych grupach wiekowych, w zakresie od 6 do 75 lat. Odsetek odpowiedzi był podobny dla obu płci. Nie ma doświadczeń dotyczących działania trójtlenku arsenu na wariant APL z translokacjami chromosomowymi t(11;17) i t(5;17).
Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania trójtlenku arsenu u dzieci jest ograniczone. Spośród 7 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres od 5 do 16 lat) leczonych trójtlenkiem arsenu w zalecanej dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, pełną odpowiedź osiągnięto u 5 pacjentów (patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Nieorganiczna, liofilizowana postać trójtlenku arsenu po umieszczeniu w roztworze natychmiast hydrolizuje do kwasu arsenawego (As III ). As III

Dystrybucja Objętość dystrybucji (V d ) dla As III
z nieistotnym stopniem wiązania białka. Objętość dystrybucji zależy również od masy ciała i zwiększa się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Arsen całkowity jest magazynowany głównie w wątrobie, nerkach, sercu, i w mniejszy, stopniu w płucach, włosach i paznokciach.
Metabolizm Metabolizm trójtlenku arsenu obejmuje utlenianie kwasu arsenawego (As III ), składnika aktywnego trójtlenku arsenu, do kwasu arsenowego (As V ), jak również metylację oksydacyjną przez metylotransferazy do kwasu monometyloarsenowego (MMA V ) i kwasu dimetyloarsenowego (DMA V ), głównie w wątrobie. Te pięciowartościowe metabolity, MMA V
V , pojawiają się w osoczu powoli (w przybliżeniu 10 do24 godzin po pierwszym podaniu trójtlenku arsenu), ale w wyniku ich dłuższego okresu półtrwania, kumulują się bardziej po wielokrotnych dawkach niż arsen trójwartościowy. Wielkość kumulacji tych metabolitów zależy of sposobu dawkowania. W przybliżeniu, kumulacja jest od 1,4- do 8-krotna po podaniu dawki wielokrotnej w porównaniu do dawki pojedynczej. As V

Badania enzymatyczne in vitro na mikrosomach z ludzkich komórek wątrobowych wykazały, że trójtlenek arsenu nie działa hamująco na substraty głównych enzymów cytochromu P450, takich jak 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11. Nie przewiduje się, aby substancje będące substratami dla tych enzymów cytochromu P450 powodowały interakcje z trójtlenkiem arsenu.
Eliminacja Około 15% z podanej dawki trójtlenku arsenu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego As III . Metylowane metabolity As III
V , DMA V ) są głównie wydalane z moczem. Stężenie As III
z maksymalnego stężenia w osoczu zmniejsza się dwufazowo ze średnim okresem półtrwania końcowego wydalania 10 do 14 godzin. Klirens całkowity As III
w zakresie 7-32 mg (0,15 mg/kg mc.) wynosi 49 l/godz. a klirens nerkowy 9 l/godz. Klirens nie zależy ani od masy ciała pacjenta ani od większego zakresu dawki badanej. Szacowana średnia okresu półtrwania całkowitego wydalania metabolitów MMA V
V
godzin.
Zaburzenia czynności nerek Klirens osoczowy As III
(klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30- 49 ml/min). Klirens osoczowy As III
nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) był o 40% mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek (patrz punkt 4.4).
Ekspozycja ogólnoustrojowa na MMA V
V
czynności nerek; kliniczne konsekwencje nie są znane, ale nie stwierdzono zwiększonej toksyczności.
Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskane od pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby wskazują, że As III
V
infuzjach dwa razy w ciągu tygodnia. Nie obserwowano żadnej wyraźnej tendencji zwiększania się ekspozycji organizmu na As III , As V , MMA V
V
wątroby oszacowanych na podstawie pola powierzchni pod krzywą AUC normalizowanego dawką (na mg dawki).
Liniowość lub nieliniowość W całkowitym zakresie dawki pojedynczej 7 mg do 32 mg (podawanej 0,15 mg/kg mc.), ekspozycja organizmu (AUC, obszar pod krzywą) wydaje się być liniowa. Spadek maksymalnego stężenia trójwartościowego arsenu w osoczu następuje dwufazowo i charakteryzuje się początkową szybką fazą dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania. Po podaniu w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę (n=6) lub dwa razy w tygodniu (n=3), obserwowano w przybliżeniu dwukrotną kumulację As III
spodziewana oparta na wynikach zastosowania pojedynczej dawki.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Ograniczone badania wpływu toksyczności trójtlenku arsenu na układ rozrodczy u zwierząt wskazują na działanie embriotoksyczne i teratogenne (uszkodzenia cewy nerwowej, wrodzony brak oczu i mikroftalmia) po podawaniu 1 do10-krotnej zalecanej dawki klinicznej (mg/m pc.). Nie prowadzono badań dotyczących płodności z udziałem trójtlenku arsenu. Związki arsenu wywołują zaburzenia chromosomów i transformacje morfologiczne komórek ssaków w badaniach in vitro i in vivo. Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań działania rakotwórczego trójtlenku arsenu. Niemniej jednak trójtlenek arsenu i inne nieorganiczne związki arsenu uważa się za rakotwórcze dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Sodu wodorotlenek Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności



Stabilność po rozcieńczeniu Rozcieńczenie w 0,9% roztworze NaCl Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów produktu Arsenic trioxide Sandoz przez 28 dni w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) bez ochrony przed światłem i w temperaturze od 2°C do 8°C bez dostępu światła.
Rozcieńczenie w 5% roztworze glukozy Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów produktu Arsenic trioxide Sandoz przez 3 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu roztworu. Jeżeli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania


Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C; dopuszczalne wahania 15-30°C.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Przezroczysta fiolka z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym FEP, z aluminiowym uszczelnieniem z polipropylenowym wieczkiem typu flip-off.
Opakowanie zawiera 1 fiolkę z 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Przygotowanie produktu Arsenic trioxide Sandoz Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego podczas przygotowania produktu Arsenic trioxide Sandoz, ponieważ nie zawiera on środków konserwujących.
Niezwłocznie po pobraniu z fiolki, Arsenic trioxide Sandoz należy rozcieńczyć w 100 ml do 250 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Produktu Arsenic trioxide Sandoz nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi produktami leczniczymi.
Arsenic trioxide Sandoz podawać dożylnie przez 1-2 godziny. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej.
Rozcieńczony roztwór musi być klarowny i bezbarwny. Przed podaniem wszystkie roztwory podawane parenteralnie należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować leku, jeżeli obecne są cząstki stałe.
Procedura prawidłowego usuwania Arsenic trioxide Sandoz jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki każdej fiolki należy odpowiednio usunąć. Nie należy zachowywać niezużytych resztek produktu w celu późniejszego podania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO