Posaconazole Teva
Posaconazolum
Zawiesina doustna 40 mg/ml | Posaconazolum 40 mg/ml
Genepharm S.A. Merckle GmbH Rafarm S.A. Teva Operations Poland Sp. z o.o., Grecja Niemcy Grecja Polska
Ulotka
: Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla użytkownika Posaconazole Teva, 40 mg/ml, zawiesina doustna Posaconazolum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Posaconazole Teva i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Posaconazole Teva
3. Jak stosować lek Posaconazole Teva
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Posaconazole Teva
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Posaconazole Teva i w jakim celu się go stosuje
Posaconazole Teva zawiera substancję czynną o nazwie pozakonazol. Należy on do grupy leków przeciwgrzybiczych. Lek ten stosowany jest w zapobieganiu i leczeniu wielu rodzajów zakażeń wywołanych przez grzyby. Lek ten działa przez zabicie lub zahamowanie wzrostu grzybów, które mogą powodować zakażenia. Posaconazole Teva może być stosowany u dorosłych w leczeniu poniższych zakażeń grzybiczych, jeżeli nie zadziałały inne leki przeciwgrzybicze lub pacjent musiał przerwać ich stosowanie: • zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Aspergillus, które nie reagują na leki przeciwgrzybicze: amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku, gdy leczenie tymi lekami musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Fusarium, które nie reagują na amfoterycynę B, lub w przypadku, gdy leczenie amfoterycyną B musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez grzyby i zwanych chromoblastomikozą i grzybniakiem, które nie reagują na leczenie itrakonazolem lub w przypadku, gdy leczenie itrakonazolem musi być przerwane; • zakażeń wywołanych przez grzyby zwane Coccidioides, które nie reagują na jeden lub więcej z następujących leków – amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku, gdy leczenie tymi lekami musi być przerwane; • nieleczonych wcześniej zakażeń jamy ustnej i gardła (znanych jako pleśniawki), spowodowanych przez grzyby zwane Candida.
Lek ten można także stosować w zapobieganiu zakażeniom grzybiczym u osób dorosłych, u których występuje wysokie ryzyko takich zakażeń, np.:
• u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym z powodu chemioterapii stosowanej w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndromes, MDS); • u pacjentów otrzymujących wysokodawkową terapię immunosupresyjną po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. hematopoietic stem cel transplant, HSCT).
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Posaconazole Teva
Kiedy nie stosować leku Posaconazole Teva • jeśli pacjent ma uczulenie na pozakonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeżeli pacjent przyjmuje: terfenadynę, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantrynę, chinidynę lub wszelkie leki zawierające alkaloidy sporyszu, takie jak ergotamina lub dihydroergotamina, lub statyny, takie jak symwastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna.Nie należy przyjmować leku Posaconazole Teva, jeżeli pacjenta dotyczy którakolwiek z powyższych sytuacji. W razie wątpliwości pacjent powinien zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem leku Posaconazole Teva.
Dodatkowe informacje dotyczące innych leków, mogących wchodzić w interakcje z lekiem Posaconazole Teva znajdują się w punkcie „Lek Posaconazole Teva a inne leki”.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Posaconazole Teva należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką w następujących przypadkach: • kiedykolwiek w przeszłości stwierdzono reakcję uczuleniową na inne leki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol lub worykonazol; • w przeszłości lub obecnie występują problemy z wątrobą. W okresie przyjmowania tego leku konieczne może być wykonanie badań krwi; • występuje ciężka biegunka lub wymioty, ponieważ te dolegliwości mogą osłabić skuteczność działania tego leku; • nieprawidłowości w zapisie rytmu serca (EKG), które wskazują na wydłużenie odstępu QTc; • osłabienie mięśnia sercowego lub niewydolność serca; • bardzo wolna czynność serca; • zaburzenia rytmu serca; • jakiekolwiek zaburzenia związane ze stężeniem potasu, magnezu lub wapnia we krwi; • przyjmowanie winkrystyny, winblastyny i innych alkaloidów barwinka (stosowanych w leczeniu raka).
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta (lub istnieją co do tego wątpliwości), przed rozpoczęciem przyjmowania leku Posaconazole Teva pacjent powinien zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki lub wymiotów podczas przyjmowania leku Posaconazole Teva natychmiast zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki, ze względu na możliwość osłabienia działania leku. Więcej informacji znajduje się w punkcie 4.
Dzieci Leku Posaconazole Teva nie należy stosować u dzieci (w wieku 17 lat i młodszych).
Lek Posaconazole Teva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Nie należy przyjmować leku Posaconazole Teva, jeżeli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków: • terfenadynę (stosowaną w leczeniu uczuleń); • astemizol (stosowany w leczeniu uczuleń); • cyzapryd (stosowany w leczeniu dolegliwości żołądkowych); • pimozyd (stosowany w leczeniu objawów zespołu Tourette’a i chorób psychicznych) • halofantrynę (stosowaną w leczeniu malarii); • chinidynę (stosowaną w leczeniu zaburzeń rytmu serca).
Lek Posaconazole Teva może powodować wzrost stężenia tych leków we krwi, co może prowadzić do poważnych zmian rytmu serca: • jakiekolwiek leki zawierające alkaloidy sporyszu, takie jak ergotamina lub dihydroergotamina stosowane w leczeniu migrenowych bólów głowy. Lek Posaconazole Teva może powodować wzrost stężenia tych leków we krwi, co może prowadzić do znacznego ograniczenia dopływu krwi do palców u rąk i u nóg i w konsekwencji ich uszkodzenia; • leków z grupy statyn, takich jak symwastatyna, atorwastatyna lub lowastatyna, stosowanych w leczeniu wysokiego stężenia cholesterolu.
Nie należy przyjmować leku Posaconazole Teva, jeżeli pacjenta dotyczy którakolwiek z powyższych sytuacji. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku.
Inne leki Powyższy wykaz zawiera leki, których nie wolno stosować w okresie przyjmowania leku Posaconazole Teva. Oprócz wyżej wymienionych leków również stosowanie innych leków niesie ze sobą ryzyko zaburzeń rytmu serca. Ryzyko to może być większe w przypadku przyjmowania tych leków razem z lekiem Posaconazole Teva. Pacjent powinien poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach (zarówno przepisywanych na receptę, jak i dostępnych bez recepty).
Niektóre leki mogą zwiększać ryzyko występowania działań niepożądanych leku Posaconazole Teva poprzez zwiększenie stężenia pozakonazolu we krwi.
Następujące leki mogą zmniejszać skuteczność leku Posaconazole Teva, zmniejszając stężenie pozakonazolu we krwi: • ryfabutyna i ryfampicyna (stosowane w leczeniu pewnych zakażeń). Pacjent już przyjmujący ryfabutynę będzie wymagał badania krwi oraz będzie musiał się obserwować pod kątem możliwych działań niepożądanych ryfabutyny; • niektóre leki stosowane w leczeniu napadów drgawkowych i zapobieganiu im, w tym fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub prymidon; • efawirenz i fosamprenawir stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV; • leki stosowane do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego, takie jak cymetydyna, ranitydyna lub omeprazol i podobne leki zaliczane do inhibitorów pompy protonowej.
Lek Posaconazole Teva może prawdopodobnie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niektórych leków poprzez zwiększenie stężenia tych leków we krwi. Należą do nich: • winkrystyna, winblastyna i inne alkaloidy barwinka (stosowane w leczeniu chorób nowotworowych); • cyklosporyna (stosowana podczas przeszczepów lub po przeszczepach); • takrolimus i syrolimus (stosowane podczas przeszczepów lub po przeszczepach);
• ryfabutyna (stosowana w leczeniu niektórych zakażeń); • leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV zwane inhibitorami proteazy (w tym lopinawir i atazanawir, które są stosowane jednocześnie z rytonawirem); • midazolam, triazolam, alprazolam i inne podobne leki, zwane benzodiazepinami (stosowane jako leki uspokajające lub zwiotczające mięśnie); • diltiazem, werapamil, nifedypina, nisoldypina i inne leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych (stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego); • digoksyna (stosowana w niewydolności serca); • glipizyd lub inne pochodne sulfonylomocznika (stosowane w celu obniżenia wysokiego poziomu cukru we krwi); • kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid), zwany także tretynoiną
Jeśli którekolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta (lub istnieją co do tego wątpliwości), przed rozpoczęciem przyjmowania leku Posaconazole Teva należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Posaconazole Teva z jedzeniem i piciem Jeżeli jest to możliwe, aby poprawić wchłanianie pozakonazolu należy go przyjmować podczas spożywania albo zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego (patrz punkt 3 „Jak stosować lek Posaconazole Teva”). Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu alkoholu na pozakonazol.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży, wówczas przed rozpoczęciem stosowania leku Posaconazole Teva powinna powiadomić lekarza. Nie wolno stosować leku Posaconazole Teva podczas ciąży, chyba że lekarz zaleci inaczej.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania leku Posaconazole Teva. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Posaconazole Teva należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Podczas leczenia lekiem Posaconazole Teva nie wolno karmić piersią, ponieważ niewielkie ilości leku mogą przenikać do mleka ludzkiego.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania leku Posaconazole Teva mogą wystąpić zawroty głowy, senność lub zaburzenia ostrości wzroku, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów oraz posługiwania się narzędziami i zdolność obsługi urządzeń. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać narzędzi lub maszyn, lecz należy skontaktować się z lekarzem.
Posaconazole Teva zawiera glukozę Lek Posaconazole Teva zawiera maksymalnie 2,1 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Jeśli lekarz poinformował pacjenta, że występuje u niego nietolerancja niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Posaconazole Teva zawiera sód Lek Posaconazole Teva zawiera 5,91 mg (0,26 mmol) sodu w 5 ml zawiesiny. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 5 ml zawiesiny, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Posaconazole Teva zawiera benozesan sodu Ten lek zawiera 10 mg soli kwasu benzoesowego (benzoesan sodu E211) w każdych 5 ml zawiesiny, co odpowiada 2 mg w 1 ml zawiesiny. Benzoesan sodu może zwiększyć ryzyko żółtaczki (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4. tygodnia życia).
3. Jak stosować lek Posaconazole Teva
Pozakonazol jest dostępny w innych postaciach i mocach, pod tą samą lub inną nazwą handlową. Nie należy stosować zamiennie pozakonazolu w tabletkach z pozakonazolem w zawiesinie doustnej bez konsultacji z lekarzem lub farmaceutą, ponieważ może to być przyczyną nieskuteczności leczenia lub podwyższonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz prowadzący będzie kontrolował reakcję i stan pacjenta, aby ocenić, jak długo należy podawać lek Posaconazole Teva i czy nie należy zmienić dawki dobowej.
Tabela poniżej pokazuje zalecane dawki i czas trwania leczenia, które zależą od rodzaju zakażenia występującego u pacjenta i mogą być indywidualnie dostosowywane przez lekarza. Nie należy samodzielnie dostosowywać dawki ani zmieniać zleconego schematu leczenia bez konsultacji z lekarzem. Jeżeli jest to możliwe, lek Posaconazole Teva należy przyjmować podczas spożywania albo od razu po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego.
Przed podaniem zawiesinę doustną należy dokładnie wymieszać, wstrząsając ją przez 5 – 10 sekund.
Wskazanie Zalecana dawka i czas trwania leczenia Leczenie opornych zakażeń grzybiczych (inwazyjnej aspergilozy, fuzariozy, chromoblastomikozy/ grzybniaka, kokcydioidomikozy) Zalecana dawka wynosi 200 mg (jedna miarka 5 ml) cztery razy na dobę. Jeśli lekarz tak zaleci, można stosować alternatywnie 400 mg (dwie miarki po 5 ml) dwa razy na dobę, pod warunkiem, że obie dawki mogą być przyjęte podczas spożywania lub od razu po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Pierwsze leczenie pleśniawek Pierwszego dnia leczenia 200 mg (1 miarka 5 ml) raz na dobę. W kolejne dni 100 mg (2,5 ml) raz na dobę. Zapobieganie poważnym zakażeniom grzybiczym
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Posaconazole Teva W przypadku zażycia zbyt dużej dawki leku należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub innym pracownikiem służby zdrowia.
Pominięcie zastosowania dawki leku Posaconazole Teva W przypadku pominięcia dawki leku należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie kontynuować stosowanie leku jak zwykle. Jednak jeśli do przyjęcia kolejnej dawki pozostało niewiele czasu, należy przyjąć dawkę leku zgodnie z ustaleniami. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poważne działania niepożądane
W przypadku zauważenia któregokolwiek z wymienionych niżej poważnych działań niepożądanych należy natychmiast powiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, gdyż może być konieczne natychmiastowe udzielenie pomocy medycznej: • nudności lub wymioty (uczucie mdłości lub zwracanie treści żołądka), biegunka • objawy problemów z wątrobą – do tych objawów należą: zażółcenie skóry lub białkówek oczu, nietypowo ciemny kolor moczu lub jasne zabarwienie stolca, nudności bez przyczyny, dolegliwości żołądkowe, utrata apetytu lub nietypowe uczucie zmęczenia lub osłabienia, wzrost aktywności enzymów wątrobowych wykazany w badaniach krwi • reakcja alergiczna
Inne działania niepożądane W przypadku zauważenia któregokolwiek z następujących działań niepożądanych należy powiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.
Częste: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10) • zmiany stężeń elektrolitów we krwi wykazane badaniami krwi (objawiające się między innymi uczuciem dezorientacji lub osłabienia) • nieprawidłowe odczucia skórne, takie jak drętwienie, mrowienie, świąd, gęsia skórka, kłucie lub pieczenie • ból głowy • małe stężenie potasu – wykazane badaniami krwi • małe stężenie magnezu – wykazane badaniami krwi • wysokie ciśnienie tętnicze • utrata apetytu, ból żołądka lub rozstrój żołądka, wiatry, suchość w jamie ustnej, zaburzenia odczuwania smaku • zgaga (pieczenie w klatce piersiowej podchodzące do gardła) • mała liczba neutrofili – rodzaju krwinek białych (neutropenia), widoczna w badaniach krwi, co może zwiększać ryzyko występowania zakażeń • gorączka • uczucie osłabienia, zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub senność • wysypka • świąd • zaparcia • uczucie dyskomfortu w odbytnicy
Niezbyt częste: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 100) • niedokrwistość – objawy obejmują bóle głowy, uczucie zmęczenia lub zawroty głowy, duszność lub bladość i małe stężenie hemoglobiny wykazane badaniami krwi • mała liczba płytek krwi (trombocytopenia), wykazana badaniami krwi, co może prowadzić do wystąpienia krwawień • mała liczba leukocytów, rodzaju krwinek białych (leukopenia) wykazana w badaniach krwi – może to podwyższać ryzyko wystąpienia zakażeń • zwiększenie liczby eozynofilów, czyli rodzaju krwinek białych (eozynofilia) – może to mieć związek ze stanem zapalnym • zapalenie naczyń krwionośnych • zaburzenia rytmu serca • napady drgawkowe (padaczkowe) • uszkodzenie nerwów (neuropatia) • zaburzenia rytmu serca – widoczne w zapisie pracy serca (EKG), kołatania serca, wolne lub szybkie bicie serca, wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze
• niskie ciśnienie tętnicze • zapalenie trzustki – może to powodować silny ból brzucha • przerwanie dopływu tlenu do śledziony (zawał śledziony) – może to powodować silny ból brzucha • poważne zaburzenia czynności nerek – objawy obejmują oddawanie zwiększonej lub zmniejszonej ilości moczu, o innym kolorze niż zwykle • wysokie stężenie kreatyniny we krwi – wykazane badaniami krwi • kaszel, czkawka • krwawienie z nosa • silny ostry ból w klatce piersiowej podczas wdechów (ból opłucnowy) • powiększenie węzłów chłonnych (limfadenopatia) • osłabienie czucia, zwłaszcza skórnego • drżenie • podwyższone lub obniżone stężenie cukru we krwi • nieostre widzenie, nadwrażliwość na światło • nadmierne wypadanie włosów (łysienie) • owrzodzenie jamy ustnej • dreszcze, ogólne złe samopoczucie • dolegliwości bólowe, bóle pleców lub szyi, bóle ramion lub nóg • zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki) • zaburzenia miesiączkowania (nieprawidłowe krwawienia z pochwy) • trudność w zasypianiu (bezsenność) • całkowita lub częściowa utrata zdolności mówienia • obrzęk jamy ustnej • nietypowe sny lub problemy ze snem • zaburzenia koordynacji lub równowagi • zapalenie błon śluzowych • zatkany nos • trudności w oddychaniu • dyskomfort w klatce piersiowej • wzdęcia • nudności o nasileniu łagodnym do ciężkiego, wymioty, kurcze brzucha i biegunka zwykle pochodzenia wirusowego, ból brzucha • odbijanie • uczucie niepokoju ruchowego
Rzadkie: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 1 000) • zapalenie płuc – objawy obejmują duszność i odpluwanie wydzieliny o zmienionej barwie • wysokie ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie płucne), które może prowadzić do ciężkich uszkodzeń płuc i serca • zaburzenia krwi, takie jak nietypowe krzepnięcie krwi, przedłużone krwawienia • ciężkie reakcje alergiczne, w tym uogólniona wysypka pęcherzykowa i złuszczanie się skóry • zaburzenia psychiczne, takie jak słyszenie głosów lub widzenie nieistniejących rzeczy, • omdlenia • zaburzenia myślenia lub mówienia, gwałtowne, niekontrolowane ruchy kończyn, przede wszystkim rąk • udar mózgu – jego objawy obejmują ból, osłabienie, drętwienie lub mrowienie kończyn • ubytki lub mroczki w polu widzenia • niewydolność serca lub zawał serca, który może prowadzić do zatrzymania pracy serca i zgonu, zaburzenia rytmu serca skutkujące nagłym zgonem • zakrzepy krwi w nogach (zakrzepica żył głębokich) – objawy obejmują silny ból lub obrzęk nóg • zakrzepy krwi w płucach (zatorowość płucna) – objawy obejmują duszność lub ból podczas oddychania
• krwawienie z żołądka lub jelit – objawy obejmują krwawe wymioty lub obecność krwi w stolcu • niedrożność jelit, zwłaszcza jelita krętego. Niedrożność uniemożliwia przesuwanie się treści jelitowej do dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jelita grubego); Jej objawy obejmują uczucie wzdęcia, wymioty, ciężkie zaparcie, utratę apetytu i skurcze jelit. • zespół hemolityczno-mocznicowy – stan charakteryzujący się rozpadem czerwonych krwinek (hemolizą), który może przebiegać z niewydolnością nerek lub bez niej • pancytopenia – mała liczba wszystkich rodzajów krwinek (krwinek czerwonych i białych oraz płytek krwi) wykazana badaniami krwi • duże fioletowe przebarwienia skóry (zakrzepowa plamica małopłytkowa) • obrzęk twarzy lub języka • depresja • podwójne widzenie • ból piersi • nieprawidłowa czynność nadnerczy – może to powodować osłabienie, męczenie, utratę apetytu, zmiany zabarwienia skóry • nieprawidłowa czynność przysadki mózgowej – może to powodować niskie stężenia we krwi niektórych hormonów wpływających na działanie męskich lub żeńskich narządów płciowych • zaburzenia słuchu
Częstość nieznana: częstość nie możę być określona na podstawie dostępnych danych • pseudoaldosteronizm, który może przyczynić się do wysokiego ciśnienia tętniczego krwi z niskim stężeniem potasu (widocznym w badaniu krwi) • niektórzy pacjenci zgłaszali także uczucie dezorientacji po przyjęciu pozakonazolu
Jeśli wystąpi któregokolwiek z wymienionych wyżej działań niepożądanych należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Posaconazole Teva
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie po „EXP” lub „Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.
Jeśli po 30 dniach po pierwszym otwarciu butelki pozostanie pewna ilość zawiesiny, nie należy jej stosować. Butelkę zawierającą niezużytą zawiesinę należy zwrócić do apteki przyjmującej
niezużyte leki.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Posaconazole Teva - Substancją czynną leku Posaconazole Teva jest pozakonazol. Każdy mililitr zawiesiny doustnej zawiera 40 miligramów pozakonazolu. - Pozostałe składniki zawiesiny to: kwas cytrynowy jednowodny, monosodu cytrynian bezwodny, sodu benzoesan (E 211), sodu laurylosiarczan, symetykon emulsja 30% (zawierająca symetykon, metylocelulozę, kwas sorbinowy i wodę oczyszczoną), glicerol,guma ksantan, glukoza ciekła, tytanu dwutlenek (E 171), aromat wiśniowy (PHL-142355) i woda oczyszczona.Jak wygląda lek Posaconazole Teva i co zawiera opakowanie Posaconazole Teva to biała do żółtawej zawiesina doustna o aromacie wiśniowym, pakowana w butelki z oranżowego szkła typu III, zawierającej 105 ml zawiesiny doustnej, zamknięte plastikową zakrętką z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest łyżka miarowa umożliwiająca odmierzenie objętości 2,5 ml i 5 ml.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: TEVA B.V. Swensweg 5 Holandia
Wytwórca: Genepharm S.A.
Rafarm S.A., Thesi Pousi-Xatzi Agiou Louka, Paiania Attiki, TK 19002, ΤΘ 37, Grecja
Teva Operations Poland Sp. z.o.o. ul. Mogilska 80 31-546 Kraków Polska
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych państwach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o., ul. Emilii Plater 53, 00-113 Warszawa, tel. (22) 345 93 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: maj 2024 r.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Posaconazole Teva, 40 mg/ml, zawiesina doustna
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: (E211).Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Zawiesina doustna Biała do żółtawej zawiesina o smaku wiśniowym.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Posaconazole Teva, zawiesina doustna jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): - inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; - fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; - chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; - kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; - kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.
Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.
Posaconazole Teva zawiesina doustna jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: - pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; - pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant - HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Brak zamienności między produktami leczniczymi zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych , a produktem leczniczym Posaconazole Teva w postaci zawiesiny doustnej.
Produktu leczniczego Posaconazole Teva w postaci zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych, ze względu na różnice między postaciami farmaceutycznymi dotyczącymi częstości dawkowania, stosowania z jedzeniem oraz osiąganego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego.
Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo.
Dawkowanie
Pozakonazol jest również dostępny w postaci tabletki dojelitowej o mocy 100 mg i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg. W celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować pozakonazol w postaci tabletek, które na ogół zapewniają wyższe stężenia leku w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej.
Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1. Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania Wskazanie Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2) Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu tolerować posiłki lub preparaty odżywcze można alternatywnie podawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Kandydoza jamy ustnej i gardła Dawka początkowa to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu pierwszej doby, a następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu Posaconazole Teva należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego.
Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu Posaconazole Teva należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie produktu Posaconazole Teva należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm 3 . Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania pozakonazolu Posaconazole Teva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Podanie doustne
Przed podaniem zawiesina doustna musi być dokładnie wymieszana (5-10 sekund).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 - terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny - może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA - symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli.
Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko. Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby.
Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Produktu leczniczego Posaconazole Teva nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Posaconazole Teva należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: • Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc • Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego • Bradykardia zatokowa • Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca • Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5).
Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym
pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5).
Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania.
Substancje pomocnicze Produkt zawiera około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z występującym zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 5 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg soli kwasu benzoesowego (benzoesanu sodu) w każdym 5 ml zawiesiny , co jest równoważne do 2 mg w 1 ml zawiesiny. Benzoesan sodu może zwiększyć ryzyko żółtaczki (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4. tygodnia życia).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzajeinterakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.
Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) C max (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.
Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) C max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się uważną obserwację pacjenta w kierunku występowania zakażeń grzybiczych z przełamania.
Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na stężenie fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany.
Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) C max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Antagoniści receptora H i inhibitory pompy protonowej Stężenie pozakonazolu w osoczu (C max oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H 2 . Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z esomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do zmniejszenia wartości C max i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu pompy protonowej.
Jedzenie Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormalizowany sposób z pożywieniem, z uwagi na duży wpływ pożywienia na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).
Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade de pointes (patrz punkt 4.3).
Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze.
Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał C max i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka).
Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało C max i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5-krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.
Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny.
Takrolimus Pozakonazol zwiększa C max i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej)
odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu.
Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało C max i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300 mg/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników C max i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie stężenia bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4.
Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały C max i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał C max i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały C max i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4).
Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych.
Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.
Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii.
Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg mc. (1,7-krotność dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg mc. (odpowiednik 2,2–krotności dawki 400 mg dwa razy na dobę). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych, oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych, związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stężenia bilirubiny.
Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 336 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych. Profil bezpieczeństwa tabletek był zbliżony do profilu zawiesiny doustnej.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego przedstawiono według układów oraz częstości występowania *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony
Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne Rzadko: reakcje nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne
Rzadko:
Częstość nieznana: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nieprawidłowe sny, stan dezorientacji, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka
Niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika
Rzadko: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół wydłużonego QT § , nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym § , kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia Rzadko: torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń
krwionośnych Rzadko: zator płuc, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny,zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączki Rzadko: ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt często: obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. § Patrz punkt 4.4.
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w zawiesinie doustnej zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309,
4.9 Przedawkowanie
W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował niepożądanych.
Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe, kod ATC: J02A C04.
Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego
kluczowy etap biosyntezy ergosterolu.
Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.
Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego - CYP51.
Epidemiologiczne wartości graniczne (ang.epidemiologicalcut-off, ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
Wartości ECOFF wg EUCAST: • Aspergillus flavus: 0,5 mg/l, • Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l, • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l, • Aspergillus niger: 0,5 mg/l, • Aspergillus terreus: 0,25 mg/l.
Obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości (ang. clinical breakpoints, CBP) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych.
Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: • Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l • Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l • Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.
Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność.
Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkt 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku).
Doświadczenie kliniczne
Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano stosowany doustnie pozakonazol w postaci zawiesiny w dawce podzielonej amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).
Jak przedstawiono w Tabeli 3. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie.
Tabela 3. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej pod koniec leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną.
Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Zewnętrzna grupa kontrolna Całkowity odsetek odpowiedzi 45/107 (42%) 22/86 (26% ) Powodzenie wg gatunku Wszystkie potwierdzone mykologicznie gatunki z rodzaju Aspergillus spp. 1
34/76
(45%)
19/74
(26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)
1 W tym mniej znane oraz nieznane gatunki.
Fusarium spp. pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie.
Chromoblastomikoza/Grzybniak dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.
Kokcydioidomikoza
objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni.
Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła. (ang. Oropharyngeal Candidiasis - OPC) Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie wykonano u pacjentów z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła, zakażonych HIV (przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans). Główną zmienną skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (pozakonazol i flukonazol podawano w następujący sposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1. dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni).
Współczyniki odpowiedzi klinicznej dla powyższego badania przedstawiono poniżej w Tabeli
4. Wykazano, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz w 4
tygodnie po zakończeniu leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu.Tabela 4. Współczynniki odpowiedzi klinicznej w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła Punkt końcowy Pozakonazol Flukonazol Współczynnik odpowiedzi klinicznej w dniu 14. 91,7% (155/169) 92,5% (148/160) Współczynnik odpowiedzi klinicznej w 4 tygodnie po zakończeniu leczenia 68,5% (98/143) 61,8% (84/136) Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów branych pod uwagę w analizie.
Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. Invasive Fungal Infections - IFIs) (Badania 316 i 1899) Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease - GVHD). Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.
W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrakonazolu.
W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania.
Tabela 5. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrola a
Liczba (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI W okresie leczenia b
1899 d
316 e
W zdefiniowanym czasie c
1899 d
316 d
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani. e: Wszyscy leczeni.
Tabela 6. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych
Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrola a
Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą W okresie leczenia b
1899 d
316 e
W zdefiniowanym czasie c
1899 d
316 d
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od
d: Wszyscy randomizowani. e: Wszyscy leczeni.
W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).
W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P= 0,0413).
Dzieci i młodzież W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badanie 0041), szesnastu pacjentów w wieku 8–
Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil bezpieczeństwa stosowania jest podobny do występującego u pacjentów w wieku ≥18 lat.
Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku <18 lat wydaje się podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokinetyczny jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥18 lat. W badaniu (Badanie 03579) z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku 11 miesięcy–17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg mc./dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml) (patrz punkt 5.2).
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Ocena badania EKG Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Mediana wartości t max dla pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym z bogatotłuszczowym posiłkiem jest liniowa dla dawek do 800 mg. W przypadku podawania pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego zwiększenia stężenia leku. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy, niż wynikający z proporcji dla dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie, bez przyjmowania posiłku, całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek podzielonych po 200 mg w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy 2,6-krotnie.
Wpływ jedzenia na wchłanianie leku u zdrowych ochotników Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (~50 gramów tłuszczu) było istotnie zwiększone w porównaniu do podania przed posiłkiem, z C max oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o około 330% i 360%. Wartość AUC dla pozakonazolu jest: około 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (~50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 mg tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5).
Dystrybucja Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji (1774 litrów) i silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminami.
Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, a inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w
procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.
Eliminacja Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, przy czym średni okres półtrwania (t ½ ) wynosi ( 14 C pozakonazolu), aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (<0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania leku.
Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Dzieci (w wieku <18 lat) Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u w grupie 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml). Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13–17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku 11 miesięcy–17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg mc./dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku 7 do <18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku 2 do <7 lat).
Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu jest podobna u mężczyzn i kobiet.
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥65 lat) zaobserwowano zwiększenie C max (26%) i AUC (29%) pozakonazolu w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanych między 18. a 45. rokiem życia). Ponadto, w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeństwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów.
Rasa U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i C max (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup.
Masa ciała Dane z modeli farmakokinetycznych w przypadku pozakonazolu w postaci tabletek wskazują na to, że poziom ekspozycji ogólnoustrojowej na pozakonazol może być niższy u osób o masie ciała większej niż 120 kg. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych mimo stosowanego leczenia. Pacjenci o małej masie ciała (<60 kg) mogą częściej doświadczać większych stężeń pozakonazolu w osoczu i powinni być szczególnie monitorowani w celu wykrycia wystąpienia zdarzeń niepożądanych.
Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Cl cr
≥20 ml/min/1,73 m 2 ) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Cl cr
2 ), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu
zróżnicowana [>96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [<40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy.
Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większaod wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t ½ ) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.
Podczas stosowania leku przez ponad 3 miesiące u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.
W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.
W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla stężeń 4,6 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 1,4 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.
Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń, osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.
W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Kwas cytrynowy jednowodny Monosodu Cytrynian bezwodny Sodu benzoesan (E 211) Sodu laurylosiarczan Symetykon, emulsja 30%, o składzie:
Guma ksantan Glicerol Glukoza ciekła Tytanu dwutlenek (E 171) Aromat wiśniowy (PHL142355) Woda oczyszczona
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
W nieotwartym opakowaniu: 3 lata
Po pierwszym otwarciu opakowania: 30 dni
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka z oranżowego szkła typu III zawierająca 105 ml zawiesiny doustnej, zamknięta plastikową zakrętką (wewnątrz LDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dla dzieci. Do butelki dołączona jest łyżka miarowa umożliwiająca odmierzenie objętości: 2,5 ml i 5 ml. Całość w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY
POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTUTEVA B.V. Swensweg 5 Holandia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY
TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO19.12.2021 r.