Aprepitant Stada
Aprepitantum
Kapsułki twarde 125 mg/80 mg | Aprepitantum 125 mg/80 mg
Centrafarm Services B.V. Pharmathen International S.A. Pharmathen S.A. STADA Arzneimittel AG, Holandia Grecja Grecja Niemcy
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla użytkownika
Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde
Aprepitantum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. Rodzice dzieci przyjmujących lek Aprepitant Stada powinni uważnie zapoznać się z treścią ulotki. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W raz ie jakichkolwiek pytań należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie dorosłej lub dziecku. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Dotyczy to wszelkich możliwych działań niepożądanych niewymienionych w ulotce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Lek Aprepitant Stada zawiera substancję czynną aprepitant i należy do grupy leków zwanych antagonistami receptora neurokininowego 1 (NK 1 ). Mózg posiada specyficzny obszar, odpowiadający za nudności oraz wymioty. Aprepitant Stada blokuje sygnały dochodzące do tego obszaru, powodując zmniejszenie częstości występowania nudności oraz wymiotów.
U osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat lek Aprepitant Stada w postaci kapsułek stosowany jest jednocześnie z innymi lekami w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię (leczenie przeciwnowotworowe) wywołującą silne lub umiarkowane nudności i wymioty (leki takie jak cisplatyna, cyklofosfamid, doksorubicyna lub epirubicyna).
Kiedy nie stosować leku Aprepitant Stada: - jeśli pacjent ma uczulenie na aprepitant lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);
- jednocześnie z lekami zawierającymi: o pimozyd (stosowany w leczeniu chorób psychicznych); o terfenadynę i astemizol (leki stosowane w leczeniu kataru siennego i innych chorób uczuleniowych); o cyzapryd (stosowany w leczeniu zaburzeń trawiennych). Należy poinformować lekarza prowadzącego o przyjmowaniu przez pacjenta wyżej wymienionych leków, ponieważ przed rozpoczęciem przyjmowania leku Aprepitant Stada należy zmodyfikować leczenie.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania lub podawania dziecku leku Aprepitant Stada należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, należy poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem stosowania leku Aprepitant Stada. Wątroba jest ważnym narządem w procesie rozkładania tego leku. Lekarz prowadzący może w związku z tym podjąć monitorowanie czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Nie należy podawać leku Aprepitant Stada, kapsułki 80 mg i 125 mg dzieciom w wieku poniżej 12 lat, ponieważ kapsułek 80 mg i 125 mg nie badano w tej grupie pacjentów.
Lek Aprepitant Stada a inne leki Aprepitant Stada może wpływać na działanie innych leków zarówno w okresie jego przyjmowania, jak i po zakończeniu leczenia. Niektórych leków nie należy przyjmować jednocześnie z lekiem Aprepitant Stada (takich jak pimozyd, terfenadyna, astemizol oraz cyzapryd), a przy stosowaniu innych wymagana jest modyfikacja dawki (patrz także punkt „Kiedy nie przyjmować leku Aprepitant Stada”).
Działanie leku Aprepitant Stada lub innych leków może być zakłócone w przypadku przyjmowania leku Aprepitant Stada jednocześnie z innymi, niżej wymienionymi lekami. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków:
- środki antykoncepcyjne, w tym doustne środki antykoncepcyjne, plastry antykoncepcyjne, implanty i niektóre wkładki wewnątrzmaciczne (ang. IUDs, Intrauterine devices), które uwalniają hormony, mogą nie działać właściwie przy jednoczesnym podawaniu z lekiem Aprepitant Stada. W trakcie leczenia oraz przez 2 miesiące po leczeniu lekiem Aprepitant Stada należy stosować inne lub dodatkowe niehormonalne metody antykoncepcji; - cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus (leki immunosupresyjne); - alfentanyl, fentanyl (stosowane w leczeniu bólu); - chinidyna (stosowana w leczeniu zaburzeń rytmu serca); - irynotekan, etopozyd, winorelbina, ifosfamid (leki stosowane w leczeniu nowotworów); - leki zawierające pochodne alkaloidów sporyszu, takie jak ergotamina i diergotamina (stosowane w leczeniu migreny); - warfaryna, acenokumarol (leki przeciwzakrzep owe ; konieczne może być wykonywanie badań krwi); - ryfampicyna, klarytromycyna, telitromycyna (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń); - fenytoina (stosowana w leczeniu napadów drgawkowych); - karbamazepina (stosowana w leczeniu depresji oraz padaczki); - midazolam, triazolam, fenobarbital (leki uspokajające lub nasenne); - preparaty zawierające ziele dziurawca (preparaty ziołowe stosowane w leczeniu depresji); - inhibitory proteazy (stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV); - ketokonazol z wyjątkiem szamponów (stosowany w leczeniu zespołu Cushinga – gdy organizm wytwarza nadmiar kortyzolu); - itrakonazol, worykonazol, posakonazol (leki przeciwgrzybicze); - nefazodon (stosowany w leczeniu depresji); - kortykosteroidy (takie jak deksametazon i metyloprednizolon); - leki przeciwlękowe (takie jak alprazolam); - tolbutamid (stosowany w leczeniu cukrzycy).
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych obecnie lub ostatnio, a tak że o lekach, które pacjent planuje stosować. Ciąża i karmienie piersią Tego leku nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, albo gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem leku należy poradzić się lekarza.
Informacje dotyczące środków antykoncepcyjnych podane są w punkcie „Lek Aprepitant Stada a inne leki”.
Nie wiadomo, czy Aprepitant Stada przenika do mleka ludzkiego, dlatego podczas leczenia nim nie zaleca się karmienia piersią. Ważne jest, aby poinformować lekarza prowadzącego o karmieniu piersią lub o zamiarze karmienia piersią przed zażyciem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Należy wziąć pod uwagę, że u niektórych pacjentów po przyjęciu leku Aprepitant Stada mogą wystąpić zawroty głowy i senność. Należy unikać prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn i narzędzi, jeśli pojawią się zawroty głowy i senność po przyjęciu tego leku (patrz punkt „Możliwe działania niepożądane”).
Lek Aprepitant Stada zawiera sacharozę Kapsułki leku Aprepitant Stada zawierają sacharozę. Jeśli lekarz poinformował pacjenta, że występuje u niego nietolerancja niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Lek Aprepitant Stada zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".
Lek ten należy zawsze przyjmować lub podawać dziecku dokładnie według zaleceń lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Aprepitant Stada zawsze należy przyjmować z innymi lekami, żeby zapobiec wystąpieniu nudności i wymiotów. Po zakończeniu stosowania leku Aprepitant Stada lekarz może zalecić przyjmowanie innych leków, w tym kortykosteroidu (takiego jak deksametazon) i antagonisty receptora 5-HT 3
(takiego jak ondansetron), zapobiegających występowaniu nudności i wymiotów. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Zalecane dawki leku Aprepitant Stada to: dzień 1: - jedna kapsułka 125 mg na 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii
oraz:
dzień 2 i 3: - jedna kapsułka 80 mg każdego dnia.
Jeśli chemioterapia nie jest podawana, lek Aprepitant Stada należy przyjąć rano. Jeśli chemioterapia jest podawana, lek Aprepitant Stada należy przyjąć 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii.
Lek przeznaczony jest do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem. Lek Aprepitant Stada można przyjmować niezależnie od posiłku.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Aprepitant Stada Nie wolno przyjmować więcej kapsułek niż zalecił lekarz. W przypadku przyjęcia zbyt dużej liczby kapsułek należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym.
Pominięcie przyjęcia leku Aprepitant Stada W razie pominięcia dawki leku Aprepitant Stada należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku Apr epitant Stada i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych poniżej działań niepożądanych, które mogą mieć ciężki przebieg i wymagać natychmiastowej pomocy medycznej: - pokrzywka, wysypka, świąd, utrudnione oddychanie lub przełykanie (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych); są to objawy reakcji uczuleniowej.
Inne działania niepożądane
Częste: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów - zaparcie, niestrawność; - ból głowy; - zmęczenie; - utrata apetytu; - czkawka; - wzrost aktywności enzymów wątrobowych we krwi.
Niezbyt częste: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów - zawroty głowy, senność; - trądzik, wysypka; - niepokój; - odbijanie, nudności, wymioty, zgaga, ból żołądka, suchość w ustach, oddawanie wiatrów; - wzmożone bolesne oddawanie moczu lub pieczenie podczas oddawania moczu; - osłabienie, ogólne złe samopoczucie; - uderzenia gorąca/zaczerwienienie twarzy lub skóry; - przyspieszone lub nieregularne bicie serca; - gorączka ze zwiększonym ryzykiem zakażenia, obniżenie liczby krwinek czerwonych.
Rzadkie (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 pacjentów) - trudności z myśleniem, brak energii, zaburzenia smaku; - nadwrażliwość skóry na słońce, nadmierna potliwość, tłusta skóra, owrzodzenia skóry, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (rzadko występująca, ciężka reakcja skórna); - euforia (uczucie przesadnego szczęścia), dezorientacja; - zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze; - ciężkie zaparcia, choroba wrzodowa żołądka, stan zapalny jelita cienkiego i grubego, owrzodzenia jamy ustnej, wzdęcia; - częste oddawanie moczu, oddawanie większej ilości moczu niż zwykle, obecność cukru lub krwi w moczu; - dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, obrzęki, zmiany chodu; - kaszel, obecność wydzieliny w tylnej części gardła, podrażnienie gardła, kichanie, ból gardła; - obecność wydzieliny w oczach i swędzenie oczu; - dzwonienie w uszach; - skurcze mięśni, osłabienie mięśni; - nadmierne pragnienie; - zwolnione bicie serca, choroby serca i naczyń krwionośnych; - zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia sodu we krwi, utrata masy ciała.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Nie należy wyjmować kapsułki z blistra dopóki pacjent nie jest gotów przyjąć lek.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Aprepitant Stada - Substancją czynną leku jest aprepitant. Każda kapsułka Aprepitant Stada, 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu. Każda kapsułka Aprepitant Stada, 80 mg zawiera 80 mg aprepitantu. - Inne składniki to hypromeloza 2910, poloksamer 407 , sacharoza, celuloza mikrokrystaliczna, żelatyna, sodu laurylosiarczan (E 487), tytanu dwutlenek (E 171), szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy (E 1520). Kapsułka Aprepitant Stada, 125 mg zawiera także żelaza tlenek czerwony (E 172).
Jak wygląda lek Aprepitant Stada i co zawiera opakowanie Kapsułki twarde 125 mg są to nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru 1, z różowym wieczk iem i biał ym korpusem, z nadrukiem czarnym tusz em na korpusie „125mg”. Kapsułki twarde 80 mg są to nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru 2, z białym wieczk iem i biał ym korpusem, z nadrukiem czarnym tusz em na korpusie „80mg”.
Lek Aprepitant Stada zapakowany jest w tekturowe pudełko zawierające odp owiednią liczbę blistrów z folii OPA/Aluminium/PVC /Aluminium wraz z ulotką informacyjną.
Lek Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 1 blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 125 mg, - 5 blistrów aluminiowych zawierających po jednej kapsułce 125 mg.
Lek Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 1 blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 80 mg, - opakowanie na dwudniowe leczenie zawierające dwie kapsułki po 80 mg, - 5 blistrów aluminiowych zawierających po jednej kapsułce 80 mg.
Lek Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - opakowanie na trzydniowe leczenie zawierające jedną kapsułkę 125 mg i dwie kapsułki po 80 mg.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Wytwórca Pharmathen International S.A. Sapes Industrial Park Block 5 Grecja
Pharmathen S.A. Grecja
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Centrafarm Services B.V. Van de Reijtstraat 31-E Holandia
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obr otu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Holandia Aprepitant CF 80 mg, harde capsules
Niemcy Aprepitant AL 80 mg Hartkapseln
Dania Aprepitant STADA Finlandia Aprepitant STADA 80 mg kapseli, kova
Francja APREPITANT EG 80 mg, gélule
Islandia Aprepitant STADA 80 mg hörð hylki
Polska Aprepitant Stada Szwecja Aprepitant STADA 80 mg kapsel, hård
Słowacja Aprepitant Stada 80 mg
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 07.12.2021
Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde
Aprepitantum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. Rodzice dzieci przyjmujących lek Aprepitant Stada powinni uważnie zapoznać się z treścią ulotki. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W raz ie jakichkolwiek pytań należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie dorosłej lub dziecku. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Dotyczy to wszelkich możliwych działań niepożądanych niewymienionych w ulotce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Aprepitant Stada i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem lub podaniem leku Aprepitant Stada
3. Jak stosować lek Aprepitant Stada
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Aprepitant Stada
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Aprepitant Stada i w jakim celu się go stosuje
Lek Aprepitant Stada zawiera substancję czynną aprepitant i należy do grupy leków zwanych antagonistami receptora neurokininowego 1 (NK 1 ). Mózg posiada specyficzny obszar, odpowiadający za nudności oraz wymioty. Aprepitant Stada blokuje sygnały dochodzące do tego obszaru, powodując zmniejszenie częstości występowania nudności oraz wymiotów.
U osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat lek Aprepitant Stada w postaci kapsułek stosowany jest jednocześnie z innymi lekami w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię (leczenie przeciwnowotworowe) wywołującą silne lub umiarkowane nudności i wymioty (leki takie jak cisplatyna, cyklofosfamid, doksorubicyna lub epirubicyna).
2. Informacje ważne przed zastosowaniem lub podaniem leku Aprepitant Stada
Kiedy nie stosować leku Aprepitant Stada: - jeśli pacjent ma uczulenie na aprepitant lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);
- jednocześnie z lekami zawierającymi: o pimozyd (stosowany w leczeniu chorób psychicznych); o terfenadynę i astemizol (leki stosowane w leczeniu kataru siennego i innych chorób uczuleniowych); o cyzapryd (stosowany w leczeniu zaburzeń trawiennych). Należy poinformować lekarza prowadzącego o przyjmowaniu przez pacjenta wyżej wymienionych leków, ponieważ przed rozpoczęciem przyjmowania leku Aprepitant Stada należy zmodyfikować leczenie.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania lub podawania dziecku leku Aprepitant Stada należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, należy poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem stosowania leku Aprepitant Stada. Wątroba jest ważnym narządem w procesie rozkładania tego leku. Lekarz prowadzący może w związku z tym podjąć monitorowanie czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Nie należy podawać leku Aprepitant Stada, kapsułki 80 mg i 125 mg dzieciom w wieku poniżej 12 lat, ponieważ kapsułek 80 mg i 125 mg nie badano w tej grupie pacjentów.
Lek Aprepitant Stada a inne leki Aprepitant Stada może wpływać na działanie innych leków zarówno w okresie jego przyjmowania, jak i po zakończeniu leczenia. Niektórych leków nie należy przyjmować jednocześnie z lekiem Aprepitant Stada (takich jak pimozyd, terfenadyna, astemizol oraz cyzapryd), a przy stosowaniu innych wymagana jest modyfikacja dawki (patrz także punkt „Kiedy nie przyjmować leku Aprepitant Stada”).
Działanie leku Aprepitant Stada lub innych leków może być zakłócone w przypadku przyjmowania leku Aprepitant Stada jednocześnie z innymi, niżej wymienionymi lekami. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków:
- środki antykoncepcyjne, w tym doustne środki antykoncepcyjne, plastry antykoncepcyjne, implanty i niektóre wkładki wewnątrzmaciczne (ang. IUDs, Intrauterine devices), które uwalniają hormony, mogą nie działać właściwie przy jednoczesnym podawaniu z lekiem Aprepitant Stada. W trakcie leczenia oraz przez 2 miesiące po leczeniu lekiem Aprepitant Stada należy stosować inne lub dodatkowe niehormonalne metody antykoncepcji; - cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus (leki immunosupresyjne); - alfentanyl, fentanyl (stosowane w leczeniu bólu); - chinidyna (stosowana w leczeniu zaburzeń rytmu serca); - irynotekan, etopozyd, winorelbina, ifosfamid (leki stosowane w leczeniu nowotworów); - leki zawierające pochodne alkaloidów sporyszu, takie jak ergotamina i diergotamina (stosowane w leczeniu migreny); - warfaryna, acenokumarol (leki przeciwzakrzep owe ; konieczne może być wykonywanie badań krwi); - ryfampicyna, klarytromycyna, telitromycyna (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń); - fenytoina (stosowana w leczeniu napadów drgawkowych); - karbamazepina (stosowana w leczeniu depresji oraz padaczki); - midazolam, triazolam, fenobarbital (leki uspokajające lub nasenne); - preparaty zawierające ziele dziurawca (preparaty ziołowe stosowane w leczeniu depresji); - inhibitory proteazy (stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV); - ketokonazol z wyjątkiem szamponów (stosowany w leczeniu zespołu Cushinga – gdy organizm wytwarza nadmiar kortyzolu); - itrakonazol, worykonazol, posakonazol (leki przeciwgrzybicze); - nefazodon (stosowany w leczeniu depresji); - kortykosteroidy (takie jak deksametazon i metyloprednizolon); - leki przeciwlękowe (takie jak alprazolam); - tolbutamid (stosowany w leczeniu cukrzycy).
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych obecnie lub ostatnio, a tak że o lekach, które pacjent planuje stosować. Ciąża i karmienie piersią Tego leku nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, albo gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem leku należy poradzić się lekarza.
Informacje dotyczące środków antykoncepcyjnych podane są w punkcie „Lek Aprepitant Stada a inne leki”.
Nie wiadomo, czy Aprepitant Stada przenika do mleka ludzkiego, dlatego podczas leczenia nim nie zaleca się karmienia piersią. Ważne jest, aby poinformować lekarza prowadzącego o karmieniu piersią lub o zamiarze karmienia piersią przed zażyciem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Należy wziąć pod uwagę, że u niektórych pacjentów po przyjęciu leku Aprepitant Stada mogą wystąpić zawroty głowy i senność. Należy unikać prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn i narzędzi, jeśli pojawią się zawroty głowy i senność po przyjęciu tego leku (patrz punkt „Możliwe działania niepożądane”).
Lek Aprepitant Stada zawiera sacharozę Kapsułki leku Aprepitant Stada zawierają sacharozę. Jeśli lekarz poinformował pacjenta, że występuje u niego nietolerancja niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
Lek Aprepitant Stada zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".
3. Jak stosować lek Aprepitant Stada
Lek ten należy zawsze przyjmować lub podawać dziecku dokładnie według zaleceń lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Aprepitant Stada zawsze należy przyjmować z innymi lekami, żeby zapobiec wystąpieniu nudności i wymiotów. Po zakończeniu stosowania leku Aprepitant Stada lekarz może zalecić przyjmowanie innych leków, w tym kortykosteroidu (takiego jak deksametazon) i antagonisty receptora 5-HT 3
(takiego jak ondansetron), zapobiegających występowaniu nudności i wymiotów. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Zalecane dawki leku Aprepitant Stada to: dzień 1: - jedna kapsułka 125 mg na 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii
oraz:
dzień 2 i 3: - jedna kapsułka 80 mg każdego dnia.
Jeśli chemioterapia nie jest podawana, lek Aprepitant Stada należy przyjąć rano. Jeśli chemioterapia jest podawana, lek Aprepitant Stada należy przyjąć 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii.
Lek przeznaczony jest do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem. Lek Aprepitant Stada można przyjmować niezależnie od posiłku.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Aprepitant Stada Nie wolno przyjmować więcej kapsułek niż zalecił lekarz. W przypadku przyjęcia zbyt dużej liczby kapsułek należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym.
Pominięcie przyjęcia leku Aprepitant Stada W razie pominięcia dawki leku Aprepitant Stada należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku Apr epitant Stada i natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych poniżej działań niepożądanych, które mogą mieć ciężki przebieg i wymagać natychmiastowej pomocy medycznej: - pokrzywka, wysypka, świąd, utrudnione oddychanie lub przełykanie (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych); są to objawy reakcji uczuleniowej.
Inne działania niepożądane
Częste: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów - zaparcie, niestrawność; - ból głowy; - zmęczenie; - utrata apetytu; - czkawka; - wzrost aktywności enzymów wątrobowych we krwi.
Niezbyt częste: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów - zawroty głowy, senność; - trądzik, wysypka; - niepokój; - odbijanie, nudności, wymioty, zgaga, ból żołądka, suchość w ustach, oddawanie wiatrów; - wzmożone bolesne oddawanie moczu lub pieczenie podczas oddawania moczu; - osłabienie, ogólne złe samopoczucie; - uderzenia gorąca/zaczerwienienie twarzy lub skóry; - przyspieszone lub nieregularne bicie serca; - gorączka ze zwiększonym ryzykiem zakażenia, obniżenie liczby krwinek czerwonych.
Rzadkie (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 pacjentów) - trudności z myśleniem, brak energii, zaburzenia smaku; - nadwrażliwość skóry na słońce, nadmierna potliwość, tłusta skóra, owrzodzenia skóry, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (rzadko występująca, ciężka reakcja skórna); - euforia (uczucie przesadnego szczęścia), dezorientacja; - zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze; - ciężkie zaparcia, choroba wrzodowa żołądka, stan zapalny jelita cienkiego i grubego, owrzodzenia jamy ustnej, wzdęcia; - częste oddawanie moczu, oddawanie większej ilości moczu niż zwykle, obecność cukru lub krwi w moczu; - dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, obrzęki, zmiany chodu; - kaszel, obecność wydzieliny w tylnej części gardła, podrażnienie gardła, kichanie, ból gardła; - obecność wydzieliny w oczach i swędzenie oczu; - dzwonienie w uszach; - skurcze mięśni, osłabienie mięśni; - nadmierne pragnienie; - zwolnione bicie serca, choroby serca i naczyń krwionośnych; - zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia sodu we krwi, utrata masy ciała.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Aprepitant Stada
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Nie należy wyjmować kapsułki z blistra dopóki pacjent nie jest gotów przyjąć lek.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Aprepitant Stada - Substancją czynną leku jest aprepitant. Każda kapsułka Aprepitant Stada, 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu. Każda kapsułka Aprepitant Stada, 80 mg zawiera 80 mg aprepitantu. - Inne składniki to hypromeloza 2910, poloksamer 407 , sacharoza, celuloza mikrokrystaliczna, żelatyna, sodu laurylosiarczan (E 487), tytanu dwutlenek (E 171), szelak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy (E 1520). Kapsułka Aprepitant Stada, 125 mg zawiera także żelaza tlenek czerwony (E 172).
Jak wygląda lek Aprepitant Stada i co zawiera opakowanie Kapsułki twarde 125 mg są to nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru 1, z różowym wieczk iem i biał ym korpusem, z nadrukiem czarnym tusz em na korpusie „125mg”. Kapsułki twarde 80 mg są to nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe rozmiaru 2, z białym wieczk iem i biał ym korpusem, z nadrukiem czarnym tusz em na korpusie „80mg”.
Lek Aprepitant Stada zapakowany jest w tekturowe pudełko zawierające odp owiednią liczbę blistrów z folii OPA/Aluminium/PVC /Aluminium wraz z ulotką informacyjną.
Lek Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 1 blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 125 mg, - 5 blistrów aluminiowych zawierających po jednej kapsułce 125 mg.
Lek Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 1 blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 80 mg, - opakowanie na dwudniowe leczenie zawierające dwie kapsułki po 80 mg, - 5 blistrów aluminiowych zawierających po jednej kapsułce 80 mg.
Lek Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - opakowanie na trzydniowe leczenie zawierające jedną kapsułkę 125 mg i dwie kapsułki po 80 mg.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Wytwórca Pharmathen International S.A. Sapes Industrial Park Block 5 Grecja
Pharmathen S.A. Grecja
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Centrafarm Services B.V. Van de Reijtstraat 31-E Holandia
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obr otu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Holandia Aprepitant CF 80 mg, harde capsules
Niemcy Aprepitant AL 80 mg Hartkapseln
Dania Aprepitant STADA Finlandia Aprepitant STADA 80 mg kapseli, kova
Francja APREPITANT EG 80 mg, gélule
Islandia Aprepitant STADA 80 mg hörð hylki
Polska Aprepitant Stada Szwecja Aprepitant STADA 80 mg kapsel, hård
Słowacja Aprepitant Stada 80 mg
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 07.12.2021
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu. Każda kapsułka 80 mg zawiera 80 mg aprepitantu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg sacharozy i 0,00026 mmol (0,006 mg) sodu. Każda kapsułka 80 mg zawiera 80 mg sacharozy i 0,00022 mmol (0,005 mg) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka, twarda (kapsułka).
Kapsułki twarde 125 mg mają postać nieprzezroczystych, twardych kapsułek żelatynowych rozmiaru 1, z różowym wieczkiem i białym korpusem, z nadrukiem czarnym tuszem na korpusie „125mg”.
Kapsułki twarde 80 mg mają postać nieprzezroczystych, twardych kapsułek żelatynowych rozmiaru 2, z białym wieczkiem i białym korpusem, z nadrukiem czarnym tuszem na korpusie „80mg”.
Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.
Aprepitant Stada 125 mg/80 mg podaje się jako składnik leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.2).
Dawkowanie Dorośli Aprepitant Stada podaje się przez 3 dni jako składnik schematu, który obejmuje kortykosteroid i antagonistę receptora 5-HT 3 . Zalecana dawka to 125 mg doustnie raz na dobę, godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w dniu 1. i 80 mg doustnie raz na dobę w dniach 2. i 3. rano.
W zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z emetogenną chemioterapią przeciwnowotworową u osób dorosłych zaleca się następujące schematy: Schemat chemioterapii o wysokiej emetogenności
Aprepitant Stada 125 mg doustnie 80 mg doustnie 80 mg doustnie Brak Deksametazon 12 mg doustnie 8 mg doustnie 8 mg doustnie 8 mg doustnie Antagoniści receptorów 5-HT 3
Standardowe dawki antagonistów receptorów 5-HT 3 . Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi prawidłowego dawkowania podanymi w drukach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 . Brak Brak Brak Deksametazon należy podać 30 minut przed chemioterapią w dniu 1 oraz rano w dniach 2. do 4. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.
Schemat chemioterapii o umiarkowanej emetogenności
Aprepitant Stada 125 mg doustnie 80 mg doustnie 80 mg doustnie Deksametazon 12 mg doustnie Brak Brak Antagoniści receptorów 5-HT 3
Standardowe dawki antagonistów receptorów 5-HT 3 . Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi prawidłowego dawkowania podanymi w drukach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 . Brak Brak Deksametazon należy podać 30 minut przed chemioterapią w dniu 1. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.
Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat włącznie) Aprepitant Stada podaje się przez 3 dni w ramach schematu obejmującego antagonistę receptora 5- HT 3 . Zalecana dawka produktu leczniczego Aprepitant Stada w kapsułkach wynosi 125 mg doustnie w dniu 1. i 80 mg doustnie w dniach 2. i 3. Aprepitant Stada podaje się doustnie 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia, produkt leczniczy Aprepitant Stada podaje się rano. Patrz charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) danego antagonisty receptora 5-HT 3
w skojarzeniu z produktem leczniczym Aprepitant Stada podawany jest kortykosteroid taki jak deksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki (patrz punkty
Nie wykazano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego w kapsułkach 80 mg i 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie ma dostępnych danych.
Dane ogólne Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Stada podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT 3 . Dodatkowe informacje dotyczące stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Należy zapoznać się z ChPL stosowanych jednocześnie produktów leczniczych z grupy antagonistów receptora 5-HT 3 .
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego w zależności od płci pacjenta (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Sposób podawania Podanie doustne Kapsułki twarde należy połykać w całości. Produkt leczniczy Aprepitant Stada można przyjmować niezależnie od posiłku.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność stosując Aprepitant Stada w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).
Interakcje związane z CYP3A4 Aprepitant Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne substancje czynne metabolizowane głównie przez cytochrom CYP3A4 oraz o wąskim zakresie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada w skojarzeniu z irynotekanem, ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego.
Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9) U pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę należy ściśle monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalised Ratio) w okresie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada i przez 14 dni po każdorazowej 3-dniowej terapii produktem leczniczym Aprepitant Stada (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Stada może dojść do obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze Kapsułki produktu leczniczego Aprepitant Stada zawierają sacharozę. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy.
Kapsułki produktu leczniczego Aprepitant Stada zawierają sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".
Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem cytochromu CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem cytochromu CYP2C9. Podczas leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada następuje zahamowanie cytochromu CYP3A4. Po zakończeniu leczenia Aprepitant Stada powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności cytochromów CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną.
Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych Hamowanie cytochromu CYP3A4 Jako umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4 aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać w osoczu stężenia jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4. Całkowita ekspozycja na podawane doustnie substraty cytochromu CYP3A4 może wzrosnąć nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia substratów cytochromu CYP3A4 podawanych dożylnie. Produktu leczniczego Aprepitant Stada nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3). Hamowanie cytochromu CYP3A4 przez aprepitant może spowodować wzrost stężenia wymienionych substancji czynnych w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada i doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez cytochrom CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).
Kortykosteroidy Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu podawaną w badaniach klinicznych dotyczących nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię wybrano z uwzględnieniem interakcji substancji czynnych (patrz punkt 4.2). Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem cytochromu CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu.
Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu, zwiększał wartość AUC metyloprednizolonu, który jest substratem cytochromu CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w
Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu, jego AUC może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki aprepitantu, ze względu na indukcję cytochromu CYP3A4 przez aprepitant. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie.
Chemioterapeutyczne produkty lecznicze W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany według schematu: w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie cytostatykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez cytochrom CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez cytochrom CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności, które mogły być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.
Immunosupresyjne produkty lecznicze Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy- induced nausea and vomiting) w schemacie 3-dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na immunosupresyjne produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresyjnych produktów leczniczych podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Aprepitant Stada.
Midazolam Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4 (alprazolam, triazolam) należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepin w osoczu.
Aprepitant zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu cytochromu CYP3A4, 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w 1. i 5. dniu leczenia aprepitantem w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w dniach od 2. do 5.
W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, aprepitant stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia aprepitantem oraz w 4., 8. i 15. dniu. Aprepitant zwiększał AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu i o 4% w 15. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie istotne.
W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, aprepitant stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w
Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylnego podawania midazolamu i aprepitantu. Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 godzinę po podaniu doustnym aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie. Wpływ ten nie został uznany za klinicznie istotny.
Indukcja Jako łagodny induktor cytochromów CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, aprepitant może obniżać osoczowe stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada. Dla substratów cytochromów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada. Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a do dwóch tygodni od zakończenia leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada nie jest już istotny klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez wpływu na cytochromy CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochrom CYP2C9.
Warfaryna U pacjentów przewlekle przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada i przez 2 tygodnie po każdej 3- dniowej kuracji produktem leczniczym Aprepitant Stada podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Po podaniu aprepitantu w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu zdrowym ochotnikom w trakcie przewlekłej ustabilizowanej terapii warfaryną, nie stwierdzono wpływu aprepitantu na AUC warfaryny R(+) lub S(-) w osoczu w
Tolbutamid Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zmniejszał AUC tolbutamidu (substratu cytochromu CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15.
Hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Stada może dojść do obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji.
W badaniu klinicznym pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z aprepitantem, przyjmowanym w 8. dniu w dawce 125 mg, a w dniach 9. i 10. w dawce 80 mg na dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w 8. dniu w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w 8. dniu w dawce 12 mg oraz w dniach 9., 10. i 11. w dawce 8 mg na dobę. W badaniu tym, w okresie od 9. do 21. dnia, stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%. Antagoniści receptorów 5-HT 3
W badaniach klinicznych interakcji produktów leczniczych, aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada z substancjami czynnymi będącymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, posakonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz inhibitorami proteazy), ponieważ przewiduje się, że jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych spowoduje kilkukrotny wzrost stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aprepitant Stada z substancjami czynnymi silnie indukującymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne podawanie powoduje obniżenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Stada.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aprepitant Stada i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).
Ketokonazol Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego leczenia ketokonazolem (który jest silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4) w dawce 400 mg na dobę, AUC aprepitantu wzrosło około 5-krotnie, a średni okres półtrwania aprepitantu w fazie końcowej zwiększył się około 3-krotnie.
Ryfampicyna Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego leczenia ryfampicyną (silnym induktorem cytochromu CYP3A4) w dawce 600 mg na dobę, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Stada może dojść do obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących ekspozycji na aprepitant w okresie ciąży. Możliwy toksyczny wpływ aprepitantu na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi po podaniu dawki przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ zmian regulacji neurokininowej na rozrodczość jest nieznany. Produktu leczniczego Aprepitant Stada nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada.
Płodność Możliwy wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. W badaniach tych, dotyczących płodności, nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na zdolność kojarzenia się w pary, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Aprepitant Stada może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, rowerów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Po przyjęciu produktu leczniczego Aprepitant Stada mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa aprepitantu oceniano u około 6500 osób dorosłych w ponad 50 badaniach klinicznych oraz u 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, w 2 głównych badaniach klinicznych.
Do najczęściej występujących działań niepożądanych, zgłaszanych z większą częstością u dorosłych leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów (HEC, ang. highly emetogenic chemotherapy) należały: czkawka (4,6% w porównaniu z 2,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w porównaniu z 1,1%), niestrawność (2,6% w porównaniu z 2,0%), zaparcie (2,4% w porównaniu z 2,0%), ból głowy (2,0% w porównaniu z 1,8%) i zmniejszenie łaknienia (2,0% w porównaniu z 0,5%). Najczęstszym działaniem niepożądanym, zgłaszanym z większą częstością u pacjentów leczonych wg schematu z aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów (MEC, ang. moderately emetogenic chemotherapy), było zmęczenie (1,4% w porównaniu z 0,9%).
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością u dzieci i młodzieży leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów otrzymujących emetogenną chemioterapię przeciwnowotworową należały: czkawka (3,3% w porównaniu z 0,0%) i zaczerwienienie twarzy (1,1% w porównaniu z 0,0%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymienione działania niepożądane obserwowano w łącznej analizie badań dotyczących HEC oraz MEC z większą częstością dla aprepitantu, niż dla leczenia standardowego u pacjentów dorosłych i dzieci, lub po wprowadzeniu produktu do obrotu. Kategorie częstości występowania podane w tabeli zostały ustalone na podstawie badań z udziałem dorosłych; częstości obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży były podobne lub mniejsze, chyba że w tabeli wskazano inaczej. Niektóre działania niepożądane występujące u dorosłych z mniejszą częstością nie były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży.
Częstości występowania są definiowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Klasa układu narządów Działanie niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia drożdżakowe, infekcje gronkowcowe rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość niezbyt często Zaburzenia układu odpornościowego reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne częstość nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszony apetyt; często nadmierne pragnienie rzadko Zaburzenia psychiczne niepokój niezbyt często dezorientacja, euforia rzadko Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często zawroty głowy, senność niezbyt często zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, zaburzenia smaku rzadko Zaburzenia oka zapalenie spojówek rzadko Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne rzadko Zaburzenia kardiologiczne kołatanie serca niezbyt często bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe rzadko Zaburzenia naczyniowe nagłe zaczerwienienie skóry twarzy, nagłe uderzenia gorąca niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia czkawka często ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, podrażnienie gardła rzadko Zaburzenia żołądka i jelit zaparcie, niestrawność często kwaśne odbijanie, nudności † , wymioty † , refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcie niezbyt często perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, neutropeniczne zapalenie okrężnicy rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, trądzik niezbyt często nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa- Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka rzadko świąd, pokrzywka częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej osłabienie mięśni, kurcze mięśni rzadko Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego trudności w oddawaniu moczu niezbyt często częstomocz rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie często astenia, złe samopoczucie niezbyt często obrzęki, dyskomfort w obrębie klatki piersiowej, zaburzenia chodu rzadko Badania diagnostyczne wzrost aktywności AlAT często wzrost aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej niezbyt często obecność krwinek czerwonych w moczu, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, obniżenie liczby neutrofili, obecność glukozy w moczu, rzadko wzmożone wydalanie moczu † Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni leczenia po chemioterapii i zgłaszane były jako działania niepożądane dopiero po tym okresie.
Opis wybranych działań niepożądanych Profile działań niepożądanych u dorosłych podczas wielokrotnego stosowania w badaniach nad HEC oraz MEC przedłużonych do 6 dodatkowych cykli chemioterapii, były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. W dodatkowym badaniu klinicznym z leczoną aktywnie grupą kontrolną obejmującym 1169 dorosłych pacjentów otrzymujących aprepitant i HEC profil działań niepożądanych był zasadniczo podobny do obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem HEC i aprepitantu.
U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem podczas nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych (PONV, ang. postoperative nausea and vomiting) obserwowano dodatkowe działania niepożądane występujące z większą częstością niż w przypadku ondansetronu: ból w nadbrzuszu, nieprawidłowe zjawiska osłuchowe w przewodzie pokarmowym, zaparcie*, dyzartria, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenicy, nudności, zaburzenia zmysłów, dyskomfort w żołądku, niedrożność przepuszczającą*, pogorszenie ostrości widzenia, świszczący oddech. *Zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Aprepitant Stada i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne.
Aprepitantu nie można usunąć metodą hemodializy.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, inne leki przeciwwymiotne Kod ATC: A04AD12
Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. 3-dniowy schemat leczenia aprepitantem u dorosłych W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1094 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m 2
porównano działanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon klinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w drukach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 .
Skuteczność leczenia określono na podstawie następującego kryterium złożonego: odpowiedź całkowita (określona jako brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.
Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy.
Tabela 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.
Schemat zawierający aprepitant (N= 521) †
Terapia standardowa (N= 524) †
Różnice* % % % (95% CI) WSKAŹNIKI ZBIORCZE Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 67,7 47,8 19,9 (14,0, 25,8) 0-24 godziny 86,0 73,2 12,7 (7,9, 17,6) 25-120 godzin 71,5 51,2 20,3 (14,5, 26,1) WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 71,9 49,7 22,2 (16,4, 28,0) 0-24 godziny 86,8 74,0 12,7 (8,0, 17,5) 25-120 godzin 76,2 53,5 22,6 (17,0, 28,2) Brak istotnych nudności (maksymalny wynik w skali VAS [wzrokowa skala analogowa] < W całym okresie (0-120 godzin) 72,1 64,9 7,2 (1,6, 12,8) 25-120 godzin 74,0 66,9 7,1 (1,5, 12,6) * Przedziały ufności obliczono bez korekty względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii, które uwzględniono w analizie pierwszorzędowej ilorazów szans i modelach logistycznych. † W przypadku jednego pacjenta otrzymującego schemat z aprepitantem dane dotyczyły tylko fazy ostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej; w przypadku jednego pacjenta w standardowym schemacie dane dotyczyły tylko fazy opóźnionej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy ostrej.
Rycina 1 przedstawia szacunkowy czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej, w postaci krzywej Kaplana-Meiera. Rycina 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – Cykl 1
Statystycznie istotne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z tych dwóch badań osobno.
W tych samych dwóch badaniach klinicznych, w fazie rozszerzonej, 851 dorosłych pacjentów kontynuowało leczenie przez okres do pięciu kolejnych cykli chemioterapii. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.
W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 dorosłych pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w dawce 750-1500 mg/m 2
2
mg/m 2
2
ondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu).
Skuteczność leczenia określono na podstawie następującego kryterium złożonego: odpowiedź całkowita (określona jako brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) głównie w 1. cyklu leczenia.
Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań. Tabela 2 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.
Schemat zawierający aprepitant (N= 433) †
Terapia standardowa (N=424) Różnice* % % % (95% CI) WSKAŹNIKI ZBIORCZE Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 50,8 42,5 8,3 (1,6, 15,0) 0-24 godziny 75,7 69,0 6,7 (0,7, 12,7) 25-120 godzin 55,4 49,1 6,3 (-0,4, 13,0) WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 75,7 58,7 17,0 (10,8, 23,2) 0-24 godziny 87,5 77,3 10,2 (5,1, 15,3) 25-120 godzin 80,8 69,1 11,7 (5,9, 17,5) Brak istotnych nudności (maksymalny wynik w skali VAS [wzrokowa skala analogowa] < W całym okresie (0-120 godzin) 60,9 55,7 5,3 (-1,3, 11,9) 0-24 godziny 79,5 78,3 1,3 (-4,2, 6,8) 25-120 godzin 65,3 61,5 3,9 (-2,6, 10,3) * Przedziały ufności obliczono bez korekty względem kategorii wiekowej (< 55 lat, ≥ 55 lat) i grupy badacza, które uwzględniono w analizie pierwszorzędowej ilorazów szans i modelach logistycznych. † W przypadku jednego pacjenta otrzymującego schemat z aprepitantem dane dotyczyły tylko fazy ostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej.
W tym samym badaniu klinicznym, w fazie rozszerzonej, 744 dorosłych pacjentów kontynuowało leczenie przez okres do trzech kolejnych cykli chemioterapii. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.
W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i prowadzonym na grupach równoległych, porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniem standardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii w schemacie zawierającym jakąkolwiek dożylną dawkę jednego z następujących produktów leczniczych: oksaliplatyny, karboplatyny, epirubicyny, idarubicyny, ifosfamidu, irynotekanu, daunorubicyny, doksorubicyny; cyklofosfamid podawany dożylnie (< 1500 mg/m 2
cytarabinę podawaną dożylnie (> 1 g/m 2
chemioterapii z powodu różnych typów nowotworów, z czego 52% stanowiły nowotwory piersi, 21% nowotwory przewodu pokarmowego, w tym rak okrężnicy i odbytnicy, 13% nowotwory płuc i 6% nowotwory ginekologiczne. Schemat leczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównano z leczeniem standardowym (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu, i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon
Ocena skuteczności opierała się na ocenie następujących pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych: brak wymiotów w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii), ocena bezpieczeństwa i tolerancji aprepitantu w schemacie leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV, ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting) i całkowita odpowiedź (określona jako brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii). Ponadto jako badawczy punkt końcowy oceniano odsetek przypadków braku istotnych nudności w całym okresie badania (od 0 do 120 godzin po chemioterapii) oraz w analizie post-hoc dla fazy ostrej i późnej.
Tabela 3 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań.
Tabela 3 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy w Badaniu 2 – Cykl 1.
Schemat zawierający aprepitant (N= 425)
Terapia standardowa (N=406) Różnice* % % % (95% CI) Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 68,7 56,3 12,4 (5,9, 18,9) 0-24 godziny 89,2 80,3 8,9 (4,0, 13,8) 25-120 godzin 70,8 60,9 9,9 (3,5, 16,3) Brak wymiotów (niezależnie od stosowania terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 76,2 62,1 14,1 (7,9, 20,3) 0-24 godziny 92,0 83,7 8,3 (3,9, 12,7) 25-120 godzin 77,9 66,8 11,1 (5,1, 17,1) Brak istotnych nudności (maksymalny wynik w skali VAS [wzrokowa skala analogowa] < W całym okresie (0-120 godzin) 73,6 66,4 7,2 (1,0, 13,4) 0-24 godziny 90,9 86,3 4,6 (0,2, 9,0) 25-120 godzin 74,9 69,5 5,4 (-0,7, 11,5) * Przedziały ufności obliczono bez korekty względem płci i regionu, które uwzględniono w analizie pierwszorzędowej przy użyciu modeli logistycznych.
Korzyść ze stosowania leczenia skojarzonego z zastosowaniem aprepitantu, obserwowana w pełnej populacji badania, związana była przede wszystkim z wynikami obserwowanymi u pacjentów ze słabą kontrolą objawów podczas stosowania standardowego schematu leczenia, na przykład u kobiet, pomimo, że liczbowo wyniki te były lepsze niezależnie od wieku, rodzaju nowotworu czy płci pacjenta. Pełną odpowiedź na leczenie zawierające aprepitant i leczenie standardowe uzyskano odpowiednio u 209/324 (65%) i 161/320 (50%) kobiet oraz u 83/101 (82%) i 68/87 (78%) mężczyzn.
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie z udziałem 302 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wymiotów, schemat leczenia aprepitantem porównywano z grupą kontrolną w zapobieganiu CINV. Skuteczność aprepitantu oceniano w pojedynczym cyklu (Cykl 1). Pacjenci mieli możliwość otrzymywania aprepitantu w kolejnych niezaślepionych cyklach (opcjonalne cykle 2-6); jednakże w tych dodatkowych cyklach nie oceniano skuteczności. Schemat leczenia aprepitantem u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=47) składał się z doustnego podawania kapsułki aprepitantu w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg w 2. i
Działanie przeciwwymiotne aprepitantu oceniano w okresie 5 dni (120 godzin) po rozpoczęciu chemioterapii w 1. dniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w fazie opóźnionej (25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii) w Cyklu 1. Tabela 4 przedstawia podsumowanie głównych wyników badania.
Tabela 4 Liczba (%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z całkowitą odpowiedzią i brakiem wymiotów z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1 (populacja wyłoniona w oparciu o zamiar leczenia; ang.: intent-to-treat, ITT)
Schemat zawierający aprepitant n/m (%) Schemat kontrolny n/m (%) GŁÓWNY PUNKT KOŃCOWY Odpowiedź całkowita *
opóźniona 77/152 (50,7) †
INNE OKREŚLONE WCZEŚNIEJ PUNKTY KOŃCOWE Odpowiedź całkowita *
‡
Odpowiedź całkowita *
†
Brak wymiotów §
†
* Odpowiedź całkowita = brak wymiotów, nieefektywnych wymiotów i nudności oraz niekorzystanie z leków ratunkowych. † p < 0,01 w porównaniu do schematu kontrolnego † p < 0,05 w porównaniu do schematu kontrolnego § Brak wymiotów = brak wymiotów, nieefektywnych wymiotów i nudności n/m = liczba pacjentów z pożądaną odpowiedzią/liczba pacjentów włączonych do badania w danym punkcie czasowym. Faza ostra: 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Faza opóźniona: 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Obie fazy: 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.
Szacunkowy czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia chemioterapii był dłuższy w przypadku schematu obejmującego aprepitant (szacunkowy średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 94,5 godziny) w porównaniu z grupą kontrolną (szacunkowy średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 26,0 godzin), co zostało przedstawione w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 2.
Rycina 2 Czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia podawania chemioterapii – u dzieci i młodzieży w obu fazach Cyklu 1. (populacja wyłoniona w oparciu o zamiar leczenia; ang.: intent-to- treat, ITT)
Analiza skuteczności w podgrupach w Cyklu 1. wykazała, że niezależnie od kategorii wiekowej, płci, stosowania deksametazonu w celu zapobiegania wymiotom oraz ryzyka działania wymiotnego chemioterapii, stosowanie schematu z aprepitantem pozwoliło na lepsze opanowanie objawów w porównaniu z grupą kontrolną w odniesieniu do punktów końcowych odpowiedzi całkowitej.
Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna obniżają się wraz ze zwiększeniem dawki.
Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Średnie stężenie maksymalne aprepitantu w osoczu (C max ) występowało po około 4 godzinach (t max ). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. Ten wzrost nie jest uważany za istotny klinicznie.
Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie wartości AUC 0-∞
to z proporcji dawek pojedynczych 80 mg i 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i
21,2±6,3 μg∙h/ml w 1. i 3. dniu. Wartość C max
μg/ml w 1. i 3. dniu.
Dystrybucja Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vd ss ) wynosi u ludzi około 66 litrów.
Metabolizm Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin, po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg [ 14 C]-fosaprepitantu, prekursora aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje duża ilość metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają, mają słabe działanie farmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez cytochromy CYP1A2 oraz CYP2C19.
Eliminacja Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [ 14 C]- fosaprepitantu, prekursora aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu.
Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w dniu 1. i dawek 80 mg raz dziennie w dniach od 2 do 5, wartość AUC 0-24hr dla aprepitantu była o 21% większa w dniu 1. i o 36% wyższa w dniu 5. u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat), w porównaniu do młodszych dorosłych. Wartość C max
podeszłym wieku w porównaniu do młodszych dorosłych. Uznano, że różnice te nie są istotne klinicznie. U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane obniżenie dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada.
Płeć: Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg wartość C max
większa u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% krótszy w porównaniu z mężczyznami, a wartość t max
nie są istotne klinicznie. Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada w zależności od płci pacjenta.
Zaburzenia czynności wątroby: Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).
Zaburzenia czynności nerek: Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.) oraz pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease) wymagającym hemodializy podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC 0--∞
aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) obniżyła się o 21%, a wartość C max
obniżyła się o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi. U poddawanych hemodializie pacjentów z ESRD wartość AUC 0-∞
max
względu na umiarkowane obniżenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki produktu leczniczego nie miała istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki.
Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.
Dzieci i młodzież: W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci kapsułek (125/80/80 mg) u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wartość AUC 0-24h
μg∙hr/ml w 1. dniu ze stężeniem (C min ) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (C max ) wynosiło około 1,3 μg/ml w 1. dniu i występowało po około 4 godzinach. W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg m.c.) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat wartość AUC 0-24h
min ) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 μg/ml u większości pacjentów. Mediana stężenia maksymalnego w osoczu (C max ) wynosiła około 1,2 μg/ml w 1. dniu i występowała po 5 do 7 godzin.
Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu.
Związek pomiędzy stężeniem i działaniem Przeprowadzono badania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emission tomography) z zastosowaniem wysoce swoistego znacznika wiążącego się z receptorem NK 1 . W badaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK 1
stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada, powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK w mózgu.
Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet niższa niż ekspozycja u pacjentów stosujących produkt leczniczy w dawkach terapeutycznych 125 mg/80 mg. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu produktu leczniczego w badaniach nad reprodukcją, jednak na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją na produkt leczniczy nie można właściwie określić ryzyka stosowania produktu leczniczego u ludzi.
W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na szczurach od 10. do 63. dnia po urodzeniu, aprepitant w dawce od 250 mg/kg m.c. dwa razy na dobę u samic powodował przedwczesne otwarcie pochwy, oraz w dawce od 10 mg/kg m.c. dwa razy na dobę u samców opóźnienie w separacji napletka. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary, płodność, przeżywalność zarodków/płodów ani zmian patologicznych w narządach rozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na psach od 14. do 42. dnia po urodzeniu, obserwowano obniżenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga u samców po podawaniu 6 mg/kg m.c. na dobę, a także zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy oraz obrzęk tkanek pochwy u samic po zastosowaniu produktu leczniczego w dawkach od 4 mg/kg m.c. na dobę. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu. W leczeniu krótkotrwałym zgodnym z zalecanym schematem dawkowania jest mało prawdopodobne, aby dane te miały znaczenie kliniczne.
Zawartość kapsułki Hypromeloza 2910 Poloksamer 407 Sacharoza Celuloza mikrokrystaliczna
Osłonka kapsułki (125 mg) Żelatyna Sodu laurylosiarczan (E 487) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Osłonka kapsułki (80 mg) Żelatyna Sodu laurylosiarczan (E 487) Tytanu dwutlenek (E 171)
Czarny tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy (E 1520)
Nie dotyczy.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Produkt leczniczy Aprepitant Stada pakowany jest w tekturowe pudełka zawierające odpowiednią liczbę blistrów z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium wraz z ulotką informacyjną.
Produkt leczniczy Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 1 blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 125 mg. - 5 blistrów aluminiowych zawierających po jednej kapsułce 125 mg.
Produkt leczniczy Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 1 blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 80 mg, - opakowanie na dwudniowe leczenie zawierające dwie kapsułki po 80 mg. - 5 blistrów aluminiowych zawierających po jednej kapsułce 80 mg.
Produkt leczniczy Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg, kapsułki twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - opakowanie na trzydniowe leczenie zawierające jedną kapsułkę 125 mg i dwie kapsułki po 80 mg.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde: pozwolenie nr Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde: pozwolenie nr Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg kapsułki, twarde: pozwolenie nr
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu. Każda kapsułka 80 mg zawiera 80 mg aprepitantu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg sacharozy i 0,00026 mmol (0,006 mg) sodu. Każda kapsułka 80 mg zawiera 80 mg sacharozy i 0,00022 mmol (0,005 mg) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka, twarda (kapsułka).
Kapsułki twarde 125 mg mają postać nieprzezroczystych, twardych kapsułek żelatynowych rozmiaru 1, z różowym wieczkiem i białym korpusem, z nadrukiem czarnym tuszem na korpusie „125mg”.
Kapsułki twarde 80 mg mają postać nieprzezroczystych, twardych kapsułek żelatynowych rozmiaru 2, z białym wieczkiem i białym korpusem, z nadrukiem czarnym tuszem na korpusie „80mg”.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.
Aprepitant Stada 125 mg/80 mg podaje się jako składnik leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.2).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie Dorośli Aprepitant Stada podaje się przez 3 dni jako składnik schematu, który obejmuje kortykosteroid i antagonistę receptora 5-HT 3 . Zalecana dawka to 125 mg doustnie raz na dobę, godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w dniu 1. i 80 mg doustnie raz na dobę w dniach 2. i 3. rano.
W zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z emetogenną chemioterapią przeciwnowotworową u osób dorosłych zaleca się następujące schematy: Schemat chemioterapii o wysokiej emetogenności
Aprepitant Stada 125 mg doustnie 80 mg doustnie 80 mg doustnie Brak Deksametazon 12 mg doustnie 8 mg doustnie 8 mg doustnie 8 mg doustnie Antagoniści receptorów 5-HT 3
Standardowe dawki antagonistów receptorów 5-HT 3 . Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi prawidłowego dawkowania podanymi w drukach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 . Brak Brak Brak Deksametazon należy podać 30 minut przed chemioterapią w dniu 1 oraz rano w dniach 2. do 4. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.
Schemat chemioterapii o umiarkowanej emetogenności
Aprepitant Stada 125 mg doustnie 80 mg doustnie 80 mg doustnie Deksametazon 12 mg doustnie Brak Brak Antagoniści receptorów 5-HT 3
Standardowe dawki antagonistów receptorów 5-HT 3 . Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi prawidłowego dawkowania podanymi w drukach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 . Brak Brak Deksametazon należy podać 30 minut przed chemioterapią w dniu 1. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.
Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat włącznie) Aprepitant Stada podaje się przez 3 dni w ramach schematu obejmującego antagonistę receptora 5- HT 3 . Zalecana dawka produktu leczniczego Aprepitant Stada w kapsułkach wynosi 125 mg doustnie w dniu 1. i 80 mg doustnie w dniach 2. i 3. Aprepitant Stada podaje się doustnie 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia, produkt leczniczy Aprepitant Stada podaje się rano. Patrz charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) danego antagonisty receptora 5-HT 3
w skojarzeniu z produktem leczniczym Aprepitant Stada podawany jest kortykosteroid taki jak deksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki (patrz punkty
4.5 i 5.1).
Nie wykazano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego w kapsułkach 80 mg i 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie ma dostępnych danych.
Dane ogólne Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Stada podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT 3 . Dodatkowe informacje dotyczące stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Należy zapoznać się z ChPL stosowanych jednocześnie produktów leczniczych z grupy antagonistów receptora 5-HT 3 .
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego w zależności od płci pacjenta (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Sposób podawania Podanie doustne Kapsułki twarde należy połykać w całości. Produkt leczniczy Aprepitant Stada można przyjmować niezależnie od posiłku.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność stosując Aprepitant Stada w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).
Interakcje związane z CYP3A4 Aprepitant Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne substancje czynne metabolizowane głównie przez cytochrom CYP3A4 oraz o wąskim zakresie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada w skojarzeniu z irynotekanem, ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego.
Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9) U pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę należy ściśle monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalised Ratio) w okresie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada i przez 14 dni po każdorazowej 3-dniowej terapii produktem leczniczym Aprepitant Stada (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Stada może dojść do obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze Kapsułki produktu leczniczego Aprepitant Stada zawierają sacharozę. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy.
Kapsułki produktu leczniczego Aprepitant Stada zawierają sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem cytochromu CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem cytochromu CYP2C9. Podczas leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada następuje zahamowanie cytochromu CYP3A4. Po zakończeniu leczenia Aprepitant Stada powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności cytochromów CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną.
Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych Hamowanie cytochromu CYP3A4 Jako umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4 aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać w osoczu stężenia jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4. Całkowita ekspozycja na podawane doustnie substraty cytochromu CYP3A4 może wzrosnąć nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia substratów cytochromu CYP3A4 podawanych dożylnie. Produktu leczniczego Aprepitant Stada nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3). Hamowanie cytochromu CYP3A4 przez aprepitant może spowodować wzrost stężenia wymienionych substancji czynnych w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada i doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez cytochrom CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).
Kortykosteroidy Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu podawaną w badaniach klinicznych dotyczących nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię wybrano z uwzględnieniem interakcji substancji czynnych (patrz punkt 4.2). Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem cytochromu CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu.
Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu, zwiększał wartość AUC metyloprednizolonu, który jest substratem cytochromu CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w
3. dniu.
Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu, jego AUC może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki aprepitantu, ze względu na indukcję cytochromu CYP3A4 przez aprepitant. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie.
Chemioterapeutyczne produkty lecznicze W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany według schematu: w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów cytochromu CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie cytostatykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez cytochrom CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez cytochrom CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności, które mogły być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.
Immunosupresyjne produkty lecznicze Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy- induced nausea and vomiting) w schemacie 3-dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na immunosupresyjne produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresyjnych produktów leczniczych podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Aprepitant Stada.
Midazolam Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4 (alprazolam, triazolam) należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepin w osoczu.
Aprepitant zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu cytochromu CYP3A4, 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w 1. i 5. dniu leczenia aprepitantem w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w dniach od 2. do 5.
W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, aprepitant stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia aprepitantem oraz w 4., 8. i 15. dniu. Aprepitant zwiększał AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu i o 4% w 15. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie istotne.
W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, aprepitant stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w
1. dniu i deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dniu oraz 8 mg w dniach od 2. do 4. Ta kombinacja
(tj. aprepitant, ondansetron i deksametazon) zmniejszała wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie istotne.Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylnego podawania midazolamu i aprepitantu. Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 godzinę po podaniu doustnym aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie. Wpływ ten nie został uznany za klinicznie istotny.
Indukcja Jako łagodny induktor cytochromów CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, aprepitant może obniżać osoczowe stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada. Dla substratów cytochromów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada. Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a do dwóch tygodni od zakończenia leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada nie jest już istotny klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez wpływu na cytochromy CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochrom CYP2C9.
Warfaryna U pacjentów przewlekle przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia produktem leczniczym Aprepitant Stada i przez 2 tygodnie po każdej 3- dniowej kuracji produktem leczniczym Aprepitant Stada podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Po podaniu aprepitantu w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu zdrowym ochotnikom w trakcie przewlekłej ustabilizowanej terapii warfaryną, nie stwierdzono wpływu aprepitantu na AUC warfaryny R(+) lub S(-) w osoczu w
3. dniu; niemniej jednak, stwierdzono obniżenie minimalnego stężenia warfaryny S(-) (substratu
cytochromu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło obniżenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem.Tolbutamid Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zmniejszał AUC tolbutamidu (substratu cytochromu CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15.
Hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Stada może dojść do obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji.
W badaniu klinicznym pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z aprepitantem, przyjmowanym w 8. dniu w dawce 125 mg, a w dniach 9. i 10. w dawce 80 mg na dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w 8. dniu w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w 8. dniu w dawce 12 mg oraz w dniach 9., 10. i 11. w dawce 8 mg na dobę. W badaniu tym, w okresie od 9. do 21. dnia, stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%. Antagoniści receptorów 5-HT 3
W badaniach klinicznych interakcji produktów leczniczych, aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada z substancjami czynnymi będącymi inhibitorami aktywności CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, posakonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz inhibitorami proteazy), ponieważ przewiduje się, że jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych spowoduje kilkukrotny wzrost stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aprepitant Stada z substancjami czynnymi silnie indukującymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne podawanie powoduje obniżenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Stada.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aprepitant Stada i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).
Ketokonazol Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego leczenia ketokonazolem (który jest silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4) w dawce 400 mg na dobę, AUC aprepitantu wzrosło około 5-krotnie, a średni okres półtrwania aprepitantu w fazie końcowej zwiększył się około 3-krotnie.
Ryfampicyna Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego leczenia ryfampicyną (silnym induktorem cytochromu CYP3A4) w dawce 600 mg na dobę, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Stada może dojść do obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących ekspozycji na aprepitant w okresie ciąży. Możliwy toksyczny wpływ aprepitantu na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi po podaniu dawki przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ zmian regulacji neurokininowej na rozrodczość jest nieznany. Produktu leczniczego Aprepitant Stada nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada.
Płodność Możliwy wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. W badaniach tych, dotyczących płodności, nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na zdolność kojarzenia się w pary, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt leczniczy Aprepitant Stada może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, rowerów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Po przyjęciu produktu leczniczego Aprepitant Stada mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa aprepitantu oceniano u około 6500 osób dorosłych w ponad 50 badaniach klinicznych oraz u 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, w 2 głównych badaniach klinicznych.
Do najczęściej występujących działań niepożądanych, zgłaszanych z większą częstością u dorosłych leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów (HEC, ang. highly emetogenic chemotherapy) należały: czkawka (4,6% w porównaniu z 2,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w porównaniu z 1,1%), niestrawność (2,6% w porównaniu z 2,0%), zaparcie (2,4% w porównaniu z 2,0%), ból głowy (2,0% w porównaniu z 1,8%) i zmniejszenie łaknienia (2,0% w porównaniu z 0,5%). Najczęstszym działaniem niepożądanym, zgłaszanym z większą częstością u pacjentów leczonych wg schematu z aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów (MEC, ang. moderately emetogenic chemotherapy), było zmęczenie (1,4% w porównaniu z 0,9%).
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością u dzieci i młodzieży leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów otrzymujących emetogenną chemioterapię przeciwnowotworową należały: czkawka (3,3% w porównaniu z 0,0%) i zaczerwienienie twarzy (1,1% w porównaniu z 0,0%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymienione działania niepożądane obserwowano w łącznej analizie badań dotyczących HEC oraz MEC z większą częstością dla aprepitantu, niż dla leczenia standardowego u pacjentów dorosłych i dzieci, lub po wprowadzeniu produktu do obrotu. Kategorie częstości występowania podane w tabeli zostały ustalone na podstawie badań z udziałem dorosłych; częstości obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży były podobne lub mniejsze, chyba że w tabeli wskazano inaczej. Niektóre działania niepożądane występujące u dorosłych z mniejszą częstością nie były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży.
Częstości występowania są definiowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Klasa układu narządów Działanie niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia drożdżakowe, infekcje gronkowcowe rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość niezbyt często Zaburzenia układu odpornościowego reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne częstość nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszony apetyt; często nadmierne pragnienie rzadko Zaburzenia psychiczne niepokój niezbyt często dezorientacja, euforia rzadko Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często zawroty głowy, senność niezbyt często zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, zaburzenia smaku rzadko Zaburzenia oka zapalenie spojówek rzadko Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne rzadko Zaburzenia kardiologiczne kołatanie serca niezbyt często bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe rzadko Zaburzenia naczyniowe nagłe zaczerwienienie skóry twarzy, nagłe uderzenia gorąca niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia czkawka często ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, podrażnienie gardła rzadko Zaburzenia żołądka i jelit zaparcie, niestrawność często kwaśne odbijanie, nudności † , wymioty † , refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcie niezbyt często perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, neutropeniczne zapalenie okrężnicy rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, trądzik niezbyt często nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa- Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka rzadko świąd, pokrzywka częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej osłabienie mięśni, kurcze mięśni rzadko Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego trudności w oddawaniu moczu niezbyt często częstomocz rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie często astenia, złe samopoczucie niezbyt często obrzęki, dyskomfort w obrębie klatki piersiowej, zaburzenia chodu rzadko Badania diagnostyczne wzrost aktywności AlAT często wzrost aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej niezbyt często obecność krwinek czerwonych w moczu, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, obniżenie liczby neutrofili, obecność glukozy w moczu, rzadko wzmożone wydalanie moczu † Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni leczenia po chemioterapii i zgłaszane były jako działania niepożądane dopiero po tym okresie.
Opis wybranych działań niepożądanych Profile działań niepożądanych u dorosłych podczas wielokrotnego stosowania w badaniach nad HEC oraz MEC przedłużonych do 6 dodatkowych cykli chemioterapii, były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. W dodatkowym badaniu klinicznym z leczoną aktywnie grupą kontrolną obejmującym 1169 dorosłych pacjentów otrzymujących aprepitant i HEC profil działań niepożądanych był zasadniczo podobny do obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem HEC i aprepitantu.
U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem podczas nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych (PONV, ang. postoperative nausea and vomiting) obserwowano dodatkowe działania niepożądane występujące z większą częstością niż w przypadku ondansetronu: ból w nadbrzuszu, nieprawidłowe zjawiska osłuchowe w przewodzie pokarmowym, zaparcie*, dyzartria, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenicy, nudności, zaburzenia zmysłów, dyskomfort w żołądku, niedrożność przepuszczającą*, pogorszenie ostrości widzenia, świszczący oddech. *Zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Aprepitant Stada i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne.
Aprepitantu nie można usunąć metodą hemodializy.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, inne leki przeciwwymiotne Kod ATC: A04AD12
Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. 3-dniowy schemat leczenia aprepitantem u dorosłych W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1094 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m 2
porównano działanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon klinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w drukach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 .
Skuteczność leczenia określono na podstawie następującego kryterium złożonego: odpowiedź całkowita (określona jako brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.
Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy.
Tabela 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.
Schemat zawierający aprepitant (N= 521) †
Terapia standardowa (N= 524) †
Różnice* % % % (95% CI) WSKAŹNIKI ZBIORCZE Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 67,7 47,8 19,9 (14,0, 25,8) 0-24 godziny 86,0 73,2 12,7 (7,9, 17,6) 25-120 godzin 71,5 51,2 20,3 (14,5, 26,1) WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 71,9 49,7 22,2 (16,4, 28,0) 0-24 godziny 86,8 74,0 12,7 (8,0, 17,5) 25-120 godzin 76,2 53,5 22,6 (17,0, 28,2) Brak istotnych nudności (maksymalny wynik w skali VAS [wzrokowa skala analogowa] < W całym okresie (0-120 godzin) 72,1 64,9 7,2 (1,6, 12,8) 25-120 godzin 74,0 66,9 7,1 (1,5, 12,6) * Przedziały ufności obliczono bez korekty względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii, które uwzględniono w analizie pierwszorzędowej ilorazów szans i modelach logistycznych. † W przypadku jednego pacjenta otrzymującego schemat z aprepitantem dane dotyczyły tylko fazy ostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej; w przypadku jednego pacjenta w standardowym schemacie dane dotyczyły tylko fazy opóźnionej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy ostrej.
Rycina 1 przedstawia szacunkowy czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej, w postaci krzywej Kaplana-Meiera. Rycina 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – Cykl 1
Statystycznie istotne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z tych dwóch badań osobno.
W tych samych dwóch badaniach klinicznych, w fazie rozszerzonej, 851 dorosłych pacjentów kontynuowało leczenie przez okres do pięciu kolejnych cykli chemioterapii. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.
W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 dorosłych pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w dawce 750-1500 mg/m 2
2
mg/m 2
2
ondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu).
Skuteczność leczenia określono na podstawie następującego kryterium złożonego: odpowiedź całkowita (określona jako brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) głównie w 1. cyklu leczenia.
Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań. Tabela 2 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.
Schemat zawierający aprepitant (N= 433) †
Terapia standardowa (N=424) Różnice* % % % (95% CI) WSKAŹNIKI ZBIORCZE Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 50,8 42,5 8,3 (1,6, 15,0) 0-24 godziny 75,7 69,0 6,7 (0,7, 12,7) 25-120 godzin 55,4 49,1 6,3 (-0,4, 13,0) WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 75,7 58,7 17,0 (10,8, 23,2) 0-24 godziny 87,5 77,3 10,2 (5,1, 15,3) 25-120 godzin 80,8 69,1 11,7 (5,9, 17,5) Brak istotnych nudności (maksymalny wynik w skali VAS [wzrokowa skala analogowa] < W całym okresie (0-120 godzin) 60,9 55,7 5,3 (-1,3, 11,9) 0-24 godziny 79,5 78,3 1,3 (-4,2, 6,8) 25-120 godzin 65,3 61,5 3,9 (-2,6, 10,3) * Przedziały ufności obliczono bez korekty względem kategorii wiekowej (< 55 lat, ≥ 55 lat) i grupy badacza, które uwzględniono w analizie pierwszorzędowej ilorazów szans i modelach logistycznych. † W przypadku jednego pacjenta otrzymującego schemat z aprepitantem dane dotyczyły tylko fazy ostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej.
W tym samym badaniu klinicznym, w fazie rozszerzonej, 744 dorosłych pacjentów kontynuowało leczenie przez okres do trzech kolejnych cykli chemioterapii. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.
W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i prowadzonym na grupach równoległych, porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniem standardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii w schemacie zawierającym jakąkolwiek dożylną dawkę jednego z następujących produktów leczniczych: oksaliplatyny, karboplatyny, epirubicyny, idarubicyny, ifosfamidu, irynotekanu, daunorubicyny, doksorubicyny; cyklofosfamid podawany dożylnie (< 1500 mg/m 2
cytarabinę podawaną dożylnie (> 1 g/m 2
chemioterapii z powodu różnych typów nowotworów, z czego 52% stanowiły nowotwory piersi, 21% nowotwory przewodu pokarmowego, w tym rak okrężnicy i odbytnicy, 13% nowotwory płuc i 6% nowotwory ginekologiczne. Schemat leczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównano z leczeniem standardowym (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu, i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon
Ocena skuteczności opierała się na ocenie następujących pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych: brak wymiotów w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii), ocena bezpieczeństwa i tolerancji aprepitantu w schemacie leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV, ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting) i całkowita odpowiedź (określona jako brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii). Ponadto jako badawczy punkt końcowy oceniano odsetek przypadków braku istotnych nudności w całym okresie badania (od 0 do 120 godzin po chemioterapii) oraz w analizie post-hoc dla fazy ostrej i późnej.
Tabela 3 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań.
Tabela 3 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy w Badaniu 2 – Cykl 1.
Schemat zawierający aprepitant (N= 425)
Terapia standardowa (N=406) Różnice* % % % (95% CI) Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 68,7 56,3 12,4 (5,9, 18,9) 0-24 godziny 89,2 80,3 8,9 (4,0, 13,8) 25-120 godzin 70,8 60,9 9,9 (3,5, 16,3) Brak wymiotów (niezależnie od stosowania terapii ratunkowej) W całym okresie (0-120 godzin) 76,2 62,1 14,1 (7,9, 20,3) 0-24 godziny 92,0 83,7 8,3 (3,9, 12,7) 25-120 godzin 77,9 66,8 11,1 (5,1, 17,1) Brak istotnych nudności (maksymalny wynik w skali VAS [wzrokowa skala analogowa] < W całym okresie (0-120 godzin) 73,6 66,4 7,2 (1,0, 13,4) 0-24 godziny 90,9 86,3 4,6 (0,2, 9,0) 25-120 godzin 74,9 69,5 5,4 (-0,7, 11,5) * Przedziały ufności obliczono bez korekty względem płci i regionu, które uwzględniono w analizie pierwszorzędowej przy użyciu modeli logistycznych.
Korzyść ze stosowania leczenia skojarzonego z zastosowaniem aprepitantu, obserwowana w pełnej populacji badania, związana była przede wszystkim z wynikami obserwowanymi u pacjentów ze słabą kontrolą objawów podczas stosowania standardowego schematu leczenia, na przykład u kobiet, pomimo, że liczbowo wyniki te były lepsze niezależnie od wieku, rodzaju nowotworu czy płci pacjenta. Pełną odpowiedź na leczenie zawierające aprepitant i leczenie standardowe uzyskano odpowiednio u 209/324 (65%) i 161/320 (50%) kobiet oraz u 83/101 (82%) i 68/87 (78%) mężczyzn.
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie z udziałem 302 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wymiotów, schemat leczenia aprepitantem porównywano z grupą kontrolną w zapobieganiu CINV. Skuteczność aprepitantu oceniano w pojedynczym cyklu (Cykl 1). Pacjenci mieli możliwość otrzymywania aprepitantu w kolejnych niezaślepionych cyklach (opcjonalne cykle 2-6); jednakże w tych dodatkowych cyklach nie oceniano skuteczności. Schemat leczenia aprepitantem u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=47) składał się z doustnego podawania kapsułki aprepitantu w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg w 2. i
3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia aprepitantem u dzieci w wieku
od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=105) składał się z aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 3,0 mg/kg m.c. (do 125 mg) doustnie w 1. dniu oraz 2,0 mg/kg m.c. (do kontrolnej u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=48) i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=102) składał się z placebo dla aprepitantu w 1., 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w1. dniu. Odpowiednio aprepitant lub placebo i ondansetron były podawane na 1 godzinę i 30 minut
przed rozpoczęciem chemioterapii. Dożylne podanie deksametazonu było dozwolone jako element leczenia przeciwwymiotnego u dzieci i młodzieży w obu grupach wiekowych, w zależności od decyzji lekarza. U dzieci i młodzieży przyjmujących aprepitant wymagane było obniżenie dawki deksametazonu (o 50%). Obniżenie dawki nie było wymagane u dzieci i młodzieży w grupie kontrolnej. Wśród dzieci i młodzieży 29% pacjentów leczonych aprepitantem oraz 28% pacjentów w grupie kontrolnej podawano deksametazon jako składnik schematu leczenia w Cyklu 1.Działanie przeciwwymiotne aprepitantu oceniano w okresie 5 dni (120 godzin) po rozpoczęciu chemioterapii w 1. dniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w fazie opóźnionej (25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii) w Cyklu 1. Tabela 4 przedstawia podsumowanie głównych wyników badania.
Tabela 4 Liczba (%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z całkowitą odpowiedzią i brakiem wymiotów z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1 (populacja wyłoniona w oparciu o zamiar leczenia; ang.: intent-to-treat, ITT)
Schemat zawierający aprepitant n/m (%) Schemat kontrolny n/m (%) GŁÓWNY PUNKT KOŃCOWY Odpowiedź całkowita *
opóźniona 77/152 (50,7) †
INNE OKREŚLONE WCZEŚNIEJ PUNKTY KOŃCOWE Odpowiedź całkowita *
‡
Odpowiedź całkowita *
†
Brak wymiotów §
†
* Odpowiedź całkowita = brak wymiotów, nieefektywnych wymiotów i nudności oraz niekorzystanie z leków ratunkowych. † p < 0,01 w porównaniu do schematu kontrolnego † p < 0,05 w porównaniu do schematu kontrolnego § Brak wymiotów = brak wymiotów, nieefektywnych wymiotów i nudności n/m = liczba pacjentów z pożądaną odpowiedzią/liczba pacjentów włączonych do badania w danym punkcie czasowym. Faza ostra: 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Faza opóźniona: 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Obie fazy: 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.
Szacunkowy czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia chemioterapii był dłuższy w przypadku schematu obejmującego aprepitant (szacunkowy średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 94,5 godziny) w porównaniu z grupą kontrolną (szacunkowy średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 26,0 godzin), co zostało przedstawione w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 2.
Rycina 2 Czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia podawania chemioterapii – u dzieci i młodzieży w obu fazach Cyklu 1. (populacja wyłoniona w oparciu o zamiar leczenia; ang.: intent-to- treat, ITT)
Analiza skuteczności w podgrupach w Cyklu 1. wykazała, że niezależnie od kategorii wiekowej, płci, stosowania deksametazonu w celu zapobiegania wymiotom oraz ryzyka działania wymiotnego chemioterapii, stosowanie schematu z aprepitantem pozwoliło na lepsze opanowanie objawów w porównaniu z grupą kontrolną w odniesieniu do punktów końcowych odpowiedzi całkowitej.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna obniżają się wraz ze zwiększeniem dawki.
Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Średnie stężenie maksymalne aprepitantu w osoczu (C max ) występowało po około 4 godzinach (t max ). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. Ten wzrost nie jest uważany za istotny klinicznie.
Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie wartości AUC 0-∞
to z proporcji dawek pojedynczych 80 mg i 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i
3. dniu, AUC
0-24h21,2±6,3 μg∙h/ml w 1. i 3. dniu. Wartość C max
μg/ml w 1. i 3. dniu.
Dystrybucja Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vd ss ) wynosi u ludzi około 66 litrów.
Metabolizm Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin, po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg [ 14 C]-fosaprepitantu, prekursora aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje duża ilość metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają, mają słabe działanie farmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez cytochromy CYP1A2 oraz CYP2C19.
Eliminacja Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [ 14 C]- fosaprepitantu, prekursora aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu.
Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w dniu 1. i dawek 80 mg raz dziennie w dniach od 2 do 5, wartość AUC 0-24hr dla aprepitantu była o 21% większa w dniu 1. i o 36% wyższa w dniu 5. u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat), w porównaniu do młodszych dorosłych. Wartość C max
podeszłym wieku w porównaniu do młodszych dorosłych. Uznano, że różnice te nie są istotne klinicznie. U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane obniżenie dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada.
Płeć: Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg wartość C max
większa u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% krótszy w porównaniu z mężczyznami, a wartość t max
nie są istotne klinicznie. Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada w zależności od płci pacjenta.
Zaburzenia czynności wątroby: Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).
Zaburzenia czynności nerek: Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.) oraz pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease) wymagającym hemodializy podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC 0--∞
aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) obniżyła się o 21%, a wartość C max
obniżyła się o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi. U poddawanych hemodializie pacjentów z ESRD wartość AUC 0-∞
max
względu na umiarkowane obniżenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki produktu leczniczego nie miała istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki.
Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego Aprepitant Stada u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.
Dzieci i młodzież: W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci kapsułek (125/80/80 mg) u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wartość AUC 0-24h
μg∙hr/ml w 1. dniu ze stężeniem (C min ) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (C max ) wynosiło około 1,3 μg/ml w 1. dniu i występowało po około 4 godzinach. W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg m.c.) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat wartość AUC 0-24h
min ) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 μg/ml u większości pacjentów. Mediana stężenia maksymalnego w osoczu (C max ) wynosiła około 1,2 μg/ml w 1. dniu i występowała po 5 do 7 godzin.
Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu.
Związek pomiędzy stężeniem i działaniem Przeprowadzono badania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emission tomography) z zastosowaniem wysoce swoistego znacznika wiążącego się z receptorem NK 1 . W badaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK 1
stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada, powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK w mózgu.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet niższa niż ekspozycja u pacjentów stosujących produkt leczniczy w dawkach terapeutycznych 125 mg/80 mg. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu produktu leczniczego w badaniach nad reprodukcją, jednak na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją na produkt leczniczy nie można właściwie określić ryzyka stosowania produktu leczniczego u ludzi.
W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na szczurach od 10. do 63. dnia po urodzeniu, aprepitant w dawce od 250 mg/kg m.c. dwa razy na dobę u samic powodował przedwczesne otwarcie pochwy, oraz w dawce od 10 mg/kg m.c. dwa razy na dobę u samców opóźnienie w separacji napletka. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary, płodność, przeżywalność zarodków/płodów ani zmian patologicznych w narządach rozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na psach od 14. do 42. dnia po urodzeniu, obserwowano obniżenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga u samców po podawaniu 6 mg/kg m.c. na dobę, a także zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy oraz obrzęk tkanek pochwy u samic po zastosowaniu produktu leczniczego w dawkach od 4 mg/kg m.c. na dobę. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu. W leczeniu krótkotrwałym zgodnym z zalecanym schematem dawkowania jest mało prawdopodobne, aby dane te miały znaczenie kliniczne.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki Hypromeloza 2910 Poloksamer 407 Sacharoza Celuloza mikrokrystaliczna
Osłonka kapsułki (125 mg) Żelatyna Sodu laurylosiarczan (E 487) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Osłonka kapsułki (80 mg) Żelatyna Sodu laurylosiarczan (E 487) Tytanu dwutlenek (E 171)
Czarny tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy (E 1520)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Produkt leczniczy Aprepitant Stada pakowany jest w tekturowe pudełka zawierające odpowiednią liczbę blistrów z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium wraz z ulotką informacyjną.
Produkt leczniczy Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 1 blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 125 mg. - 5 blistrów aluminiowych zawierających po jednej kapsułce 125 mg.
Produkt leczniczy Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - 1 blister aluminiowy zawierający jedną kapsułkę 80 mg, - opakowanie na dwudniowe leczenie zawierające dwie kapsułki po 80 mg. - 5 blistrów aluminiowych zawierających po jednej kapsułce 80 mg.
Produkt leczniczy Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg, kapsułki twarde dostępny jest w następujących wielkościach opakowań: - opakowanie na trzydniowe leczenie zawierające jedną kapsułkę 125 mg i dwie kapsułki po 80 mg.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUSTADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Aprepitant Stada, 125 mg, kapsułki, twarde: pozwolenie nr Aprepitant Stada, 80 mg, kapsułki, twarde: pozwolenie nr Aprepitant Stada, 125 mg/80 mg kapsułki, twarde: pozwolenie nr
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: