Anidulafungin Mylan

Anidulafunginum

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 100 mg | Anidulafunginum 100 mg
Laboratori Fundació Dau Mylan Germany GmbH, Hiszpania Niemcy

Ulotka



Ulotka dla pacjenta: informacja dla użytkownika
Anidulafungin Mylan, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji anidulafungina
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku u dorosłego pacjenta lub dziecka, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta dorosłego lub dziecka wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Anidulafungin Mylan i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anidulafungin Mylan u dorosłego pacjenta lub dziecka

3. Jak stosować lek Anidulafungin Mylan

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Anidulafungin Mylan

6. Zawartość opakowania i inne informacje



1. Co to jest lek Anidulafungin Mylan i w jakim celu się go stosuje


Lek Anidulafungin Mylan zawiera substancję czynną anidulafunginę. Anidulafungina należy do grupy leków nazywanych echinokandynami. Leki z tej grupy są stosowane w leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych.
Lek ten jest stosowany u dorosłych i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat w leczeniu zakażenia grzybiczego krwi lub narządów wewnętrznych, zwanego kandydozą inwazyjną. Zakażenie to wywołują komórki grzyba (drożdżaki) zwane Candida.
Anidulafungina hamuje proces wytwarzania składnika ściany komórkowej grzyba. Komórki grzyba, poddane działaniu anidulafunginy mają niepełne lub uszkodzone ściany komórkowe, co czyni je podatnymi na uszkodzenia lub uniemożliwia wzrost.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anidulafungin Mylan u dorosłego pacjenta lub

dziecka
Kiedy nie stosować leku Anidulafungin Mylan - jeśli pacjent ma uczulenie na anidulafunginę, pozostałe leki z grupy echinokandyn (np. octan kaspofunginy) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania anidulafunginy należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką. Lekarz może zadecydować o monitorowaniu: - czynności wątroby, bardziej dokładnym, jeśli u pacjenta wystąpią podczas leczenia zaburzenia czynności wątroby; - pacjenta, u którego stosowane są podczas leczenia anidulafunginą leki znieczulające, w celu wykrycia objawów reakcji alergicznej, takich jak świąd, świszczący oddech, plamy na skórze; - związanych z wlewem objawów, które mogą obejmować wysypkę, pokrzywkę, świąd, zaczerwienienie; - w celu wykrycia duszności/ trudności w oddychaniu, zawrotów głowy lub uczucia zbliżającego się zasłabnięcia.
Dzieci i młodzież Nie należy stosować anidulafunginy u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca.


Lek Anidulafungin Mylan a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio przez dorosłego pacjenta lub dziecko, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Ciąża i karmienie piersią Anidulafunginy nie należy stosować podczas ciąży, gdyż jej działanie u kobiet w ciąży nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania leku Anidulafungin Mylan należy natychmiast poinformować lekarza.
Działanie anidulafunginy u kobiet karmiących piersią nie jest znane. Przed rozpoczęciem stosowania leku Anidulafungin Mylan w czasie karmienia piersią należy porozumieć się z lekarzem lub farmaceutą.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Lek Anidulafungin Mylan zawiera fruktozę Lek zawiera 102,5 mg fruktozy w każdej fiolce. Jeżeli stwierdzono wcześniej u dorosłego pacjenta lub dziecka dziedziczną nietolerancję fruktozy, rzadką chorobę genetyczną, pacjent dorosły (lub dziecko) nie może przyjmować tego leku. U pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy organizm nie rozkłada fruktozy zawartej w tym leku, co może spowodować ciężkie działania niepożądane. Należy poinformować lekarza przed przyjęciem tego leku o tym, że pacjent dorosły lub dziecko ma dziedziczną nietolerancję fruktozy lub jeśli dziecko nie może już dłużej przyjmować słodkich pokarmów lub napojów z powodu nudności, wymiotów lub nieprzyjemnych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, skurcze żołądka lub biegunka. .
Lek Anidulafungin Mylan zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Anidulafungin Mylan


Anidulafungina będzie zawsze przygotowywana i podawana dorosłemu pacjentowi lub dziecku przez lekarza lub fachowego pracownika ochrony zdrowia (więcej informacji o sposobie przygotowywania leku znajduje się na końcu ulotki, w części przeznaczonej wyłącznie dla fachowych pracowników ochrony zdrowia).
U dorosłych leczenie rozpoczyna się od dawki 200 mg podawanej w pierwszej dobie (dawka nasycająca). Następnie podaje się dawkę dobową w wysokości 100 mg (dawka podtrzymująca).
U dzieci i młodzieży (w wieku od 1 miesiąca do 18 lat) leczenie rozpoczyna się od dawki 3,0 mg/kg mc. (dawka nie większa niż 200 mg) w pierwszym dniu (dawka nasycająca). Następnie podawana jest dawka 1,5 mg/kg mc./dobę (dawk (dawka nie większa niż 100 mg) (dawka podtrzymująca). Podawana dawka zależy od masy ciała pacjenta.
Anidulafunginę należy podawać raz na dobę w powolnym wlewie dożylnym (kroplówce). U dorosłych podawanie wlewu będzie trwało co najmniej 1,5 godziny w przypadku dawki podtrzymującej i 3 godziny w przypadku dawki nasycającej. U dzieci i młodzieży podawanie wlewu może trwać krócej, w zależności od masy ciała pacjenta.
Lekarz określi czas trwania leczenia oraz dawkę leku Anidulafungin Mylan podawaną każdego dnia i będzie obserwował reakcję pacjenta na leczenie oraz stan pacjenta.
Na ogół leczenie należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dniu, w którym wykryto obecność drożdżaków Candida we krwi pacjenta.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Anidulafungin Mylan W przypadku podejrzenia, że dawka leku Anidulafungin Mylan była za duża, należy natychmiast poinformować lekarza lub fachowego pracownika ochrony zdrowia.


Pominięcie zastosowania leku Anidulafungin Mylan Ponieważ lek będzie podawany pod ścisłym nadzorem medycznym, jest mało prawdopodobne, aby pominięto zastosowanie leku. Jednakże w przypadku podejrzenia, że pominięto zastosowanie dawki leku, należy poinformować o tym lekarza lub farmaceutę. Lekarz nie powinien podać podwójnej dawki leku w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Anidulafungin Mylan W przypadku przerwania leczenia lekiem Anidulafungin Mylan przez lekarza, nie powinny wystąpić żadne działania.
Po leczeniu lekiem Anidulafungin Mylan lekarz może przepisać inny lek w celu kontynuacji leczenia zakażenia grzybiczego lub zapobiegania nawrotom zakażeń grzybiczych.
Jeśli pierwotnie występujące objawy powrócą, należy natychmiast poinformować lekarza lub fachowego pracownika ochrony zdrowia.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane


Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre z tych działań niepożądanych zostaną zauważone przez lekarza podczas obserwowania odpowiedzi pacjenta na leczenie i stanu pacjenta.
Podczas podawania anidulafunginy rzadko były zgłaszane przypadki występowania zagrażających życiu reakcji alergicznych, takich jak trudności w oddychaniu z sapaniem lub pogorszenie istniejącej wysypki.
Ciężkie działania niepożądane - w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy natychmiast poinformować lekarza lub fachowego pracownika służby zdrowia:
Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): - drgawki (napady padaczkowe) - nagły skurcz mięśni dróg oddechowych powodujący sapanie lub kaszel - trudności w oddychaniu
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zagrażające życiu reakcje alergiczne
Inne działania niepożądane
Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): - małe stężenie potasu we krwi (hipokaliemia) - biegunka - nudności
Często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie więcej niż u 1 na 10 osób): - ból głowy - wymioty - odchylenia w wynikach badań krwi oceniających czynność wątroby - wysypka, świąd (swędzenie) - odchylenia w wynikach badań krwi oceniających czynność nerek - nieprawidłowy odpływ żółci z pęcherzyka żółciowego do jelit (cholestaza) - duże stężenie cukru we krwi - wysokie ciśnienie tętnicze krwi - niskie ciśnienie tętnicze krwi


Niezbyt często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić nie więcej niż u 1 na 100 osób) - zaburzenia krzepnięcia krwi - nagłe zaczerwienienie twarzy - uderzenia gorąca - ból żołądka - pokrzywka - ból w miejscu wstrzyknięcia
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, faks: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Anidulafungin Mylan


Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie należy stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i opakowaniu zewnętrznym. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Roztwór po odtworzeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po odtworzeniu przez 24 godziny w temperaturze 25°C.
Roztwór do infuzji Roztwór do infuzji można przechowywać w temperaturze do 25°C przez 48 godzin. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu do infuzji przez 48 godzin w temperaturze do 25°C i przez 72 godziny w przypadku zamrożenia.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po odtworzeniu lub rozcieńczeniu, produkt należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada personel przygotowujący produkt i zwykle roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce), chyba, że odtworzenie i rozcieńczenie odbyło się w miejscu o kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje


Co zawiera lek Anidulafungin Mylan - Substancją czynną leku jest anidulafungina. Każda fiolka z proszkiem zawiera 100 mg anidulafunginy. Pozostałe składniki to: fruktoza (patrz „Lek Anidulafungin Mylan zawiera fruktozę” w punkcie 2), mannitol, polisorbat 80, kwas winowy, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) (patrz „Lek Anidulafungin Mylan zawiera sód” w punkcie 2), kwas solny stężony (do ustalenia pH).
Jak wygląda lek Anidulafungin Mylan i co zawiera opakowanie


Lek Anidulafungin Mylan jest dostępny w pudełku z 1 fiolką zawierającą 100 mg proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.
Proszek jest biały lub prawie biały.
Podmiot odpowiedzialny Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Irlandia
Wytwórca/Importer LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca Hiszpania
Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Höhe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hohe Hessen, 61352, Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji, w tym nazw tego produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Mylan Healthcare Sp. z o.o. tel: + 48 22 546 64 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Inne źródła informacji Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych http://www.urpl.gov.pl
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla fachowych pracowników ochrony zdrowia i dotyczą jedynie pojedynczej fiolki leku Anidulafungin Mylan, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji:
Zawartość fiolki należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć WYŁĄCZNIE roztworem chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy do infuzji 50 mg/ml (5%). Nie ustalono zgodności rozpuszczonego leku Anidulafungin Mylan z substancjami podawanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub lekami innymi niż roztwór chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%), lub roztwór glukozy do infuzji 50 mg/ml (5%).
Odtworzenie Zachowując zasady aseptyki, należy rozpuścić zawartość każdej fiolki w 30 mL wody do wstrzykiwań w celu uzyskania koncentratu o stężeniu 3,33 mg/mL. Czas rozpuszczenia może wynosić do 2 minut. Odtworzony roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego. Jeśli po dalszym rozcieńczeniu widoczne są stałe cząstki lub zmiana zabarwienia, roztwór taki należy usunąć.
Odtworzony roztwór przed jego dalszym rozcieńczeniem można przechowywać w temperaturze do 25ºC przez
Rozcieńczenie i infuzja Zawartość rozpuszczonego w fiolce (fiolkach) leku należy przenieść z zachowaniem zasad aseptyki do worka

(lub butelki) do infuzji dożylnych zawierającego roztwór chlorku sodu do infuzji 9 mg/mL (0,9%) lub glukozy do infuzji 50 mg/mL (5%), otrzymując roztwór anidulafunginy o stężeniu 0,77 mg/mL. U dzieci i młodzieży objętość roztworu do infuzji potrzebna do podania odpowiedniej dawki będzie się różnić w zależności od masy ciała pacjenta. W poniższej tabeli podano objętości roztworu dla poszczególnych dawek.
Wymagania dotyczące rozcieńczania produktu Anidulafungin Mylan przed podaniem
Dawka Liczba fiolek z proszkiem Całkowita objętość roztworu po odtworzeniu Objętość rozpuszczalnika do infuzji A
Całkowita objętość płynu do infuzji B
Szybkość infuzji Minimalny czas trwania infuzji A roztwór 9 mg/mL (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub roztwór 50 mg/mL (5%) glukozy do infuzji B stężenie roztworu do infuzji wynosi 0,77 mg/mL
Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min. (co odpowiada 1,4 mL/min., jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją).
Tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Charakterystyka

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Anidulafungin Mylan, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda fiolka zawiera 100 mg anidulafunginy. Roztwór po odtworzeniu zawiera 3,33 mg/ml anidulafunginy, a rozcieńczony roztwór zawiera 0,77 mg/ml anidulafunginy.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: fruktoza 102,5 mg na fiolkę
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek. pH roztworu po odtworzeniu wynosi od 3,5 do 5,5.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Decyzję o podjęciu leczenia produktem Anidulafungin Mylan powinien podjąć lekarz z doświadczeniem w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych.
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać materiał do posiewu na obecność grzybów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu, a następnie odpowiednio dostosować, gdy wyniki będą dostępne.
Dorośli pacjenci (dawkowanie i czas trwania leczenia) W pierwszej dobie należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 200 mg, następnie stosuje się dawkę
Zazwyczaj leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim posiewie.
Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie dawki 100 mg przez okres dłuższy niż
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z niewielkim, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie jest konieczne. Dostosowanie dawki u pacjentów z jakimikolwiek zaburzeniem czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie, nie jest konieczne. Produkt Anidulafungin Mylan może być podawany bez względu na czas, jaki upłynął od hemodializy (patrz punkt 5.2).
Specjalne grupy pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów ze względu na płeć, masę ciała, pochodzenie etniczne, zakażenie HIV ani podeszły wiek (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) (dawkowanie i czas trwania leczenia) W 1. dniu należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc. (nieprzekraczającą 200 mg), a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (nieprzekraczającą 100 mg).
Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej pacjenta.
Leczenie przeciwgrzybicze należy na ogół kontynuować przez co najmniej 14 dni od ostatniego wykonanego posiewu, który dał wynik dodatni.
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności anidulafunginy u noworodków (w wieku < 1 miesiąca życia) (patrz punkt 4.4).
Sposób podawania
Do stosowania dożylnego. Tylko do jednorazowego użycia.
Produkt Anidulafungin Mylan należy przed podaniem odtworzyć rozpuszczając w wodzie do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/mL, a następnie rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/mL celu uzyskania końcowego roztworu do infuzji. U pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym objętość roztworu do infuzji potrzebna do podania odpowiedniej dawki będzie się różnić w zależności od masy ciała dziecka. Odtworzony roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego. Instrukcja odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6).
Zaleca się podawanie produktu Anidulafungin Mylan we wlewie nie szybszym niż 1,1 mg/minutę (co odpowiada 1,4 mL/minutę, jeżeli produkt odtworzono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją). Jeśli szybkość infuzji anidulafunginy nie przekracza 1,1 mg/minutę działania niepożądane związane z wlewem występują rzadko (patrz punkt 4.4).
Produktu Anidulafungin Mylan nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną, inne produkty lecznicze z grupy echinokandyn lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Nie przeprowadzono badań anidulafunginy u pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Skuteczność anidulafunginy oceniano tylko u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu ECALTA u noworodków (w wieku < 1 miesiąca życia). Przy leczeniu noworodków pod uwagę należy wziąć zakres rozprzestrzeniania się kandydozy rozsianej w organizmie, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN); na podstawie nieklinicznych modeli zakażeń wykazano, że aby uzyskać odpowiednią penetrację leku do OUN, potrzebne są większe dawki anidulafunginy (patrz punkt 5.3), co w konsekwencji zwiększa podawane dawki polisorbatu 80, tj. substancji pomocniczej niniejszego produktu leczniczego. Jak podano w piśmiennictwie, stosowanie dużych dawek polisorbatu może wiązać się z potencjalnie zagrażającą życiu toksycznością u noworodków.
Brak jest danych klinicznych, które potwierdzałyby skuteczność i bezpieczeństwo stosowania większych dawek anidulafunginy niż zalecane w punkcie 4.2.
Wpływ na wątrobę U zdrowych ochotników oraz u pacjentów przyjmujących anidulafunginę obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów z ciężką chorobą podstawową, otrzymujących anidulafunginę jednocześnie z kilkoma innymi lekami, występowały istotne klinicznie zaburzenia czynności wątroby. Przypadki wystąpienia w trakcie badań klinicznych znacznej niewydolności wątroby, zapalenia wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby odnotowywano niezbyt często. Pacjentów, u których podczas leczenia anidulafunginą wystąpi zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy monitorować w kierunku objawów pogorszenia czynności wątroby oraz oceniać u nich stosunek ryzyka do korzyści z kontynuacji leczenia anidulafunginą.
Reakcje anafilaktyczne Po podaniu anidulafunginy zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. W przypadku wystąpienia tych reakcji, należy przerwać stosowanie anidulafunginy i rozpocząć odpowiednie leczenie.
Reakcje związane z podaniem wlewu Po podaniu anidulafunginy zgłaszano zdarzenia niepożądane związane z podaniem wlewu, w tym wysypkę, pokrzywkę, nagłe zaczerwienienie twarzy, świąd, duszność, skurcz oskrzeli i niedociśnienie. Jeżeli szybkość wlewu nie przekraczała 1,1 mg/minutę, zdarzenia niepożądane związane z jego podaniem nie były częste (patrz punkt 4.8).
W badaniach nieklinicznych (na szczurach) obserwowano nasilenie występowania reakcji związanych z podaniem wlewu przy jednoczesnym podaniu środków znieczulających (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne powyższego nie jest znane. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy i środków znieczulających.
Zawartość fruktozy Ten produkt leczniczy zawiera 102,5 mg fruktozy w każdej fiolce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
U niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat) HFI może nie być jeszcze rozpoznana. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą zagrażać życiu i nie powinny być stosowane w tej populacji pacjentów, chyba że zachodzi ku temu konieczność kliniczna i nie ma dostępnych innych metod leczenia. Przed podaniem tego produktu leczniczego, w przypadku każdego pacjenta należy przeprowadzić szczegółowy wywiad lekarski w kierunku objawów HFI.
Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol).
Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji


Anidulafungina nie jest klinicznie istotnym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Należy jednak zwrócić uwagę, że badania in vitro nie wykluczają w pełni możliwych interakcji in vivo.
Prowadzono badania interakcji pomiędzy anidulafunginą i innymi produktami leczniczymi, co do których istnieje prawdopodobieństwo, że mogą być stosowane jednocześnie. Podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy z cyklosporyną, worykonazolem lub takrolimusem, nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z wymienionych leków, nie jest również konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy podczas jednoczesnego podawania z amfoterycyną B lub ryfampicyną.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację


Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania anidulafunginy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Anidulafungina nie jest zalecana do stosowania u kobiet w okresie ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy anidulafungina przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/ toksykologiczne dotyczące zwierząt wskazują na przenikanie anidulafunginy do mleka.
Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Anidulafungin Mylan, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
W badaniach anidulafunginy przeprowadzonych z udziałem samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu
Nie dotyczy.

4.8 Działania niepożądane


Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Zgłaszane podczas badań klinicznych reakcje niepożądane związane z podawaniem wlewu anidulafunginy, w tym: wysypkę, świąd, duszność, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze (częste zdarzenia), nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca oraz pokrzywkę (niezbyt częste zdarzenia), wymieniono w tabeli 1 (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Poniższa tabela przedstawia wszystkie działania niepożądane niezależnie od przyczyny ich wystąpienia (wymienione wg terminologii MedDRA), które zgłoszono wśród 840 pacjentów otrzymujących anidulafunginę w dawce 100 mg oraz z następującymi częstościami występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), oraz zgłaszane spontanicznie z częstością nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Tabela 1. Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Bardzo rzadko < 1/10 000 Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zaburzenia układu immunologicznego
anafilaktyczny reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia hiperglikemia Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechoweg o, klatki piersiowej i śródpiersia
skurcz oskrzeli, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności wymioty bóle w nadbrzuszu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, cholestaza zwiększona aktywność gammaglutamylo -transferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
wysypka, świąd pokrzywka Zaburzenie nerek i dróg moczowych
zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

ból w miejscu wlewu
* patrz punkt 4.4.
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania anidulafunginy oceniano w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym z udziałem 68 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z ICC (patrz punkt 5.1). Określone działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych, w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST), występowały w tej grupie dzieci i młodzieży częściej (7–10%) niż u pacjentów dorosłych (2%). Mimo, iż mogło być to przypadkowe lub spowodowane różnicami w nasileniu choroby podstawowej, nie można wykluczyć, że działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych występują u dzieci i młodzieży częściej niż u pacjentów dorosłych.
Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie


Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane, wymienione w punkcie 4.8.
Podczas badań klinicznych, podano przez nieuwagę pojedynczą dawkę 400 mg anidulafunginy jako dawkę nasycającą. Nie obserwowano żadnych klinicznych działań niepożądanych. W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę po podaniu dawki nasycającej w wysokości 260 mg, a następnie 130 mg na dobę; u 3 spośród 10 ochotników wystąpiło przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności transaminaz ( 3 x górna granica normy).
Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży jeden pacjent otrzymał dwie dawki anidulafunginy, które stanowiły 143% oczekiwanej dawki. Nie zgłoszono żadnych klinicznych działań niepożądanych.
Anidulafungina nie jest usuwana przez dializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, kod ATC: J02AX06
Mechanizm działania
Anidulafungina jest półsyntetyczną echinokandyną, lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Aspergillus nidulans.
Anidulafungina selektywnie hamuje syntazę beta-(1,3)-D-glukanu, enzymu obecnego w ścianie komórkowej grzybów, ale nieobecnego u ssaków. Powoduje to hamowanie powstawania beta-(1,3)-D- glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów. Wykazano działanie grzybobójcze anidulafunginy na drożdżaki z rodzaju Candida oraz działanie przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus.
Działanie in vitro
Anidulafungina in vitro wykazuje działanie na grzyby C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. Znaczenie kliniczne tych wyników, patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”.
Izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego powiązano z przypadkami niepowodzeń klinicznych lub występowaniem zakażeń z przełamania. W większości tych przypadków prowadzono leczenie kaspofunginą, jednak w badaniach na zwierzętach mutacje te powodowały oporność krzyżową względem wszystkich trzech echinokandyn. Dlatego do czasu zgromadzenia większej ilości danych dotyczących anidulafunginy, izolaty te określa się mianem „opornych na echinokandyny”.
Działanie anidulafunginy in vitro na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. W szczególności w przypadku C. parapsilosis wskaźnik MIC jest większy niż dla innych gatunków z rodzaju Candida. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) opracował standaryzowaną technikę testowania wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na anidulafunginę oraz interpretację dotyczącą stężeń granicznych.
Tabela 2. Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)
Szczep z rodzaju Candida Stężenie graniczne MIC (mg/L) ≤S (wrażliwe) >R (oporne) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis 1
Inne Candida spp. 2
Brak wystarczających danych Wartości stężeń granicznych niezwiązanych z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Należy je stosować wyłącznie w przypadku organizmów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych.
Działanie in vivo
Anidulafungina podawana drogą pozajelitową była skuteczna w leczeniu zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida u myszy i królików z niewydolnością immunologiczną i immunologicznie kompetentnych. Podanie anidulafunginy przedłużyło przeżycie, a także zredukowało zajęcie narządów przez Candida, co zaobserwowano w odstępach od 24 do 96 godzin po podaniu ostatniej dawki leku.
Zakażenia leczone podczas eksperymentów obejmowały: grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. albicans u królików z neutropenią, zakażenie przełyku/części środkowej gardła u królików z neutropenią, wywołane przez C. albicans oporne na flukonazol oraz grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. glabrata oporne na flukonazol u myszy z neutropenią.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Kandydemia oraz inne rodzaje inwazyjnych kandydoz Bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy oceniano w kluczowym wieloośrodkowym, wielonarodowym badaniu fazy 3, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, obejmującym pacjentów pierwotnie bez neutropenii i ograniczoną liczbę pacjentów z zakażeniem tkanek głębokich lub ropniami wywołanymi przez Candida. Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo- rdzeniowych oraz pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez C. krusei. Pacjenci byli wybierani losowo do grup otrzymujących anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, następnie dożylna dawka 100 mg na dobę) lub flukonazol (dożylna dawka nasycająca 800 mg, a następnie dożylna dawka 400 mg na dobę), następnie stratyfikowani według skali APACHE II (≤ 20 i > 20) i w zależności od obecności (lub nie) neutropenii. Produkt podawano przez co najmniej 14 dni, ale nie dłużej niż przez 42 dni. Pacjenci w obu grupach mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol po co najmniej 10 dniach dożylnego podawania leku, pod warunkiem, że dobrze tolerowali produkty lecznicze podawane doustnie i nie mieli gorączki przez co najmniej 24 godziny, a ostatnio wykonany posiew na obecność Candida dał wynik ujemny.
Pacjentów, którzy przed rozpoczęciem badania uzyskali pozytywny wynik posiewu na Candida z miejsca normalnie jałowego i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, włączono do grupy wyodrębnionej zgodnie ze zmodyfikowanym planem leczenia (ang. Modified Intention To Treat, MITT). W podstawowej analizie skuteczności, w której parametrem była ogólna odpowiedź na leczenie w populacji MITT po zakończeniu leczenia dożylnego, anidulafunginę porównano z flukonazolem zgodnie z ustalonym wcześniej schematem (warunek nie mniejszej skuteczności, a w razie jego spełnienia – warunek większej skuteczności leku badanego). Odpowiedź uznawano za korzystną w przypadku jednoczesnej poprawy klinicznej i wyeliminowania zakażenia w badaniach mikrobiologicznych. Okres obserwacji po zakończeniu leczenia wynosił sześć tygodni.
Dwustu pięćdziesięciu sześciu pacjentów w wieku 16-91 lat, którym losowo przydzielono schemat leczenia, otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Najczęściej izolowanymi gatunkami na początku badania były C. albicans (63,8% przyjmujących anidulafunginę, 59,3% przyjmujących flukonazol), następnie C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) i C. tropicalis (11,8%, 9,3%) przy odpowiednio 20, 13 i 15 izolatach ostatnich 3 gatunków w grupie przyjmującej anidulafunginę. U większości pacjentów wynik w skali Apache II wynosił ≤ 20, u bardzo niewielu pacjentów występowała neutropenia.
Ogólne dane dotyczące skuteczności oraz dane dotyczące skuteczności w poszczególnych podgrupach przedstawiono w tabeli 3 poniżej.
Tabela 3. Całkowita skuteczność w populacji MITT: pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe
grupami a (95% CI) Zakończenie leczenia dożylnego (1º punkt końcowy) 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0) Tylko kandydemia 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9) Zakażenie innych miejsc, normalnie jałowych b
8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) - Zakażony płyn otrzewnowy/ropień wewnątrzbrzuszny c
6/8 5/8 Inne 2/3 3/7
C. albicans d
60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) - Gatunki non-albicans d
32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) -
Wynik wg skali Apache II ≤ 20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) - Wynik wg skali Apache II  20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) -
Pacjenci bez neutropenii (bezwzględna liczba neutrofili, ang. absolute neutrophil count, ANC),  500 komórek/mm 3 ) 94/124 (75,8%) 69/114 (60,5%) - Pacjenci z neutropenią (bezwzględna liczba neutrofili, ang. absolute neutrophil count ANC), ≤ 500 komórek/mm 3 ) 2/3 2/4 - Inne punkty końcowe Zakończenie leczenia 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6) e
15,41 (0,4, 30,4) e

11.84 (-3,4, 27,0)

e
a Obliczony jako wynik różnicy: anidulafungina minus flukonazol b Z lub bez jednocześnie występującej kandydemii c Jama brzuszna d Dane dla pacjentów, u których na początku badania występował jeden patogen. e Przedział ufności 98,3%, dostosowany post hoc do porównań wielokrotnych drugorzędowych punktów czasowych
Dane dotyczące śmiertelności w grupach: otrzymującej anidulafunginę i flukonazol przedstawiono w tabeli 4 poniżej.
Tabela 4. Śmiertelność
Śmiertelność ogólnie 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%) Śmiertelność podczas badania 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%) Śmiertelność przypisywana zakażeniom wywołanym przez Candida 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)
Dodatkowe dane u pacjentów z neutropenią
Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dożylna dawka 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili ≤ 500 komórek/mm 3 , liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm lub zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania) i z potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym inwazyjną kandydozą oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych (1 badanie porównawcze z kaspofunginą i 4 otwarte badania nieporównawcze). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Do analizy włączono ogółem 46 pacjentów. U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia (84,8%; 39/46). Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) i C. glabrata (15,2%; 7/46). Częstość pozytywnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 26/46 (56,5%), natomiast w momencie całkowitego zakończenia leczenia wynosiła 24/46 (52,2%). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do czasu zakończenia badania (wizyta kontrolna po
Skuteczność anidulafunginy u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm na początku badania) i z inwazyjną kandydozą oceniano w prospektywnym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym. Pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dożylna dawka 100 mg na dobę) lub kaspofunginę (dożylna dawka nasycająca 70 mg, a następnie dożylna dawka 50 mg na dobę) (randomizacja 2:1). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 10 dniach leczenia w ramach badania. Do badania włączono ogółem 14 pacjentów z neutropenią (11 przyjmujących anidulafunginę; 3 przyjmujących kaspofunginę), z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT). U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia. Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badania były C. tropicalis (4 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę), C. parapsilosis (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę), C. krusei (2 przyjmujących anidulafunginę, kaspofunginę). Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 8/11 (72,7%) w grupie przyjmującej anidulafunginę i 3/3 (100,0%) w grupie przyjmującej kaspofunginę (różnica wynosiła - 27,3; 95% CI: - 80,9; 40,3); częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia w ogóle wynosiła 8/11 (72,7%) w grupie przyjmującej anidulafunginę i 3/3 (100,0%) w grupie przyjmującej kaspofunginę (różnica wynosiła -27,3; 95% CI: -80,9; 40,3). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach wynosiła 4/11 (36,4%) w grupie przyjmującej anidulafunginę (populacja MITT) i 2/3 (66,7%) w grupie przyjmującej kaspofunginę.
W analizie zbiorczej danych z 4 nieporównawczych, otwartych badań prospektywnych o podobnym projekcie wyselekcjonowano pacjentów z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT) i neutropenią. Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca (definiowaną u 22 pacjentów jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm lub liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm 3 , natomiast u 13 pacjentów - przez zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania). Wszyscy pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia (85,7%). Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były C. tropicalis (12 pacjentów), C. albicans (7 pacjentów), C. glabrata (7 pacjentów), C. krusei (7 pacjentów) i C. parapsilosis (6 pacjentów). Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 18/35 (51,4%), a w momencie zakończenia leczenia w ogóle - 16/35 (45,7%). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do dnia 28. wynosiła 10/35 (28,6%). U 13 pacjentów, zakwalifikowanych przez lekarza jako osoby z neutropenią, częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego oraz w momencie zakończenia całego leczenia wynosiła 7/13 (53,8%).
Dodatkowe dane u pacjentów z zakażeniami tkanek głębokich
Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dożylna dawka 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z kandydozą tkanek głębokich, potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym, oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych o podobnym projekcie (1 badanie porównawcze i 4 badania otwarte). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Do analizy włączono ogółem 129 pacjentów. U dwudziestu jeden (16,3%) pacjentów występowała jednocześnie kandydemia. Średni wynik w skali APACHE II wynosił 14,9 (zakres: 2–44). Do najczęstszych lokalizacji zakażenia należały: jama otrzewnej (54,3%; 70/129), drogi żółciowe (7,0%; 9/129), jama opłucnej (5,4%; 7/129) i nerki (3,1%; 4/129). Najczęściej izolowanymi patogenami z tkanek głębokich na początku badań były C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) i C. krusei (5,4%; 7/129). Częstość pozytywnych całkowitych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) i w momencie całkowitego zakończenia leczenia oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach przedstawiono w tabeli 5.
Tabela 5. Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie a i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z kandydozą tkanek głębokich — analiza zbiorcza Populacja MITT n/N (%) Pozytywna ogólna odpowiedź na leczenie w momencie EOIVT b

Ogółem 102/129 (79,1) Zakażenie jamy otrzewnej 51/70 (72,9) Zakażenie dróg żółciowych 7/9 (77,8) Zakażenie jamy opłucnej 6/7 (85,7) Zakażenie nerek 3/4 (75,0) Pozytywna ogólna odpowiedź w momencie EOT b
94/129 (72,9) Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny 40/129 (31,0) a Za pozytywną całkowitą odpowiedź na leczenie uznawano sukces zarówno kliniczny, jak i mikrobiologiczny b EOIVT (ang. End of Intravenous Treatment) - zakończenie leczenia dożylnego; EOT (ang. End of All Treatment) - całkowite zakończenie leczenia

Dzieci i młodzież W prospektywnym, otwartym, nieporównawczym, międzynarodowym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania anidulafunginy u 68 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym od 1 miesiąca do < 18 lat z kandydozą inwazyjną, w tym kandydemią (ICC). Pacjentów poddano stratyfikacji według wieku (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do < mg/kg mc. w 1. dniu a następnie w dawce podtrzymującej 1,5 mg/kg mc./dobę) przez okres do 35 dni, po czym pacjenci mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol (w dawce 6‒12 mg/kg mc./dobę, maksymalnie 800 mg/dobę). Pacjenci odbyli wizytę kontrolną po 2 i 6 tygodniach po całkowitym zakończeniu leczenia.
Spośród 68 pacjentów, którzy otrzymywali anidulafunginę, u 64 osób występowało potwierdzone mikrobiologicznie zakażenie drobnoustrojami chorobotwórczymi rodzaju Candida. Pacjentów tych oceniano pod kątem skuteczności stosowania leku w zmodyfikowanej populacji ITT (MITT). Ogółem u 61 pacjentów (92,2%) patogen Candida był izolowany wyłącznie z krwi. Najczęściej izolowanymi patogenami były Candida albicans [u 25 (39,1%) pacjentów], Candida parapsilosis [u 17 (26,6%) pacjentów] i Candida tropicalis [u 9 (14,1%) pacjentów]. Ogólną pozytywną odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako pozytywną odpowiedź zarówno kliniczną (wyleczenie lub poprawę), jak i mikrobiologiczną (eradykacja lub domniemana eradykacja). Odsetki ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w populacji MITT przedstawiono w tabeli 6.
Tabela 6. Podsumowanie ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w podziale na grupy wiekowe, populacja MITT

Ogólna pozytywna odpowiedź, n (%) Punkt czasowy Ogólna odpowiedź lat (N = 16) n (n/N, %) (N = 18) n (n/N, %) (N = 30) n (n/N, %) Ogółem (N = 64) n (n/N, %) EOIVT Pozytywna 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) 95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1) EOT Pozytywna 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9) 95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4) Wizyta kontrolna zakończeniu leczenia Pozytywna 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) 95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4) Wizyta kontrolna zakończeniu leczenia Pozytywna 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) 95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4) 95% CI = 95% przedział ufności z dokładnym rozkładem dwumianowym obliczony za pomocą metody Cloppera-Pearsona; EOIVT = zakończenie leczenia dożylnego (ang. end of intravenous treatment); EOT = całkowite zakończenie leczenia (ang. end of all treatment); MITT = zmodyfikowana populacja ITT (ang. modified intent-to-treat); N = liczba pacjentów w populacji; n = liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź

5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Ogólne właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę anidulafunginy określono u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u pozostałych pacjentów. Zaobserwowano niewielką zmienność międzyosobniczą pod względem ekspozycji na lek (współczynnik zmienności ~25%). Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej).
Dystrybucja
Anidulafungina charakteryzuje się szybką dystrybucją (t

0.5

0,5-1 godz.). Objętość dystrybucji wynosi 30-50 l i jest zbliżona do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Anidulafungina w dużym stopniu (> 99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek. W związku z tym, informacje o przenikaniu anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i (lub) przez barierę krew-mózg nie są dostępne.
Metabolizm
Nie obserwowano metabolizmu anidulafunginy w wątrobie. Anidulafungina nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Jest mało prawdopodobne, by anidulafungina miała klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków metabolizowanych przez enzymy układu cytochromu P450.
Anidulafungina ulega powolnemu rozpadowi chemicznemu w warunkach fizjologicznej temperatury i pH do peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres półtrwania rozpadu in vitro anidulafunginy w warunkach fizjologicznych wynosi około 24 godzin. In vivo, związek z otwartym pierścieniem jest następnie przekształcany do peptydowych produktów rozkładu i wydalany głównie z żółcią.
Eliminacja
Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Anidulafungina charakteryzuje się głównym okresem półtrwania eliminacji około 24 godzin, który w większości odpowiada za profil zależności stężenia w osoczu od czasu oraz końcowym okresem półtrwania 40-50 godzin, który opisuje końcową fazę wydalania.
W badaniu klinicznym, dotyczącym podania jednej dawki, zdrowi ochotnicy otrzymali znakowaną radioaktywnie ( 14 C) anidulafunginę (~88 mg). Około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy. Stężenie anidulafunginy zmniejszało się poniżej limitu oznaczeń ilościowych w ciągu 6 dni po podaniu dawki. Śladową radioaktywność wykazano we krwi, moczu i kale po 8 tygodniach po podaniu dawki.

Liniowość
Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z infekcjami grzybiczymi Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej można przyjąć, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są zbliżone do tych, które obserwowano u osób zdrowych. Po podawaniu dawek wg schematu dawkowania 200/100 mg we wlewie z szybkością 1,1 mg/min., stężenie C max stanu nasycenia i stężenie C min może osiągać odpowiednio 7 i 3 mg/l, ze średnią wartością AUC (ang. Area Under Curve, pole powierzchni pod krzywą) w stanie nasycenia około 110 mg h/l.
Masa ciała Mimo, że masa ciała była określana jako źródło zmienności klirensu w analizie farmakokinetyki populacyjnej, to jej wpływ na farmakokinetykę anidulafunginy ma niewielkie znaczenie kliniczne.
Płeć Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet są zbliżone. W badaniach po podaniu wielokrotnym klirens leku był nieco szybszy (o około 22%) u mężczyzn.
Pacjenci w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (pacjenci w wieku ≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (pacjenci w wieku < 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h), jednak zakres wartości klirensu był podobny.
Pochodzenie etniczne Farmakokinetyka anidulafunginy była podobna u pacjentów rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów.
Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych.
Zaburzenie czynności wątroby Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie. Farmakokinetyka anidulafunginy była badana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stopnia A, B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh. Stężenia anidulafunginy nie były zwiększone u pacjentów z dowolnym stopniem zaburzenia czynności wątroby. Mimo, że obserwowano niewielkie zmniejszenie wartości AUC u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh C, wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników.
Zaburzenie czynności nerek Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (<1%). W badaniu klinicznym, obejmującym pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub schyłkowym (zależni od dializy) zaburzeniem czynności nerek, parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Anidulafungina nie jest usuwana przez dializę i może być podawana bez względu na czas wykonania hemodializy.
Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy były badane po co najmniej 5 dawkach dobowych u 24 pacjentów w wieku dziecięcym ze zmniejszoną odpornością (w wieku od 2 do 11 lat) oraz u młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) z neutropenią. Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej), zaś C max i AUC ss w stanie nasycenia zwiększały się w sposób proporcjonalny do dawki. Ekspozycja układowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę w tej populacji pacjentów była porównywalna do obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 i 100 mg/dobę. Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez tych pacjentów.
Farmakokinetykę anidulafunginy analizowano w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym z udziałem 66 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z ICC, którym podano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc., a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 5.1). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną połączonych danych z populacji dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z ICC, średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC 0-24,ss i C min,ss ) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym we wszystkich grupach wiekowych (od u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę nasycającą 200 mg, a następnie dawkę podtrzymującą 100 mg/dobę. Klirens skorygowany względem masy ciała (l/h/kg) i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (l/kg) były podobne we wszystkich grupach wiekowych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


W trwających trzy miesiące badaniach u szczurów i małp, po zastosowaniu dawek 4- do 6-krotnie większych niż przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne, obserwowano objawy hepatotoksyczności, w tym zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany w morfologii krwi. Badania genotoksyczności anidulafunginy in vitro i in vivo nie dostarczyły żadnych dowodów na występowanie takiego działania. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego anidulafunginy.
Podawanie anidulafunginy szczurom nie miało żadnego wpływu na reprodukcję, w tym na płodność samców i samic.
Anidulafungina przenikała przez łożysko u szczurów i była wykrywalna w osoczu płodu.
Przeprowadzono badania dotyczące toksycznego wpływu anidulafunginy na rozwój płodu przy zastosowaniu dawek odpowiadających od 0,2 do 2-krotności (szczury) i od 1 do 4-krotności (króliki) zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę. Anidulafungina w najwyższej zastosowanej dawce nie wykazywała u szczurów działania toksycznego na rozwój. Wpływ na rozwój u królików (niewielkie zmniejszenie masy płodu) obserwowano w grupie otrzymującej najwyższą dawkę, powodującą toksyczność u matki.
Po jednokrotnym podaniu anidulafunginy u nie zakażonych szczurów dorosłych oraz noworodków stężenie leku w mózgu było małe (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,2). Zwiększenie stężenia w mózgu noworodków obserwowano po podaniu pięciu dawek dobowych (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,7). W trakcie badań prowadzonych z zastosowaniem wielu dawek, u królików z rozsianą kandydozą oraz u myszy z infekcją ośrodkowego układu nerwowego (OUN), anidulafungina zmniejszała nasilenie infekcji w mózgu. Wyniki badań farmakokinetyczno-farmakodynamicznych na modelach kandydozy rozsianej i krwiopochodnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Candida u królików wykazały, że aby uzyskać optymalne wyniki leczenia zakażeń tkanek OUN, istnieje konieczność stosowania większych dawek anidulafunginy niż w przypadku leczenia tkanek innych niż OUN (patrz punkt 4.4).
Szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach, a następnie w ciągu godziny stosowano środki znieczulające: ketaminę i ksylazynę. U szczurów z grupy otrzymującej wysoką dawkę leku występowały działania niepożądane związane z podaniem wlewu, a środki znieczulające nasilały te reakcje. U niektórych szczurów z grupy otrzymującej średnie dawki leku występowały podobne reakcje, ale tylko po podaniu środków znieczulających. Nie obserwowano działań niepożądanych w grupie otrzymującej małą dawkę, bez względu na podawanie środków znieczulających ani reakcji związanych z wlewem w grupie otrzymującej średnie dawki leku w przypadku niepodania środków znieczulających.
W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach nie wykazano większej podatności na hepatotoksyczność anidulafunginy niż u osobników dorosłych.


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Fruktoza Mannitol Polisorbat 80 Kwas winowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie z innymi lekami lub elektrolitami, poza wymienionymi w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności



Roztwór po odtworzeniu
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po odtworzeniu przez 24 godziny w temperaturze 25°C.
Roztwór do infuzji
Roztwór do infuzji można przechowywać w temperaturze do 25°C przez 48 godzin. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu do infuzji przez 48 godzin w temperaturze do 25°C i przez
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po odtworzeniu lub rozcieńczeniu produkt należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada personel przygotowujący produkt i zwykle roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce), chyba, że odtworzenie i rozcieńczenie odbyło się kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania


Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).
Dopuszczalne jest przechowywanie przez 96 godzin w temperaturze do 25°C, następnie proszek należy umieścić ponownie w lodówce.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Fiolka 30 mL ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania
Produkt Anidulafungin Mylan może być odtworzony wyłącznie w wodzie do wstrzykiwań a następnie rozcieńczony WYŁĄCZNIE roztworem chlorku sodu do infuzji 9 mg/mL (0,9%) lub glukozy do infuzji 50 mg/mL (5%). Zgodność produktu Anidulafungin Mylan po odtworzeniu z substancjami podawanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub lekami innymi niż roztwór chlorku sodu do infuzji 9 mg/mL (0,9%) lub roztwór glukozy do infuzji 50 mg/mL (5%) nie została ustalona.
Odtworzenie
Zachowując zasady aseptyki, należy rozpuścić zawartość każdej fiolki w 30 mL wody do wstrzykiwań w celu uzyskania koncentratu o stężeniu 3,33 mg/mL. Czas rozpuszczenia może wynosić do 2 minut. Odtworzony roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego. Jeśli po dalszym rozcieńczeniu widoczne są stałe cząstki lub zmiana zabarwienia roztwór taki należy usunąć.
Rozcieńczenie i infuzja
Zawartość rozpuszczonego w fiolce (fiolkach) leku należy przenieść z zachowaniem zasad aseptyki do worka (lub butelki) do infuzji dożylnych zawierającego roztwór 9 mg/mL (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/mL (5%) glukozy do infuzji, otrzymując roztwór anidulafunginy o stężeniu 0,77 mg/mL. W poniższej tabeli podano objętości roztworu dla poszczególnych dawek.
Wymagania dotyczące rozcieńczania produktu Anidulafungin Mylan przed podaniem
Dawka Liczba fiolek z proszkiem Całkowita objętość roztworu po odtworzeniu Objętość rozpuszczalnika do infuzji A
Całkowita objętość płynu do infuzji B
Szybkość infuzji Minimalny czas trwania infuzji A roztwór 9 mg/mL (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub roztwór 50 mg/mL (5%) glukozy do infuzji B stężenie roztworu do infuzji wynosi 0,77 mg/mL
Zawartość fiolki po rekonstytucji należy rozcieńczyć zgodnie z powyższą tabelą, aby uzyskać końcowe stężenie roztworu do infuzji wynoszące 0,77 mg/ml. W przypadku dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat objętość roztworu do infuzji wymagana do podania odpowiedniej dawki będzie się różnić w zależności od masy ciała pacjenta (patrz punkt 4.2).
Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min. (co odpowiada 1,4 mL/min., jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
Roztwór przed podaniem należy poddać ocenie wzrokowej na obecność cząstek stałych i zmiany barwy. W przypadku obecności cząstek stałych lub zmiany barwy roztwór taki należy usunąć.
Tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU



9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28.01.2020

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO