Bendamustine Sandoz GmbH

Bendamustini hydrochloridum

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2,5 mg/ml | Bendamustini hydrochloridum 2,5 mg/ml
Salutas Pharma Sandoz GmbH Synthon Hispania S.L. Synthon s.r.o., Niemcy Austria Hiszpania Czechy

Ulotka

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Bendamustine Sandoz GmbH, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Bendamustini hydrochloridum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed otrzymaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Bendamustine Sandoz GmbH i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed otrzymaniem leku Bendamustine Sandoz GmbH

3. Jak stosowany jest lek Bendamustine Sandoz GmbH

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Bendamustine Sandoz GmbH

6. Zawartość opakowania i inne informacje



1. Co to jest lek Bendamustine Sandoz GmbH i w jakim celu się go stosuje


Bendamustine Sandoz GmbH jest lekiem stosowanym w leczeniu niektórych rodzajów nowotworów (jest to lek cytotoksyczny).
Lek Bendamustine Sandoz GmbH stosowany jest jako jedyny lek (w monoterapii) lub w skojarzeniu z innymi lekami w leczeniu następujących chorób nowotworowych: - przewlekła białaczka limfocytowa w przypadku, gdy nie jest wskazane stosowanie skojarzonej chemioterapii zawierającej fludarabinę, - chłoniaki nieziarnicze (chłoniaki non-Hodgkin), które nie reagowały lub reagowały zbyt krótko na wcześniejsze leczenie rytuksymabem, - szpiczak mnogi, jeśli niewskazana jest terapia z zastosowaniem talidomidu lub bortezomibu.

2. Informacje ważne przed otrzymaniem leku Bendamustine Sandoz GmbH


Kiedy nie przyjmować leku Bendamustine Sandoz GmbH - jeśli pacjent ma uczulenie na bendamustyny chlorowodorek lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - w okresie karmienia piersią; jeśli stosowanie leku Bendamustine Sandoz GmbH u kobiety karmiącej piersią jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać (patrz punkt dotyczący karmienia piersią w rozdziale „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) - jeśli u pacjenta stwierdzono ciężkie zaburzenia czynności wątroby (uszkodzenie komórek wątroby); - jeśli u pacjenta wystąpiło zażółcenie skóry lub białek oczu spowodowane przez zaburzenia czynności wątroby lub zaburzenia krwi (żółtaczka); - jeśli u pacjenta stwierdzono ciężkie zaburzenia (zahamowanie) czynności szpiku kostnego i znaczne zmiany liczby krwinek białych i płytek krwi; - jeśli u pacjenta przeprowadzono duży zabieg chirurgiczny w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia; - jeśli pacjent ma zakażenia, w szczególności przebiegające ze zmniejszeniem liczby białych krwinek (leukopenia); - jednocześnie ze szczepieniem przeciw żółtej febrze.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Bendamustine Sandoz GmbH należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki w przypadku: - zmniejszonej zdolności szpiku kostnego do wytwarzania komórek krwi. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Bendamustine Sandoz GmbH, przed każdym kolejnym cyklem leczenia oraz w trakcie przerw pomiędzy cyklami leczenia lekarz zbada u pacjenta liczbę białych krwinek i płytek krwi. - zakażeń. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zakażenia, w tym gorączka lub objawy ze strony płuc. - wystąpienia reakcji skórnych w trakcie leczenia lekiem Bendamustine Sandoz GmbH. Reakcje te mogą nasilić się. - wystąpienia bolesnej czerwonej lub fioletowawej, rozprzestrzeniającej się wysypki z pęcherzami i (lub) innymi zmianami w obrębie błony śluzowej (np. w jamie ustnej i na wargach), zwłaszcza jeśli wcześniej u pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na światło, zakażenie układu oddechowego (np. zapalenie oskrzeli) i (lub) gorączkę. - współistniejącej choroby serca (np. zawał serca, ból w klatce piersiowej, ciężkie zaburzenia rytmu serca). - odczuwania dolegliwości bólowych w boku, pojawienia się krwi w moczu lub wydalania zmniejszonej ilości moczu. Jeśli choroba pacjenta jest w zaawansowanym stadium, organizm może nie być w stanie usunąć wszystkich zbędnych produktów powstałych z obumierających komórek nowotworowych. Zjawisko to nazywa się zespołem rozpadu guza i może spowodować niewydolność nerek oraz zaburzenia dotyczące serca w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki leku Bendamustine Sandoz GmbH. Lekarz powinien upewnić się, że pacjent jest odpowiednio nawodniony i może podać inne leki zapobiegające temu procesowi. - wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub reakcji nadwrażliwości. Należy zwrócić uwagę na ewentualne reakcje po podaniu infuzji dożylnej po pierwszym cyklu leczenia.
Bendamustine Sandoz GmbH a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Jeśli lek Bendamustine Sandoz GmbH stosowany jest w skojarzeniu z innymi lekami hamującymi powstawanie krwi w szpiku kostnym, może nastąpić nasilenie jego działania na szpik kostny.
Jeśli lek Bendamustine Sandoz GmbH stosowany jest w skojarzeniu z lekami, które zmieniają odpowiedź układu odpornościowego (odpowiedź immunologiczną), może nastąpić nasilenie tego działania.
Leki cytostatyczne mogą zmniejszać skuteczność działania szczepionek zawierających żywe wirusy. Dodatkowo, leki cytostatyczne zwiększają ryzyko zakażenia po szczepieniu żywymi szczepionkami (np. szczepienia zawierające wirusy).
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Lek Bendamustine Sandoz GmbH może powodować uszkodzenia genetyczne, a w badaniach na zwierzętach wykazano, że powoduje wady rozwojowe. Leku Bendamustine Sandoz GmbH nie należy stosować w trakcie ciąży bez wyraźnego zalecenia lekarza. Jeśli leczenie jest konieczne, należy odbyć konsultację medyczną dotyczącą ryzyka niepożądanego wpływu leku na płód. Zalecana jest także konsultacja genetyczna.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lekiem Bendamustine Sandoz GmbH. Jeśli pacjentka zaszła w ciążę podczas leczenia, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza i odbyć konsultację genetyczną.
Karmienie piersią Nie wolno podawać leku Bendamustine Sandoz GmbH w okresie karmienia piersią. Jeśli leczenie lekiem Bendamustine Sandoz GmbH jest konieczne, należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Mężczyźni otrzymujący lek Bendamustine Sandoz GmbH nie powinni podejmować prób spłodzenia dziecka w okresie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Bendamustine Sandoz GmbH ma znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy lub brak koordynacji, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

3. Jak stosować lek Bendamustine Sandoz GmbH


Lek Bendamustine Sandoz GmbH podawany jest dożylnie przez 30-60 minut w różnych dawkach albo jako jedyny lek (monoterapia), albo w skojarzeniu z innymi lekami.
Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba białych krwinek pacjenta (leukocytów) i (lub) liczba płytek krwi zmniejszyła się do nieoznaczalnych wartości. Lekarz będzie sprawdzał liczbę tych komórek w regularnych odstępach czasu.
Przewlekła białaczka limfocytowa Bendamustine Sandoz GmbH w dawce 100 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała (wyliczonej na podstawie wzrostu i masy ciała) w 1. + 2. dniu cyklu leczenia Po 4 tygodniach powtarzać cykl do 6 razy
Chłoniaki nieziarnicze (non-Hodgkin) Bendamustine Sandoz GmbH w dawce 120 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała (wyliczonej na podstawie wzrostu i masy ciała) w 1. + 2. dniu cyklu leczenia Po 3 tygodniach powtarzać cykl co najmniej 6 razy
Szpiczak mnogi Bendamustine Sandoz GmbH w dawce 120 - 150 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała (wyliczonej na podstawie wzrostu i masy ciała) w 1. + 2. dniu cyklu leczenia Prednizon w dawce 60 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała (na podstawie wzrostu i masy ciała) we wstrzyknięciu lub doustnie w dniach 1. – 4. cyklu leczenia Po 4 tygodniach powtarzać cykl co najmniej 3 razy
Leczenie należy przerwać, jeśli liczba białych krwinek (leukocytów) i (lub) płytek krwi zmniejszyła się do nieoznaczalnych wartości. Leczenie można wznowić, gdy liczba krwinek białych i płytek krwi zwiększy się.
Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Zależnie od stopnia zaburzenia czynności wątroby konieczne może być zmniejszenie dawki (o 30% u pacjentów z zaburzeniami o nasileniu umiarkowanym). Zaburzenia czynności nerek nie wymagają modyfikacji dawki. Lekarz prowadzący zdecyduje, czy zmiana dawki jest konieczna.
Sposób podawania Leczenie lekiem Bendamustine Sandoz GmbH powinien podejmować tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu nowotworów. Lekarz poda pacjentowi odpowiednią dawkę leku Bendamustine Sandoz GmbH i zastosuje niezbędne środki ostrożności.
Lekarz prowadzący poda roztwór do infuzji po przygotowaniu go zgodnie z zaleceniami. Roztwór podawany jest do żyły w krótkotrwałej infuzji przez 30 do 60 minut.
Czas trwania leczenia Nie ustalono ogólnie obowiązującego limitu czasu trwania leczenia lekiem Bendamustine Sandoz GmbH. Czas leczenia zależy od choroby i odpowiedzi na leczenie.
W razie wątpliwości lub pytań dotyczących leczenia lekiem Bendamustine Sandoz GmbH należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.
Pominięcie zastosowania leku Bendamustine Sandoz GmbH W razie pominięcia dawki leku Bendamustine Sandoz GmbH lekarz na ogół zachowa normalny schemat dawkowania.
Przerwanie stosowania leku Bendamustine Sandoz GmbH Lekarz prowadzący podejmie decyzję, czy przerwać leczenie, czy zmienić lek na inny.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane


Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre z niżej wymienionych działań można stwierdzić w badaniach przeprowadzonych przez lekarza.
Bardzo rzadko po przedostaniu się leku do tkanki poza naczyniem krwionośnym (podanie pozanaczyniowe) obserwowano uszkodzenie (martwicę) tkanki. Objawem wycieknięcia leku poza naczynie krwionośne może być odczucie pieczenia w miejscu wprowadzenia igły. Konsekwencją może być ból i złe gojenie się powstałych zmian.
Działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość dawki leku Bendamustine Sandoz GmbH jest upośledzenie czynności szpiku kostnego, która zazwyczaj wraca do normy po leczeniu. Zahamowanie czynności szpiku kostnego może prowadzić do zmniejszenia liczby komórek krwi, a to z kolei do zwiększenia ryzyka zakażenia, niedokrwistości lub krwawienia.
Bardzo częste (mogą występować u więcej niż 1 na 10 osób):  mała liczba krwinek białych (komórek krwi zwalczających chorobę)  zmniejszenie zawartości czerwonego barwnika we krwi (hemoglobiny: białka znajdującego się w krwinkach czerwonych, przenoszącego tlen w organizmie)  mała liczba płytek krwi (bezbarwnych komórek krwi, które wspomagają krzepnięcie krwi)  zakażenia  nudności  wymioty  zapalenie błon śluzowych  ból głowy  zwiększenie stężenia kreatyniny (produkt przemiany materii, głównie mięśni) we krwi  zwiększenie stężenia mocznika (produkt przemiany materii) we krwi  gorączka  zmęczenie
Częste (mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób):  krwawienie (krwotok)  zaburzenia metabolizmu związane z uwolnieniem zawartości komórek nowotworowych do krwi  zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, które może spowodować bladość skóry, osłabienie lub duszność (niedokrwistość)  mała liczba neutrofilów (rodzaju krwinek białych istotnych w zwalczaniu zakażeń)  reakcje nadwrażliwości, takie jak alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka  zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: AspAT/AlAT (co może wskazywać na proces zapalny lub uszkodzenie komórek wątrobowych)  zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (enzymu wytwarzanego głównie w wątrobie i kościach)  zwiększenie stężenia barwnika żółciowego, bilirubiny (substancji powstającej w wyniku rozpadu krwinek czerwonych)  małe stężenie potasu we krwi (elektrolitu niezbędnego do funkcjonowania tkanki nerwowej i komórek mięśniowych, również w sercu)  zaburzenia czynności serca  zaburzenia rytmu serca (niemiarowość)  niskie lub wysokie ciśnienie krwi (niedociśnienie lub nadciśnienie tętnicze)  zaburzenia czynności płuc  biegunka  zaparcie  ból w obrębie jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej)  utrata apetytu  wypadanie włosów  zmiany skórne  nieregularne miesiączki (brak miesiączki)  ból  bezsenność  dreszcze  odwodnienie  zawroty głowy  swędząca wysypka (pokrzywka)
Niezbyt częste (mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób):  gromadzenie się płynu w worku otaczającym osierdzie (przenikanie płynu do przestrzeni osierdziowej)  nieskuteczne wytwarzanie komórek krwi w szpiku kostnym (gąbczastej tkance znajdującej się wewnątrz kości)  ostra białaczka  zawał mięśnia sercowego, ból w klatce piersiowej  niewydolność serca
Rzadkie (mogą występować u mniej niż 1 na 1 000 osób):  zakażenie krwi (posocznica)  ciężkie reakcje nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne)  osłabienie czynności szpiku kostnego, które może powodować pogorszenie samopoczucia lub jest widoczne w wynikach badań krwi  objawy podobne do reakcji anafilaktycznych (reakcje rzekomoanafilakyczne)  senność  utrata głosu (afonia)  ostra zapaść krążeniowa (niewydolność układu krążenia głównie pochodzenia sercowego z niemożnością dostarczenia tlenu i substancji odżywczych do tkanek i usunięcia z nich szkodliwych substancji)  zaczerwienienie skóry (rumień)  zapalenie skóry  świąd  wysypka skórna (osutka grudkowa)  nadmierne pocenie się
Bardzo rzadkie (mogą występować u mniej niż 1 na 10 000 osób):  pierwotne, atypowe zapalenie płuc  rozpad krwinek czerwonych  gwałtowne zmniejszenie ciśnienia krwi, czasem z reakcjami skórnymi lub wysypką (wstrząs anafilaktyczny)  zaburzenia smaku  zaburzenia czucia (parestezje)  złe samopoczucie i ból kończyn (neuropatia obwodowa)  ciężkie zaburzenie powodujące zablokowanie szczególnego receptora w układzie nerwowym  zaburzenia układu nerwowego  brak koordynacji (ataksja)  zapalenie mózgu  przyspieszenie czynności serca (tachykardia)  zapalenie żył  wytwarzanie tkanki w płucach (zwłóknienie płuc)  krwotoczne zapalenie przełyku  krwawienie z żołądka lub jelit  niepłodność  niewydolność wielonarządowa
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):  niewydolność wątroby  niewydolność nerek  nieregularna i często szybka czynność serca (migotanie przedsionków)  bolesna czerwona lub fioletowawa wysypka, która rozprzestrzenia się i tworzy pęcherze i (lub) inne zmiany w obrębie błony śluzowej (np. w jamie ustnej i na wargach), zwłaszcza jeśli uprzednio u pacjenta stwierdzono wrażliwość na światło, zakażenie układu oddechowego (np. zapalenie oskrzeli) i (lub) gorączkę  zapalenie płuc  krwawienie z płuc  wysypka polekowa w przypadku leczenia skojarzonego z rytuksymabem
Istnieją doniesienia o rozwoju nowotworów (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa, rak oskrzeli) po leczeniu lekiem Bendamustine Sandoz GmbH. Nie ustalono jednoznacznie ich związku z lekiem Bendamustine Sandoz GmbH.
Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z nastepujących działań niepożądanych (o nieznanej częstości), należy skontaktować się z lekarzem lub zwrócić się o pilną pomoc medyczną:
- ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Ich objawami mogą być czerwonawe plamy przypominające tarcze lub okrągłe plamy (często z umiejscowionymi centralnie pęcherzami) na tułowiu, złuszczanie się skóry, owrzodzenie w obrębie jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych i oczu. Opisane reakcje mogą być poprzedzone gorączką i objawami grypopodobnymi. - rozsiana wysypka, wysoka gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i inne objawy dotyczące różnych narządów (reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, znana również jako DRESS lub zespół nadwrażliwości na lek).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Bendamustine Sandoz GmbH


Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce i pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Uwaga dla personelu medycznego dotycząca okresu ważności po otwarciu opakowania lub przygotowaniu roztworu
Wykazano, że roztwór otrzymany po odtworzeniu i rozcieńczeniu zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 3,5 godziny w temperaturze 25°C i względnej wilgotności powietrza 60% i przez Ze względu na czystość mikrobiologiczną roztwór powinien być wykorzystany natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem produktu leczniczego odpowiada użytkownik, a roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że sposób rozpuszczenia i rozcieńczania przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptyki.
Użytkownik jest odpowiedzialny za utrzymanie warunków aseptyki. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje


Co zawiera lek Bendamustine Sandoz GmbH Substancją czynną leku jest bendamustyny chlorowodorek. Jedna fiolka zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego) Jedna fiolka zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego). Po przygotowaniu 1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku.
Pozostały składnik to mannitol.
Jak wygląda lek Bendamustine Sandoz GmbH i co zawiera opakowanie Biały lub białawy liofilizowany proszek w fiolce ze szkła oranżowego typu I z korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym uszczelnieniem typu flip-top w tekturowym pudełku.
Wielkość opakowań:
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Sandoz GmbH Biochemiestrasse10
Wytwórca Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
Synthon Hispania S.L. C/ Castelló, nº1, Pol. Las Salinas Sant Boi de Llobregat
Synthon s.r.o. Brněnská 32/čp. 597
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Logo Sandoz
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Podobnie jak w przypadku wszystkich podobnych substancji cytotoksycznych, ze względu na możliwość spowodowania przez lek uszkodzeń genomu i chorób nowotworowych, personel pielęgniarski i lekarzy obowiązują bardziej restrykcyjne, niż zazwyczaj środki ostrożności.
Podczas obchodzenia się z lekiem Bendamustine Sandoz GmbH należy unikać inhalacji (wdychania) i kontaktu ze skórą oraz błonami śluzowymi (nosić rękawiczki, odzież ochronną i w miarę możliwości maskę twarzową!). W razie zanieczyszczenia lekiem jakiejkolwiek części ciała, należy ją umyć dokładnie wodą z mydłem i przepłukać oczy 0,9% roztworem chlorku sodu. W miarę możliwości zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod nawiewem laminarnym) z nieprzepuszczalną dla płynów jednorazową folią absorpcyjną. Należy przestrzegać krajowych wytycznych dotyczących usuwania materiałów o właściwościach cytostatycznych. Personel w ciąży nie powinien być dopuszczony do kontaktu z cytostatykami.
Roztwór gotowy do stosowania należy przygotować poprzez rozpuszczenie zawartości fiolki leku Bendamustine Sandoz GmbH wyłącznie w wodzie do wstrzykiwań w następujący sposób:

1. Przygotowanie koncentratu

 Zawartość jednej fiolki leku Bendamustine Sandoz GmbH, zawierającej 25 mg chlorowodorku bendamustyny, rozpuszcza się najpierw w 10 ml poprzez wstrząsanie.  Zawartość jednej fiolki leku Bendamustine Sandoz GmbH, zawierającej 100 mg chlorowodorku bendamustyny, rozpuszcza się najpierw w 40 ml poprzez wstrząsanie.

2. Przygotowanie roztworu do infuzji

Bezpośrednio po uzyskaniu klarownego roztworu (zazwyczaj po 5 – 10 minutach) należy rozcieńczyć całkowitą, zalecaną dawkę leku Bendamustine Sandoz GmbH 0,9% roztworem chlorku sodu do uzyskania ostatecznej objętości około 500 ml. Leku Bendamustine Sandoz GmbH nie wolno rozcieńczać żadnym innym roztworem do infuzji lub wstrzykiwań. Leku Bendamustine Sandoz GmbH nie należy mieszać w trakcie infuzji z żadnymi innymi substancjami.

3. Podawanie leku

Roztwór podaje się w infuzji dożylnej przez 30-60 minut. Fiolki przeznaczone są tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Omyłkowe wstrzyknięcie leku w tkankę otaczającą naczynie krwionośne powinno być natychmiast przerwane. Należy wycofać igłę po krótkiej aspiracji. Następnie należy schłodzić miejsce podania pozanaczyniowego i unieść ramię pacjenta. Nie ma wyraźnych korzyści wynikających z dodatkowego leczenia na przykład z zastosowaniem glikokortykosteroidów (patrz punkt 4).

Charakterystyka

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Bendamustine Sandoz GmbH, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Jedna fiolka zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (Bendamustini hydrochloridum) w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego. Jedna fiolka zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku (Bendamustini hydrochloridum) w postaci bendamustyny chlorowodorku jednowodnego.
Jeden ml koncentratu zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku po rozpuszczeniu zgodnie z punktem 6.6.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Przewlekła białaczka limfocytowa (stadium choroby B lub C według klasyfikacji Bineta), jako leczenie pierwszego rzutu u chorych, u których chemioterapia skojarzona z fludarabiną jest niewskazana.
Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu - jako monoterapia u pacjentów, u których progresja choroby nastąpiła w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab.
Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III według klasyfikacji Durie-Salmona, jako leczenie pierwszego rzutu) w skojarzeniu z prednizonem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie spełniają kryteriów do zabiegu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych oraz którzy w momencie rozpoznania mają objawy istotnej klinicznie neuropatii, uniemożliwiającej zastosowanie leczenia zawierającego talidomid lub bortezomib.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Dawkowanie
Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej Bendamustyny chlorowodorek w dawce 100 mg/m powierzchni ciała podawanej co 4 tygodnie w 1. i 2. dniu cyklu leczenia, maksymalnie 6 razy.
Monoterapia chłoniaka nieziarniczego o powolnym przebiegu opornego na rytuksymab Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 mg/m powierzchni ciała podawanej co 3 tygodnie w 1. i 2. dniu cyklu leczenia, co najmniej 6 razy.
Szpiczak mnogi Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120-150 mg/m 2
leczenia, prednizon w dawce 60 mg/m 2

1. - 4. cyklu leczenia; podawane co 4 tygodnie co najmniej 3 razy.


Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia zależy od wskazania i uzyskanej odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.1).
Niewydolność wątroby Dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dl). Zaleca się zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2 do 3,0 mg/dl). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczności dostosowywania dawki u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone.
Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bendamustyny chlorowodorku u dzieci. Dostępne obecnie dane nie są wystarczające do określenia zalecanego dawkowania.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Sposób podawania Podawanie w infuzji dożylnej przez 30-60 minut (patrz punkt 6.6).
Podawanie infuzji musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych.
Zaburzenia czynności szpiku wiążą się ze zwiększeniem toksyczności hematologicznej chemioterapii. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio do wartości <3000/μl lub <75 000/μl (patrz punkt 4.3).
Leczenie należy zakończyć lub odroczyć, jeśli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio do wartości <3000/μl lub <75 000/μl. Leczenie można kontynuować, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do >4000/μl, a liczba płytek krwi będzie >100 000/μl.
Najmniejsza liczba leukocytów i płytek krwi osiągana jest po 14-20 dniach, a ich regeneracja następuje po 3-5 tygodniach. Zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw w leczeniu (patrz punkt 4.4).
W razie wystąpienia toksyczności niehematologicznej dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć na podstawie najwyższego stopnia toksyczności w skali CTC (ang. common toxicity criteria) w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia 3. stopnia toksyczności wg CTC zaleca się zmniejszenie dawki o 50%, a w przypadku 4. stopnia toksyczności wg CTC zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest modyfikacja dawki produktu leczniczego, należy podać obliczoną indywidualnie, zmniejszoną dawkę w 1. i 2. dniu odpowiedniego cyklu leczenia.
Instrukcja rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania


 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1).  Okres karmienia piersią.  Ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl).  Żółtaczka.  Ciężkie upośledzenie czynności szpiku i znaczne zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów i (lub) płytek krwi odpowiednio do wartości <3000/μl lub <75 000/μl).  Duże zabiegi chirurgiczne w okresie krótszym niż 30 dni od rozpoczęcia leczenia.  Zakażenia, w szczególności przebiegające z leukopenią.  Szczepienie przeciw żółtej febrze.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Mielosupresja U pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem może wystąpić mielosupresja. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu monitorować liczbę leukocytów, płytek krwi stężenie hemoglobiny i liczbę neutrofilów. Zalecana liczba leukocytów i (lub) płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia wynosi odpowiednio >4000/μ lub >10 0000/μl.
Zakażenia U pacjentów otrzymujących bendamustyny chlorowodorek występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym zakażenia bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc) i oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Stosowanie bendamustyny chlorowodorku może spowodować długotrwałą limfopenię (<600/μl) i małą liczbę limfocytów T CD4-dodatnich (pomocniczych komórek T) (<200/μl) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Zmiany te są większe, gdy bendamustyna podawana jest razem z rytuksymabem. Pacjenci z limfopenią i małą liczbą limfocytów T CD4-dodatnich w wyniku leczenia bendamustyny chlorowodorkiem są bardziej podatni na (oportunistyczne) zakażenia. U pacjentów z małą liczbą (<200/μl) limfocytów T CD4+ należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (PJP). U wszystkich pacjentów w trakcie leczenia bendamustyną należy obserwować, czy nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego. Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. W razie wystąpienia objawów zakażeń (oportunistycznych) należy rozważyć przerwanie leczenia bendamustyny chlorowodorkiem.
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) Po wdrożeniu leczenia bendamustyny chlorowodorkiem u pacjentów będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie HBV. Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie bendamustyny chlorowodorkiem, należy przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B (patrz punkt 4.8).
Odczyny skórne Odnotowano wystąpienie odczynów skórnych, takich jak wysypka, ciężkie reakcje skórne i osutka pęcherzowa. U pacjentów przyjmujących bendamustyny chlorowodorek notowano przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens–Johnson syndrome, SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) i reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), niekiedy zakończone zgonem. Lekarz prowadzący powinien poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz zalecić im niezwłoczne zwrócenie się o pomoc medyczną w razie ich wystąpienia. Niektóre odczyny wystąpiły po podaniu bendamustyny chlorowodorku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, zatem ich dokładny związek przyczynowo-skutkowy nie jest pewny. Jeśli wystąpią odczyny skórne, mogą postępować i nasilać się podczas dalszego leczenia. W przypadku nasilenia się odczynów skórnych, leczenie produktem Bendamustine Sandoz GmbH należy przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich odczynów skórnych o podejrzewanym związku z bendamustyny chlorowodorkiem, leczenie należy przerwać.
Zaburzenia serca U pacjentów z zaburzeniami serca należy podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi i stosować suplementację potasu, gdy jego stężenie zmniejszy się poniżej 3,5 mEq/l. Należy wykonać badanie EKG. Podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem notowano śmiertelne przypadki zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca. Należy ściśle kontrolować stan pacjentów z chorobami serca występującymi obecnie lub w wywiadzie.
Nudności, wymioty Można podawać leki przeciwwymiotne, jako objawowe leczenie nudności i wymiotów.
Zespół rozpadu guza W badaniach klinicznych odnotowano wystąpienie zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome) związanego z leczeniem bendamustyny chlorowodorkiem. Jego początek pojawia się w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny chlorowodorku i bez odpowiedniego postępowania może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i śmierci. Środki zapobiegawcze, takie jak odpowiednie nawodnienie, dokładne monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, a w szczególności stężenia potasu i kwasu moczowego; przed rozpoczęciem leczenia można także rozważyć podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza). Zgłoszono jednak kilka przypadków wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka po jednoczesnym podaniu bendamustyny i allopurynolu.
Anafilaksja W badaniach klinicznych często występowały reakcje związane z infuzją bendamustyny chlorowodorku. Objawy są zazwyczaj łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjentów o objawy wskazujące na wystąpienie reakcji związanych z infuzją. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją, w trakcie kolejnych cykli leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających wystąpieniu ciężkich reakcji, takich jak podanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i glikokortykosteroidów. Pacjentom, u których wystąpił trzeci lub wyższy stopień reakcji nadwrażliwości, zazwyczaj nie podawano ponownie leku.
Antykoncepcja Bendamustyny chlorowodorek wykazuje działanie teratogenne i mutagenne. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować prób spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem powinni zasięgnąć porady na temat przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności.
Wynaczynienie Podanie pozanaczyniowe powinno być natychmiast przerwane. Należy wycofać igłę po krótkiej aspiracji. Następnie należy schłodzić okolice objęte wynaczynieniem. Ramię należy unieść. Nie ma wyraźnych korzyści wynikających z dodatkowego leczenia, na przykład z zastosowaniem glikokortykosteroidów.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji.
Podczas podawania produktu leczniczego Bendamustine Sandoz GmbH z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania produktu leczniczego Bendamustine Sandoz GmbH i (lub) jednocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia pogarszający ogólny stan zdrowia lub zaburzający czynność szpiku kostnego pacjenta może nasilić toksyczność produktu leczniczego Bendamustine Sandoz GmbH.
Skojarzenie produktu leczniczego Bendamustine Sandoz GmbH z cyklosporyną lub takrolimusem może prowadzić do nasilenia immunosupresji z ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego.
Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywe wirusy oraz zwiększenie ryzyka zakażeń mogących prowadzić do śmierci. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba podstawowa powoduje immunosupresję.
Bendamustyna metabolizowana jest z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP) (patrz punkt 5.2). Z tego powodu istnieje możliwość wystąpienia interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir lub cymetydyna.
Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u osób dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację


Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania bendamustyny chlorowodorku u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych bendamustyny chlorowodorek powodował śmierć zarodka i płodu, wykazywał działanie teratogenne i genotoksyczne (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Bendamustine Sandoz GmbH nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w ciąży należy poinformować o istnieniu zagrożenia dla płodu. Jeśli podawanie produktu leczniczego Bendamustine Sandoz GmbH jest bezwzględnie konieczne w trakcie ciąży lub gdy pacjentka zaszła w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać dokładnemu monitorowaniu. Należy rozważyć konsultację genetyczną.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie produktu leczniczego Bendamustine Sandoz GmbH w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia produktem leczniczym Bendamustine Sandoz GmbH.
Płodność Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji zarówno przed, jak i w trakcie leczenia produktem leczniczym Bendamustine Sandoz GmbH.
Mężczyźni nie powinni podejmować prób spłodzenia dziecka w trakcie leczenia produktem leczniczym Bendamustine Sandoz GmbH i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady na temat przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności wywołanej produktem leczniczym Bendamustine Sandoz GmbH.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn


Produkt leczniczy Bendamustine Sandoz GmbH ma znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia bendamustyny chlorowodorkiem zgłaszano wystąpienie ataksji, obwodowej neuropatii i senności (patrz punkt 4.8). Należy pouczyć pacjentów, że w razie wystąpienia tych objawów powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

4.8 Działania niepożądane


Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny chlorowodorku to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje nadwrażliwości), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).
Tabela poniżej przedstawia dane uzyskane w badaniach klinicznych, dotyczące działań niepożądanych związanych z bendamustyny chlorowodorkiem.
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często
≥1/10 Często

≥1/100 do <1/10 Niezbyt często
≥1/1000 do <1/100 Rzadko

≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko
<1/10 000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia NOK*, w tym zakażenia oportunis- tyczne (np. wirusem półpaśca, wirusem cytomega- lii, wirusem zapalenia wątroby typu B)
wywołane przez Pneumocystis jiroveci Posocznica Pierwotne atypowe zapalenie płuc
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
rozpadu guza Zespół mielodysplas- tyczny, ostra białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukope- nia NOK*, trombocy- topenia, limfopenia Krwotok, niedokrwis- tość, neutropenia Pancytopenia Niewydolność szpiku kostnego Hemoliza Zaburzenia układu immunolo- gicznego
wość NOK*
anafilaktyczne reakcje rzekomoanafi- laktyczne Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Bezsenność, zawroty głowy
bezgłos Zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholiner-
giczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu Zaburzenia serca
czynności serca, takie jak kołatanie, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu Wysięk do osierdzia, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca
przedsion- ków Zaburzenia naczyniowe
nie tętnicze, nadciśnienie tętnicze
niewydolność krążenia Zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
czynności płuc
płuc Zapalenie płuc, Krwawienie do pęcherzy- ków płucnych Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, Wymioty Biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej
zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
ność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
zaburzenia skórne NOK*, pokrzywka
zapalenie skóry, świąd wysypka plamisto – grudkowa, nadmierna potliwość
Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi DRESS*) Zaburzenia nerek i dróg moczowych
ność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zapalenie błon śluzo- wych, zmęczenie, gorączka Ból, dreszcze, odwodnie- nie, brak łaknienia
wielonarządo- wa
Badania diagnostycz- Zmniejsze- nie Zwiększenie aktywności
ne stężenia hemoglobi -ny zwiększe- nie stężenia kreatyniny, zwiększe- nie stężenia mocznika AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia
*NOK = nieopisane w innej kategorii (*=leczenie skojarzone z rytuksymabem)
Opis wybranych reakcji niepożądanych
Zgłoszono pojedyncze przypadki martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym oraz zespołu rozpadu guza i anafilaksji.
U pacjentów, u których stosuje się leki alkilujące (w tym bendamustynę), obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie


Podczas podawania produktu leczniczego Bendamustine Sandoz w 30-minutowej infuzji dożylnej co 2 . Zaburzenia serca stopnia 2. W klasyfikacji CTC z odpowiadającymi im zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za zaburzenia ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym bendamustyny chlorowodorek podawano w 30-minutowej infuzji dożylnej 1. i 2. dnia co 3 tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m 2 . Trombocytopenia 4. stopnia stanowiła toksyczność ograniczającą dawkę. W tym schemacie kardiotoksyczność nie ograniczała dawki.
Postępowanie przy przedawkowaniu Nie istnieje swoista odtrutka. Skutecznymi sposobami ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być przeszczep szpiku kostnego, transfuzje (płytki, koncentrat czerwonokrwinkowy) lub podanie krwiotwórczych czynników wzrostu. Bendamustyny chlorowodorek i jego metabolity są usuwane z organizmu w procesie dializy tylko w niewielkim stopniu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, środki alkilujące, kod ATC: L01AA09
Mechanizm działania Bendamustyny chlorowodorek jest alkilującym środkiem przeciwnowotworowym o wyjątkowym działaniu. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze polega przede wszystkim na tworzeniu wiązań krzyżowych w pojedynczej i podwójnej nici DNA na drodze alkilacji. W wyniku tego dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy DNA i jego naprawy.
Działania farmakodynamiczne Skuteczność przeciwnowotworową bendamustyny chlorowodorku wykazano w kilku badaniach in vitro z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (rak piersi, niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy rak płuc, rak jajnika i różne typy białaczki) i w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc). Bendamustyny chlorowodorek charakteryzuje się innym profilem działania w liniach ludzkich komórek nowotworowych niż pozostałe leki alkilujące. Nie wykazano lub wykazano w bardzo niewielkim stopniu oporność krzyżową na substancję czynną w ludzkich liniach komórek nowotworowych o różnych mechanizmach oporności, co przynajmniej częściowo wynika z względnie trwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych wykazano, że brak jest pełnej oporności krzyżowej między bendamustyną a antracyklinami, lekami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednakże liczba ocenianych w badaniach pacjentów była niewielka.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Przewlekła białaczka limfocytowa Wskazanie do stosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucilem. W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu randomizowanym uczestniczyło 319 wymagających leczenia pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta, którzy nie byli wcześniej leczeni. Leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem bendamustyny chlorowodorku (BEN) w dawce 100 mg/m 2 , podanego dożylnie w dniu 1. i 2. cyklu leczenia, porównano z leczeniem chlorambucilem (CLB) w dawce 0,8 mg/kg, podanym w dniu 1. i 15. cyklu leczenia - przez 6 cykli w obu ramionach badania. W celu uniknięcia wystąpienia zespołu rozpadu guza pacjenci otrzymywali allopurynol. U pacjentów otrzymujących BEN odnotowano znacząco dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby niż u pacjentów otrzymujących CLB (21,5 w stosunku do 8,3 miesięcy, p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się w sposób istotny statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wynosi 19 miesięcy dla pacjentów otrzymujących BEN i 6 miesięcy dla pacjentów otrzymujących CLB. W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono wystąpienia niespodziewanych działań niepożądanych odnośnie charakteru ani częstości występowania. U 34% pacjentów zmniejszono dawkę BEN. Leczenie BEN przerwano u 3,9% pacjentów ze względu na wystąpienie reakcji alergicznych.
Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu Wskazanie do stosowania w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu oparte jest na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II. W kluczowym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu otwartym 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, opornymi na leczenie rytuksymabem, podawanym w monoterapii lub terapii skojarzonej, otrzymywało BEN jako jedyny lek. Mediana liczby wcześniejszych otrzymanych przez pacjentów cykli chemoterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3. Mediana liczby wcześniejszych cykli zawierających rytuksymab wynosiła 2. W ciągu 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem u pacjentów nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub wystąpiła progresja nowotworu. Dożylna dawka BEN wynosiła 120 mg/m 2
odpowiedzi oceniony przez niezależną komisję wynosił 75%, w tym 17% odpowiedzi całkowitych (remisji całkowitych oraz remisji całkowitych niepotwierdzonych) i 58% odpowiedzi częściowych. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. BEN podawany w tej dawce i w tym schemacie był ogólnie dobrze tolerowany.
Omawiane wskazanie jest również oparte na wynikach innego, prospektywnego, wieloośrodkowego, otwartego badania z udziałem 77 pacjentów. Populacja badanych pacjentów była bardziej heterogenna i obejmowała chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe o powolnym przebiegu i po transformacji w postaci o wyższym stopniu złośliwości, oporne na leczenie rytuksymabem, w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Po poprzednim leczeniu rytuksymabem u pacjentów nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub wystąpiła progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy albo wystąpiły działania niepożądane. Mediana liczby wcześniejszych cykli chemoterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3. Mediana liczby wcześniejszych cykli zawierających rytuksymab wynosiła
Szpiczak mnogi W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu uczestniczyło 131 pacjentów z zaawansowaną postacią szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona). Porównano leczenie pierwszego rzutu bendamustyny chlorowodorkiem w skojarzeniu z prednizonem (BP) i leczenie za pomocą melfalanu i prednizonu (MP). Tolerancja w obu grupach terapeutycznych była zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa odpowiednich produktów leczniczych, przy czym znacznie więcej przypadków zmniejszenia dawki odnotowano u pacjentów otrzymujących bendamustyny chlorowodorek z prednizonem (BP). Podawano dożylnie bendamustyny chlorowodorek w dawce 150 mg/m 2
w dawce 15 mg/m 2
leczenia zależał od odpowiedzi i wynosił średnio 6,8 cykli w grupie leczonej według schematu BP i 8,7 cykli w grupie leczonej według schematu MP. U pacjentów leczonych według schematu BP wartość mediany czasu przeżycia bez progresji choroby jest większa niż u pacjentów otrzymujących schemat MP (15 [95% CI 12-21] w porównaniu do trwania remisji wynosi 18 miesięcy przy leczeniu według schematu BP i 12 miesięcy przy leczeniu według schematu MP. Całkowity czas przeżycia nie różni się znacząco (35 miesięcy dla schematu BP i 33 miesiące dla schematu MP). Tolerancja w obu ramionach badania była zgodna ze znanymi profilami bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych ze znacząco częstszą redukcją dawki w grupie leczonej według schematu BP.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Dystrybucja Okres półtrwania w fazie eliminacji t 1/2β
2 , podanej 12 osobom wynosił 28,2 minuty. Po 30-minutowej infuzji dożylnej centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. W warunkach stanu równowagi po podaniu wstrzyknięcia dożylnego (bolus) objętość dystrybucji wynosiła 15,8–20,5 l. Ponad 95% substancji wiązana jest z białkami osocza (głównie albuminami).
Metabolizm Główną drogą metabolizmu bendamustyny jest hydroliza do mono-- i dihydroksybendamustyny. W metabolizmie wątrobowym z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP) powstają N-demetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna. Kolejną główną drogą metabolizmu bendamustyny jest sprzęganie z glutationem. W badaniach in vitro bendamustyna nie hamuje CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4.
Eliminacja Średni klirens całkowity po podaniu 12 osobom 30-minutowej infuzji dożylnej w dawce 120 mg/m 2
powierzchni ciała wynosił 639,4 ml/minutę. Około 20% podanej dawki wykrywano w moczu w ciągu kolejności: monohydroksybendamustyna > bendamustyna> dihydroksybendmaustyna > metabolit będący produktem utleniania > N-demetylobendamustyna. Eliminacji z żółcią podlegają głównie metabolity o charakterze polarnym.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dl) parametry farmakokinetyczne nie uległy zmianie. Nie stwierdzono istotnych różnic odnośnie parametrów C max , t max , AUC, t 1/2β , objętości dystrybucji i klirensu w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. AUC oraz całkowity klirens bendamustyny wykazuje odwrotną zależność w stosunku do stężenia bilirubiny w surowicy.
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min, w tym u pacjentów dializowanych, nie stwierdzono znaczących różnic w wartościach parametrów C max , t max , AUC, t 1/2β , objętości dystrybucji i klirensu w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.
Osoby w podeszłym wieku W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: W badaniach histologicznych na psach stwierdzono makroskopowo widoczne przekrwienie błony śluzowej i krwotoki w przewodzie pokarmowym. Badania mikroskopowe wykazały rozległe zmiany w tkance limfatycznej, wskazujące na immunosupresję oraz zmiany cewkowe w obrębie nerek i jąder, jak również zmiany atroficzne i martwicze w nabłonku gruczołu krokowego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bendamustyna wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Bendamustyna indukuje aberracje chromosomowe i wywiera działanie mutagenne in vivo oraz in vitro. Badania długoterminowe na samicach myszy wykazały działanie rakotwórcze bendamustyny.

6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Mannitol

6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności



Roztwór do infuzji Wykazano, że uzyskany po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 3,5 godziny w temperaturze 25°C i względnej wilgotności powietrza 60% oraz przez
Ze względu na czystość mikrobiologiczną roztwór powinien być wykorzystany natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem produktu leczniczego odpowiada użytkownik, a roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że sposób rozpuszczenia i rozcieńczania przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptyki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania


Fiolki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Fiolki ze szkła oranżowego typu I o pojemności 25 ml z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-top, w tekturowym pudełku. Fiolki ze szkła oranżowego typu I o pojemności 50 ml z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-top, w tekturowym pudełku.
Wielkość opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Podczas przygotowywania produktu leczniczego Bendamustine Sandoz należy unikać wdychania, kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi (nosić rękawiczki i odzież ochronną!). Zanieczyszczone części ciała należy dokładnie umyć wodą z mydłem, oczy należy przemyć roztworem soli fizjologicznej. W miarę możliwości zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod nawiewem laminarnym) z nieprzepuszczalną dla płynów jednorazową folią absorpcyjną. Personel w ciąży nie powinien być dopuszczony do kontaktu z cytostatykami.
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań w stężeniu 9 mg/ml (0,9%), a następnie podać w infuzji dożylnej. Należy zastosować techniki aseptyczne.

1. Rozpuszczenie

Proszek należy rozpuścić natychmiast po otwarciu fiolki. Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Bendamustine Sandoz z 25 mg bendamustyny chlorowodorku należy rozpuścić w 10 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie. Zawartość każdej fiolki produktu leczniczego Bendamustine Sandoz ze 100 mg bendamustyny chlorowodorku należy rozpuścić w 40 ml wody do wstrzykiwań przez wstrząsanie.
Uzyskany koncentrat zawiera 2,5 mg chlorowodorku bendamustyny w 1 ml i ma postać klarownego, bezbarwnego roztworu.

2. Rozcieńczenie

Bezpośrednio po uzyskaniu klarownego roztworu (zazwyczaj po 5 – 10 minutach) należy rozcieńczyć całkowitą zalecaną dawkę produktu leczniczego Bendamustine Sandoz 0,9% roztworem NaCl do uzyskania ostatecznej objętości około 500 ml. Produkt leczniczy Bendamustine Sandoz powinien być rozcieńczany 0,9% roztworem NaCl, a nie jakimkolwiek innym roztworem do wstrzykiwań.

3. Podanie

Roztwór należy podawać w infuzji dożylnej przez 30 - 60 minut.
Fiolki przeznaczone są do jednorazowego użytku.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10

8. NUMER POZWOLENIANA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO