Anagrelidum AOP

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Anagrelidum AOP, 0,5 mg, kapsułki, twarde
Anagrelidum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Anagrelidum AOP i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anagrelidum AOP

3. Jak stosować lek Anagrelidum AOP

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Anagrelidum AOP

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Anagrelidum AOP i w jakim celu się go stosuje

Lek Anagrelidum AOP zawiera substancję czynną anagrelid. Anagrelidum AOP to lek, który hamuje rozwój płytek krwi (trombocytów) w szpiku kostnym.
Lek Anagrelidum AOP jest stosowany u pacjentów z nadpłytkowością samoistna w celu zmniejszenie liczby płytek krwi (choroba, która polega na wytwarzaniu zbyt dużej liczbę płytek krwi przez szpik kostny). Duża liczba płytek krwi może prowadzić do ciężkich zaburzeń krążenia i krzepnięcia krwi. Zmniejszenie liczby płytek krwi zmniejsza ryzyko poważnych problemów zdrowotnych.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anagrelidum AOP

Kiedy nie stosować leku Anagrelidum AOP - Jeśli pacjent ma uczulenie na anagrelid lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). - Jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba serca. - Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek. - Jeśli u pacjenta występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania Anagrelidum AOP należy omówić to z lekarzem. • W przypadku występowania lub podejrzenia występowania choroby serca. • Jeśli u pacjenta występuje od urodzenia lub stwierdzono w wywiadzie rodzinnym wydłużenie odstępu QT (widoczne na EKG, zapisie elektrycznej czynności serca) lub jeżeli pacjent stosuje inne leki powodujące zmiany w EKG lub jeżeli u pacjenta występuje zmniejszone stężenie elektrolitów, np. potasu, magnezu lub wapnia (patrz punkt „Lek Anagrelidum AOP a inne leki”). • W przypadku problemów z nerkami lub wątrobą.
Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Lekarz prowadzący podejmie decyzje o zastosowaniu leku Anagrelidum AOP.
Lek Anagrelidum AOP a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy poinformować lekarza jeżeli pacjent stosuje któregokolwiek z następujących leków: • leki, które mogą zmieniać rytm pracy serca; • niektórych rodzajów antybiotyków stosowanych w leczeniu zakażeń, takich jak enoksacyna; • fluwoksaminy stosowanej w leczeniu depresji; • niektórych rodzajów leków stosowanych w celu zmniejszenia ilości produkowanego w żołądku kwasu, takich jak omeprazol; • teofiliny stosowanej w leczeniu chorób płuc, takich jak astma; • leków stosowanych w leczeniu chorób serca, takich jak milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol; • leków wpływających na płytki krwi, takie jak kwas acetylosalicylowy (jednoczesne stosowania Anagrelidum AOP z kwasem acetylosalicylowym, znanej również pod nazwą aspiryna, może zwiększyć ryzyko krwawień). • U niektórych pacjentów lek ten może spowodować zaburzenia przewodu pokarmowego (np. biegunkę) i może zmniejszyć skuteczność stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego.
Anagrelidum AOP z jedzeniem i piciem Sok grejpfrutowy może wydłużać czas usuwania leku z organizmu człowieka. Nie należy pić soku grejpfrutowego w czasie stosowania leku Anagrelidum AOP.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Leku Anagrelidum AOP nie należy stosować w czasie ciąży. Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie stosowania leku Anagrelidum AOP. Leku Anagrelidum AOP nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Pacjentka powinna zaprzestać karmienia piersią, jeśli stosuje lek Anagrelidum AOP.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W razie wystąpienia zawrotów głowy po zastosowaniu leku Anagrelidum AOP, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Anagrelidum AOP zawiera laktozę Ten lek zawiera laktozę. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

3. Jak stosować lek Anagrelidum AOP

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Dawka leku będzie ustalona przez lekarza indywidualnie dla każdego pacjenta. Zwykle dawka początkowa leku Anagrelidum AOP to 1 kapsułka lub 2 kapsułki na dobę przez co najmniej tydzień. Po upływie tego okresu, lekarz może zwiększyć lub zmniejszyć liczbę przyjmowanych kapsułek, aby ustalić najodpowiedniejszą dawkę dla pacjenta, która umożliwi najskuteczniejsze leczenie. Dawka maksymalna to 10 kapsułek na dobę.
Jeżeli pacjent ma choroby wątroby lub nerek, lekarz podejmie decyzję czy pacjent będzie leczony lekiem Anagrelidum AOP.
Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy kruszyć kapsułek ani rozcieńczać ich zawartości w płynach. Pacjent może przyjmować kapsułki z posiłkiem, po posiłku lub na pusty żołądek. Najlepiej zażywać kapsułkę(i) codziennie o tej samej porze.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Anagrelidum AOP W razie zażycia większej dawki leku Anagrelidum AOP niż zalecona lub zażycia leku przez inną osobę należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Zastosowanie większej niż zalecana dawki może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, którego objawami mogą być zawroty głowy, wymioty i zaburzenia rytmu serca.
Pominięcie zastosowania leku Anagrelidum AOP Jeżeli pacjent zapomni zażyć kapsułki o zaleconej porze, powinien ją zażyć jak tylko sobie o tym przypomni. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Anagrelidum AOP Nie należy przerywać stosowania tego leku bez konsultacji z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej działań niepożądanych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego Oddziału Ratunkowego.
Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): • objawy obejmujące duszność i silny ból w klatce piersiowej (niewydolność serca) • objawy obejmujące bardzo szybkie bicie serca i silny ból w klatce piersiowej, któremu towarzyszy duszność (częstoskurcz komorowy) • objawy obejmujące duszności, obrzęk nóg lub kostek, możliwe sine zabarwienie warg i skóry (nadciśnienie płucne).
Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób): • objawy obejmujące duszności i silny ból w klatce piersiowej (zawał serca) • objawy obejmujące bardzo szybkie bicie serca i silny ból w klatce piersiowej, któremu towarzyszy duszność (migotanie przedsionków) • objawy obejmujące silny ból w klatce piersiowej spowodowany niewystarczającym dopływem krwi do serca (dławica piersiowa).
Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób): • bóle głowy
Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób): • zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (anemia), wybroczyny • zatrzymanie płynów w organizmie (obrzęki) • zawroty głowy, mrowienie lub drętwienie w palcach nóg i rąk, bezsenność • nieregularne bicie serca (kołatanie), szybkie bicie serca (tachykardia), wysokie ciśnienie krwi • krwawienie z nosa • nudności, biegunka, niestrawność • swędzenie skóry i (lub) zaczerwienienie skóry • bóle pleców • uczucie osłabienia lub zmęczenia.
Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób): • zmniejszenie liczby płytek krwi, krwawienia, siniaki • zwiększenie masy ciała • depresja, nerwowość, suchość błony śluzowej jamy ustnej, migrena • zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek • szumy uszne • zaburzenia rytmu serca, zapaść krążeniowa • duszność, zapalenie dróg oddechowych • wymioty, wzdęcia, zaparcie, ból brzucha • łysienie, świąd • bóle stawów i mięśni • niewydolność nerek, zapalnie dróg moczowych • ból i osłabienie.
Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób): • niskie ciśnienie krwi • gromadzenie się płynów klatce piersiowej lub płucach, zapalenie płuc, astma • zapalenie żołądka, brak łaknienia • wysypka • oddawanie moczu w nocy • zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych • objawy grypopodobne, dreszcze, złe samopoczucie.
Następujące działania niepożądane były zaraportowane ale nie można określ ić częstości ich występowania: • torsade de pointes (potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca) • zwłóknienie płuc (zapalenie płuc, które powoduje bliznowacenie płuc) • kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (zapalenie nerek).
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 4921301, Faks: + 48 22 4921309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Anagrelidum AOP

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Lek należy usuną ć po 100 dniach po pierwszym otwarciu.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i butelce: skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Anagrelidum AOP - Substancją czynną leku jest anagrelid.
- Pozostałe składniki to:
mikrokrystaliczna, magnezu stearynian

Jak wygląda lek Anagrelidum AOP i co zawiera opakowanie
Lek Anagrelidum AOP ma postać niebieskich kapsułek twardych o długości 14,3±0,3 mm, wypełnionych białym proszkiem.
Lek Anagrelidum AOP jest dostępny w butelkach z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem opakowania przez dzieci z polipropylenu oraz ze środkiem osuszającym. Opakowanie zawiera 100 kapsułek.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca AOP Orphan Pharmaceuticals AG Wilhelminenstraße 91/II f
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Austria Anagrelid AOP 0,5 mg Hartkapseln Bułgaria Анагрелид AOP 0,5 mgтвърди капсули Czechy Anagrelid AOP 0,5 mg tvrdé tobolky Dania Anagrelid AOP 0,5 mg hårde kapsler Estonia Anagrelide AOP 0,5 mg kõvakapslid Finlandia Anagrelide AOP 0,5 mg kovat kapselit Francja PLETARGA 0,5 mg, gélule Grecja Anagrelide AOP 0,5 mg καψάκια, σκληρά Islandia Anagrelide AOP 0,5 mg hörð hylki Łotwa Anagrelide AOP 0,5 mg cietās kapsulas Niemcy Thromboreductin 0,5 mg Hartkapseln Norwegia Anagrelide AOP 0,5 mg harde kapsler Polska Anagrelidum AOP, 0,5 mg, kapsułki twarde Rumunia Anagrelidă AOP 0,5mg capsule Słowenia Anagrelid AOP Orphan 0,5 mg trde kapsule Słowacja Anagrelid AOP 0,5 mg tvrdé kapsuly Szwecja Anagrelide AOP 0,5 mg hårda kapslar Wielka Brytania Anagrelide AOP 0,5 mg hard capsules
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 08.2020

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Anagrelidum AOP, 0,5 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera anagrelidu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,5 mg anagrelidu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 94 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda
Niebieska kapsułka twarda o rozmiarze „4”, o długości 14,3±0,3 mm, wypełniona białym proszkiem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Anagrelidum AOP jest wskazany w celu zmniejszenia zwiększonej liczby płytek krwi, której towarzyszą objawy kliniczne u pacjentów z dużym ryzykiem występowania nadpłytkowości samoistnej.
Pacjenta z wysokim ryzykiem nadpłytkowości samoistnej określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników:
- Wiek powyżej 60 lat - Liczba płytek krwi ≥ 1000 x 10 9 /l - Zwiększenie liczby płytek krwi o ≥ 300 x 10 9 /l w ciągu 3 miesięcy - Ciężkie zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne lub objawy niedokrwienia w wywiadzie - Naczyniopochodne czynniki ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Anagrelidum AOP powinni rozpoczynać lekarze posiadający doświadczenie w leczeniu nadpłytkowości samoistnej.
Dawkowanie produktu leczniczego Anagrelidum AOP jest ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta i powinno być kontrolowane przez lekarza.
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Anagrelidum AOP to 0,5 do 1,0 mg na dobę. Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej jeden tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie tak, aby stosując najmniejszą dawkę liczba płytek wynosiła < 600 x 10 9 /l. Najlepiej jeżeli liczba płytek wynosić od 150 x 10 9 /l do 400 x 10 9 /l.
Dawkę dobową leku można zwiększać nie więcej niż 0,5 mg w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg. Nie należy stosować dawki większej, niż 5 mg na dobę. Jeżeli całkowita dawka dobowa jest większa niż 0,5 mg, produkt leczniczy Anagrelidum AOP należy stosować w dwóch dawkach podzielonych (co 12 godzin) lub trzech dawkach podzielonych (co
Należy regularnie kontrolować wyniki leczenia produktem leczniczym Anagrelidum AOP (patrz punkt 4.4). Podczas rozpoczynania leczenia, należy co tydzień kontrolować liczbę płytek, aż do czasu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi (normalizacja liczby płytek lub zmniejszenie do < 600 x 10 9 /l). Następnie liczbę płytek należy kontrolować w regularnych odstępach czasu, zgodnie z zaleceniem lekarza.
Zwykle, zmniejszenie liczby płytek krwi jest obserwowane w ciągu od 14 do 21 dni po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów właściwa odpowiedź na leczenie następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 mg do 3 mg na dobę.
Anagrelidum AOP jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Po odstawieniu produktu leczniczego Anagrelidum AOP, liczba płytek zwiększy się w ciągu od 4 do 8 dni, a w ciągu 10 do
Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku leczonych anagrelidem nie były konieczne żadne zmiany dawkowania związane z wiekiem.
Zaburzenia czynności nerek Nie ma specyficznych danych dotyczących farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Leczenie anagrelidem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma specyficznych danych dotyczących farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu i, w związku z tym, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenie anagrelidem jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.2, ale nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Podanie doustne. Kapsułki produktu Anagrelidum AOP należy połykać w całości, popijając małą ilością płynu.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Choroby układu krążenia o stopniu nasilenia 3. z negatywnym stosunkiem korzyści do ryzyka lub stopniu nasilenia 4. (kryteria toksyczności South West Oncology Group). - Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
- Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyko.
Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, obejmujący badanie pełnej morfologii krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz badanie stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia).
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.8).
Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, stosowanie produktów leczniczych, mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia.
Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc.
Należy również zachować ostrożność w przypadku pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C max ) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub u których stosowane są inhibitory CYP1A2 (patrz punkt 4.5).
Zaleca się przeprowadzenie badania układu sercowo-naczyniowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego. Pacjentów należy kontrolować w trakcie leczenia, w celu wykrycia wpływu na układ sercowo-naczyniowy, co może wymagać dalszych badań układu sercowo- naczyniowego. Przed podaniem anagrelidu, należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów, ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzeniem, bez względu na wiek. Ponadto, ciężkie działania niepożądane dotyczące układu sercowo- naczyniowego występowały również u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca i z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem.
Często obserwowano kołatanie serca i ból głowy, zwłaszcza na początku leczenia (patrz punkt 4.8.). W celu zminimalizowania tych działań niepożądanych, należy powoli zwiększać dawkę dobową, rozpoczynając od dawki początkowej wynoszącej 0,5 mg do 1,0 mg. Zgłaszane działania niepożądane zwykle ustępują w ciągu kilku tygodni.
Nadciśnienie płucne Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem, pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego.
Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2. i 4.3.) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy często przeprowadzać badania czynności wątroby, zwłaszcza na początku leczenia.

Zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2. i 4.3.) U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy często przeprowadzać badania czynności nerek, zwłaszcza na początku leczenia.
Produkt leczniczy Anagrelidum AOP zawiera laktozę Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych, wykazujące możliwe interakcje między anagrelidem a innymi produktami leczniczymi.
Następujące leki były stosowane jednocześnie z anagrelidem: kwas acetylosalicylowy, paracetamol, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), klopidogrel, kumarynę, kwas foliowy, amlodypinę, karbamazepinę, hydrochlorotiazyd, indapamid, furosemid, preparaty żelaza, monoazotan izosorbidu, L-tyroksynę, symwastatynę, tiklopidynę, ranitydynę, hydroksymocznik, allopurynol i digoksynę. Z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego (zwiększone ryzyko krwawienia), nie obserwowano istotnych interakcji.
Wpływ innych substancji na anagrelid: • Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina, enoksacyna i omeprazol, hamuje enzym CYP1A2i takie produkty lecznicze teoretycznie mogłyby niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu. • Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na farmakokinetykę anagrelidu. • Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u pacjentów z hipokaliemią i u pacjentów stosujących produkty lecznicze, mogące wydłużać odstęp QTc.
Wpływ anagrelidu na inne substancje: • Anagrelid w pewnym, ograniczonym stopniu hamuje aktywność enzymu CYP1A2, co teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi, jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. • Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Może on nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich, jak leki inotropowe: milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. • Badanie in vitro ludzkiej krwi pełnej wykazało, że anagrelid może nasilać przeciwagregacyjne działanie kwasu acetylosalicylowego addycyjnie, ale nie synergistycznie. W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej, anagrelid może teoretycznie nasilić działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Jednoczesne, wielokrotne podawanie dawki anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdego z leków, w porównaniu do podania samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym jednocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły ciężki krwotoki. W związku z tym, z powodu braku danych, dotyczących pacjentów z nadpłytkowością samoistną, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. • U niektórych pacjentów anagrelid może wywołać zaburzenia jelitowe i zmniejszać wchłanianie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Interakcje z pokarmem Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Uważa się, że wpływ pokarmu na biodostępność anagrelidu jest nieistotny klinicznie.
Wykazano, że sok grejpfrutowy hamuje enzym CYP1A2 i dlatego może opóźniać eliminację anagrelidu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane i dlatego anagrelid nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli w trakcie stosowania produktu leczniczego kobieta zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie stosowania anagrelidu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anagrelid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie anagrelidu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt karmionych piersią. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. Anagrelid nie miał wpływu na płodność oraz reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu, przekraczających dawkę terapeutyczną, prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas badań klinicznych często zgłaszano zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania produktu Anagrelidum AOP wystąpią u nich zawroty głowy.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane anagrelidu, które miały niewielkie nasilenie i zmniejszały się w trakcie leczenia to: bóle głowy, kołatanie serca, obrzęki, nudności i biegunka. Takich działań niepożądanych spodziewano się na podstawie właściwości farmakologiczne anagrelidu (inhibicja PDE III; patrz punkt 5.1). Stopniowe zwiększanie dawki od dawki początkowej wynoszącej 0,5 do 1,0 mg na dobę, może ograniczyć opisywane działania.
Następujące działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania:
Bardzo często ( 1/10) Często (1/100 do  1/10) Niezbyt często (1/1000 do < 1/100) Rzadko (1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość, wybroczyny Niezbyt często: małopłytkowość, krwotok, wylewy podskórne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: obrzęk Niezbyt często: zwiększenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: bóle głowy Często: zawroty głowy, parestezje, bezsenność Niezbyt często: depresja, nerwowość, suchość błony śluzowej jamy ustnej, migrena
Zaburzenia oka Niezbyt często: zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne
Zaburzenia serca Często: kołatanie serca, częstoskurcz, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia rytmu, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, omdlenie Rzadko: migotanie przedsionków, dławica piersiowa, zawał serca, niedociśnienie ortostatyczne Częstość nieznana: torsade de pointes
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: krwawienie z nosa Niezbyt często: nadciśnienie płucne, duszność, zapalenie dróg oddechowych Rzadko: wysięk opłucnowy, zapalenie płuc, astma Częstość nieznana: zwłóknienie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, biegunka, dyspepsja Niezbyt często: wymioty, wzdęcia, zaparcie, ból brzucha Rzadko: zapalenie błony śluzowej żołądka, brak łaknienia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wyprysk Niezbyt często: łysienie, świąd Rzadko: wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców Niezbyt często: bóle mięśniowe, bóle stawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: niewydolność nerek, zakażenie układu moczowego Rzadko: oddawanie moczu w nocy Częstość nieznana: kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie Niezbyt często: ból, osłabienie Rzadko: objawy grypopodobne, dreszcze, złe samopoczucie
Następujące działania niepożądane anagrelidu opisano w literaturze:
Pancytopenia, retencja płynów, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, niepamięć, senność, zaburzenia koordynacji, dyzartria, podwójne widzenie, kardiomegalia, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, rozszerzenie naczyń, wysięk opłucnowy, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, anoreksja, zapalenie trzustki, krwotok z przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie okrężnicy, krwawienie z dziąseł, suchość skóry, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, ból w klatce piersiowej, gorączka, astenia, impotencja.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 4921301, Faks: + 48 22 4921309, e-mail: [email protected].
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Anagrelid w dawkach większych, niż zalecane powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, co może wywołać niedociśnienie tętnicze i tachykardię. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Otrzymano niewielką liczbę raportów, dotyczących przedawkowania anagrelidu. Zgłaszane objawy obejmowały częstoskurcz i wymioty. Objawy ustępowały podczas leczenia zachowawczego.
Nie ma swoistego antidotum dla anagrelidu.
W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja pacjenta. Obejmuje ona kontrolowanie ilości płytek krwi w celu stwierdzenia małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić produkt leczniczy, w zależności od sytuacji, do czasu powrotu liczby płytek krwi do prawidłowej wartości.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35.
Mechanizm działania
Anagrelid powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi; specyficzny mechanizm działania nie jest do tej pory w pełni poznany.
Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).
W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ilości chromosomów. Podobne działanie zaobserwowano in vivo w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów.
Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc Wpływ anagrelidu, podawanego w dwóch różnych dawkach (dawka pojedyncza 0,5 mg lub 2,5 mg), na częstość akcji serca oraz odstęp QTc oceniono w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo i aktywnym leczeniem, w układzie krzyżowym, przeprowadzonym w grupie zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zaobserwowano, zależne od dawki, zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin, z najwyższą częstością obserwowaną w okresie największego stężenia anagrelidu we. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg oraz +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg. Zaobserwowano przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc dla obydwu dawek w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim QTcF (skorygowanym wg Fridericia) wynosiła +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg oraz +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg.
Anagrelid stosowany w dawkach terapeutycznych, nie powoduje istotnych zmian dotyczących krwinek białych i parametrów krzepnięcia, ale obserwowano niewielkie zmiany dotyczące krwinek czerwonych.
Podczas podawania dużych, większych niż terapeutyczne, dawek anagrelidu hamowana jest fosfodiesteraza c-AMP oraz indukowana przez ADP i kolagen agregację płytek krwi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu drogą doustną u ludzi około 75% dawki anagrelidu jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. U zdrowych ochotników czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynosił około 1,38 godziny, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił również około 1,38 godziny.
Badania farmakokinetyczne wykazały, że T max
max
krzywą) zmniejszone w przypadku Anagrelidum AOP, w porównaniu do innych produktów leczniczych zawierających anagrelid. To opóźnienie działania substancji czynnej produktu leczniczego Anagrelidum AOP – pomimo tej samej aktywności – może powodować, że profil działań niepożądanych jest inny.
Wchłanianie anagrelidu z przewodu pokarmowego jest opóźnione w przypadku jednoczesnego spożycia posiłku. Maksymalne stężenie w osoczu może wystąpić do 2 godzin później. Fakt ten nie ma istotnego wpływu ani na biodostępność, ani na działanie kliniczne.
Dystrybucja Anagrelid ma dużą objętość dystrybucji (120 l/kg). Dystrybucja w różnych kompartmentach jest nieznana, podobnie jak wiązanie z białkami osocza.
Metabolizm Anagrelid jest intensywnie metabolizowany, głównie przez enzym CYP1A2 w wątrobie do 3-hydroksyanagrelidu, który jest dalej metabolizowany do 2-amino-5,6-dichloro-3,4- dihydrochinazolinu. 3-hydroksyanagrelid podobnie jak anagrelid, wpływa na megakariocytopoezę i ma nawet silniejszy wpływ hamujący na fosfodiesterazy III.
Eliminacja Po podaniu anagrelidu znakowanego 14 C, 75% radioaktywności wydalane jest w ciągu 6 dni w moczu, 10% wydalane jest z kałem.
Ze względu na krótki okres półtrwania, nie powinno następować gromadzenie się anagrelidu podczas długotrwałego stosowania. Potwierdzają to doświadczenia kliniczne: po zaprzestaniu leczenia liczba płytek krwi powraca do stanu przed leczeniem w ciągu 4 do 8 dni.

Osoby w podeszłym wieku Przeprowadzono analizę danych farmakokinetycznych, pochodzących od pacjentów z zespołem mieloproliferacyjnym leczonych anagrelidem przez 4 tygodnie. Stężenia w osoczu były porównywalne u pacjentów < 65 lat (n=16) i ≥ 65 lat (n=18).
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne, uzyskane z badań u dzieci i młodzieży (przedział wieku od 7 do 16 lat) z nadpłytkowością samoistną, którym podawano produkt leczniczy na czczo, wskazują, że ekspozycja na anagrelid po uwzględnieniu dawki, C max
u dorosłych. Obserwowano także tendencję w kierunku większej ekspozycji na czynny metabolit.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Po wielokrotnym, doustnym podaniu anagrelidu psom w dawkach 1 mg/kg mc. na dobę (dawki od 12- do 16-krotnie większe, niż dawki terapeutyczne) lub większych, u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe i ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Samce były bardziej wrażliwe. Dawka na poziomie NOEL (ang. no observed effect level) u samców psów (0,3 mg/kg mc. na dobę) odpowiada 0,1; 0,1 oraz 1,6-krotności wartości AUC u ludzi, odpowiednio, dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 oraz RL603.
Szkodliwy wpływ na reprodukcję Płodność U samców szczurów, anagrelid w dawkach doustnych do 240 mg/kg mc. na dobę (dawka >1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję. U samic szczurów przy podawaniu anagrelidu w dawce 30 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodków przed i po zagnieżdżeniu oraz zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL dla tych działań (10 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 143- oraz 12- i 11-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.
Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego Po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic, u szczurów i królików występowała zwiększona częstość resorpcji zarodków i obumarcia płodów. W badaniu przeprowadzonym na samicach szczurów, dotyczącym rozwoju pre- oraz postnatalnego, anagrelid w dawkach doustnych ≥ 10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak działanie to nie było zakwalifikowane jako działanie niepożądane. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (3 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 wyniosły odpowiednio 14-, 2- oraz 2-razy więcej niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę. Podawanie anagrelidu w dawkach ≥ 60 mg/kg przedłużało poród u suk i zwiększało śmiertelność płodów. Po podawaniu dawki na poziomie NOEL (30 mg/kg mc. na dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były, odpowiednio, 425-, 31- oraz 13-razy większe, niż wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.
Działanie mutagenne i rakotwórcze W badaniach genotoksyczności anagrelidu nie stwierdzono żadnych działań mutagennych ani klastogennych.
W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zmiany nienowotworowe, spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym. Wśród nich zaobserwowano zwiększenie częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy, w stosunku do grupy kontrolnej samców dla każdej wielkości dawki (≥ 3 mg/kg mc. na dobę) i samic dla dawek 37-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę. Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego może być związane z indukcją
enzymu z grupy CYP1. Zaobserwowano je u samic, otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. na dobę, odpowiadającą 572-krotnemu zwiększeniu wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna, powidon (K30), krospowidon typu A, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian
Otoczka kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171), indygotyna (E 132), żelatyna, woda

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Produkt leczniczy należy usunąć po 100 dniach po pierwszym otwarciu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci z polipropylenu oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Opakowanie zawiera 100 kapsułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
AOP Orphan Pharmaceuticals AG Wilhelminenstraße 91/II f Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO