Parvaxor

Atorvastatinum + Perindoprilum argininum

Kapsułki twarde 20 mg + 10 mg | Atorvastatinum calcicum trihydricum 20 mg + Perindoprilum argininum 10 mg
Anpharm Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. Les Laboratoires Servier Industrie (LSI), Polska Francja

Ulotka


Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Parvaxor, 10 mg + 5 mg, kapsułki twarde Parvaxor, 20 mg + 5 mg, kapsułki twarde Parvaxor, 40 mg + 5 mg, kapsułki twarde Parvaxor, 10 mg + 10 mg, kapsułki twarde Parvaxor, 20 mg + 10 mg, kapsułki twarde Parvaxor, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde
Atorvastatinum + Perindoprilum argininum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest Parvaxor


i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Parvaxor

3. Jak stosować Parvaxor

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać Parvaxor

6. Zawartość opakowania i inne informacje



1. Co to jest Parvaxor i w jakim celu się go stosuje


Parvaxor zawiera dwie substancje czynne w jednej kapsułce: atorwastatynę i peryndopryl z argininą.
Atorwastatyna należy do grupy leków zwanych statynami, które są środkami regulującymi stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi. Atorwastatyna jest stosowana w celu zmniejszenia stężenia lipidów, określanych jako cholesterol i triglicerydy, we krwi, kiedy sama dieta ubogotłuszczowa oraz zmiana trybu życia nie są skuteczne. Jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko choroby serca, atorwastatyna może być także stosowana w celu zmniejszenia tego ryzyka, nawet wówczas, gdy stężenie cholesterolu jest prawidłowe.
Peryndopryl z argininą jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitorem ACE - ang. Angiotensin Converting Enzyme). U pacjentów z wysokim ciśnieniem krwi działa poprzez rozszerzanie naczyń krwionośnych, co ułatwia sercu pompowanie krwi.
Parvaxor jest przeznaczony dla dorosłych pacjentów już leczonych atorwastatyną i pery ndoprylem z argininą w oddzielnych tabletkach - lekami, które są częścią leczenia mającego na celu zmniejszenie ryzyka choroby sercowo-naczyniowej. Zamiast przyjmować atorwastatynę i peryndopryl z argininą w oddzielnych tabletkach, pacjent będzie stosował jedną kapsułkę leku Parvaxor, która zawiera dwie substancje czynne w takich samych dawkach.
Podczas terapii należy kontynuować standardową dietę o zmniejszonej zawartości cholesterolu.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Parvaxor


Kiedy nie stosować leku Parvaxor:
- jeśli pacjent ma uczulenie na atorwastatynę lub jakikolwiek inny podobny lek stosowany do zmniejszenia stężenia lipidów we krwi, na peryndopryl lub inny inhibitor ACE, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjent ma chorobę, która wpływa na wątrobę; - jeśli u pacjenta stwierdzono niewyjaśnione, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby; - jeśli w przypadku wcześniejszego stosowania inhibitora ACE u pacjenta występowały objawy, takie jak świszczący oddech, obrzęk twarzy, języka lub gardła, intensywne swędzenie lub nasilone wysypki, lub jeśli takie objawy występowały u osób spokrewnionych w jakichkolwiek innych okolicznościach (stan nazywany obrzękiem naczynioruchowym); - jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren; - jeśli pacjent jest poddawany dializoterapii lub filtracji krwi inną metodą. Zależnie od stosowanego urządzenia, lek Parvaxor może nie być odpowiedni dla pacjenta; - jeśli pacjent ma zaburzenia nerek, które powodują, że dopływ krwi do nerek jest zmniejszony (zwężenie tętnicy nerkowej); - jeśli pacjent przyjmował lub aktualnie przyjmuje lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan, stosowany w leczeniu niewydolności serca, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybki obrzęk tkanek pod skórą w okolicy gardła) (patrz „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Parvaxor a inne leki”); - jeśli pacjent jednocześnie stosuje glekaprewir z pibrentaswirem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C; - jeśli pacjentka jest w ciąży albo próbuje zajść w ciążę, lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje odpowiednich metod zapobiegania ciąży; - jeśli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Parvaxor należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli: - pacjent ma zaburzenia wątroby lub przebył chorobę wątroby w przeszłości; - pacjent regularnie pije znaczne ilości alkoholu; - pacjent stosuje lub stosował w ciągu ostatnich 7 dni lek o nazwie kwas fusydowy (stosowany w zakażeniach bakteryjnych), doustnie lub we wstrzyknięciu. Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i leku Parvaxor może prowadzić do ciężkich zaburzeń mięśni (rabdomiolizy); - pacjent ma powtarzające się lub niewyjaśnione bóle mięśni, miał dolegliwości mięśni w przeszłości albo podobne dolegliwości występowały u osób spokrewnionych; - pacjent miał wcześniej zaburzenia dotyczące mięśni podczas leczenia innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów (np. innymi statynami lub fibratami); - pacjent ma niedoczynność tarczycy; - pacjent ma ciężką niewydolność oddechową; - pacjent ma cukrzycę (duże stężenie glukozy we krwi); - pacjent ma niewydolność serca lub jakiekolwiek inne zaburzenia serca; - u pacjenta występowała ostatnio biegunka lub wymioty, lub pacjent jest odwodniony; - u pacjenta stwierdzono zwężenie aorty (zwężenie głównego naczynia krwionośnego prowadzącego z serca), kardiomiopatię przerostową (choroba mięśnia serca) lub zwężenie tętnic nerkowych (tętnice zaopatrujące nerki w krew); - pacjent ma zaburzenia nerek, niedawno miał przeszczepienie nerki lub był poddawany dializie; - pacjent ma nieprawidłowo zwiększone stężenie hormonu, nazywanego aldosteronem, we krwi (pierwotny aldosteronizm); - pacjent jest w podeszłym wieku (powyżej 70 lat); - u pacjenta występuje ciężka reakcja alergiczna z obrzękiem twarzy, warg, języka lub gardła, z trudnościami w przełykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy). Reakcja ta może wystąpić w różnych momentach podczas leczenia. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, należy przerwać przyjmowanie leku Parvaxor i skontaktować się niezwłocznie z lekarzem. - pacjent ma kolagenozę (chorobę, w której kolagen gromadzi się w naczyniach krwionośnych), taką jak toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina skóry; - u pacjenta rasy czarnej istnieje większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, zaś lek może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego niż u pacjentów innych ras;
- pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego: o racekadotryl (stosowany w leczeniu biegunki); o syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy leków zwanych inhibitorami mTOR (stosowane w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów oraz w leczeniu raka); o sakubitryl (dostępny w leku złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan), stosowany w leczeniu przewlekłej niewydolności serca; o linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna oraz inne leki należące do grupy leków zwanych gliptynami (stosowanymi w leczeniu cukrzycy); - pacjent jest poddawany zabiegowi aferezy LDL (usuwanie cholesterolu z krwi przy użyciu specjalnego urządzenia); - pacjent jest poddawany leczeniu odczulającemu w celu zmniejszenia skutków uczulenia na użądlenia pszczół i os; - pacjent jest poddawany znieczuleniu i (lub) zabiegowi chirurgicznemu; - pacjent jest na diecie o małej zawartości soli lub stosuje zamienniki soli kuchennej zawierające potas; - pacjent został poinformowany przez lekarza, że ma nietolerancję pewnych cukrów; - pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi: o antagonistę receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) (znane również jako sartany - np. walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą; o aliskiren. Lekarz prowadzący może monitorować czynność nerek, ciśnienie krwi oraz stężenie elektrolitów (np. potasu) we krwi w regularnych odstępach czasu. Patrz także informacje pod nagłówkiem „Kiedy nie stosować leku Parvaxor”.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji odnosi się do pacjenta, przed rozpoczęciem leczenia i podczas terapii lekarz może zalecić przeprowadzenie badań krwi, aby przewidzieć ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni. Wiadomo, że ryzyko działań niepożądanych dotyczących mięśni np. rabdomiolizy, zwiększa się, kiedy pewne leki są stosowane w tym samym czasie (patrz punkt 2 „Parvaxor a inne leki”). Należy także powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli utrzymuje się osłabienie mięśni. Mogą być potrzebne dodatkowe badania i leki, aby zdiagnozować i leczyć ten stan.
W trakcie stosowania tego leku lekarz będzie dokładnie obserwował pacjenta celem wykrycia wystąpienia cukrzycy lub ryzyka wystąpienia cukrzycy. Pacjenci z dużym stężeniem cukru i tłuszczu we krwi, pacjenci z nadwagą oraz wysokim ciśnieniem tętniczym mogą być podatni na ryzyko wystąpienia cukrzycy.
Dzieci i młodzież Leku Parvaxor nie zaleca się do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Parvaxor a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Niektóre leki mogą zmieniać działanie leku Parvaxor lub ich działanie może być zmienione przez Parvaxor. Ten rodzaj oddziaływania mógłby powodować, że jeden lub oba leki są mniej skuteczne. Może się także zwiększyć ryzyko wystąpienia lub ciężkość działań niepożądanych leków, w tym ryzyko uszkodzenia mięśni, tak zwana rabdomioliza, opisana w punkcie 4.
Nie należy stosować leku Parvaxor z: - aliskirenem (stosowanym w nadciśnieniu tętniczym) u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniem czynności nerek;
- lekiem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (stosowanym w leczeniu przewlekłej niewydolności serca). Patrz punkty „Kiedy nie stosować leku Parvaxor” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.
- lekiem złożonym zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (stosowanym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).
Należy unikać stosowania leku Parvaxor z: - lek ami immunosupresyjnymi (które zmniejszają mechanizm obronny organizmu), stosowanymi w leczeniu chorób autoimmunologicznych lub po przeszczepieniu narządu (np. cyklosporyna, takrolimus); - klarytromycyną, telitromycyną (antybiotyki); - lekami stosowanymi w leczeniu HIV lub chorób wątroby, takich jak zapalenie wątroby typu C, np. delawirdyna, rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, telaprewir, typranawir, boceprewir oraz lek złożony zawierający elbaswir z grazoprewirem; - styrypentolem (lek przeciwdrgawkowy stosowany w padaczce); - ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem (leki przeciwgrzybicze); - inny mi lek am i stosowanymi w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego, w tym aliskiren u innych pacjentów niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek, antagoniści receptora angiotensyny II (np. walsartan) - patrz także informacje w punkcie „Kiedy nie stosować leku Parvaxor” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności” lub leki moczopędne (leki zwiększające ilość wytwarzanego w nerkach moczu); - estramustyną (stosowaną w leczeniu raka); - litem (stosowanym w leczeniu manii lub depresji); - lek ami, które stosuje się najczęściej w leczeniu biegunki (racekadotryl) lub w celu uniknięcia odrzucenia przeszczepionych narządów (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus i inne leki należące do grupy leków zwanych inhibitorami mTOR). Patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”; - lekami oszczędzającymi potas (np. triamteren, amiloryd, eplerenon, spironolakton), suplementami potasu lub zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas; innymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie potasu w organizmie (takimi jak heparyna, lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów; trimetoprim i kotrimoksazol, znany także jako lek złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol, stosowane w leczeniu zakażeń powodowanych przez bakterie).
Na terapię lekiem Parvaxor mogą wpływać inne leki. Należy upewnić się, że lekarz został poinformowany o przyjmowaniu przez pacjenta następujących leków, ponieważ konieczna jest szczególna ostrożność: - flukonazol (lek przeciwgrzybiczy); - ryfampicyna, erytromycyna, kwas fusydowy, trimetoprim (antybiotyki); - niektóre leki będące antagonistami wapnia, stosowane w dławicy piersiowej lub nadciśnieniu tętniczym, np. diltiazem, werapamil; - letermowir, lek pomagający zapobiec chorobie wywołanej przez cytomegalowirusa; - efawirenz (lek stosowany w leczeniu HIV); - leki wydawane bez recepty, zawierające Hypericum perforatum (zi ele dziurawca zwyczajnego, stosowane w leczeniu depresji); - leki regulujące rytm serca, np. digoksyna, amiodaron, prokainamid; - inne leki regulujące stężenie lipidów, np. gemfibrozyl, inne fibraty, kolestypol, ezetymib; - leki zmniejszające tworzenie się zakrzepów krwi (leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, heparyna); - baklofen (stosowany w leczeniu sztywności mięśni występującej w takich chorobach jak stwardnienie rozsiane); - leki moczopędne nieoszczędzające potasu (leki zwiększające ilość wytwarzanego w nerkach moczu); - leki stosowane w leczeniu cukrzycy (takie jak insulina lub metformina); - niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen), stosowane w celu złagodzenia bólu lub leczeniu stanu zapalnego (np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów) albo duże dawki kwasu
acetylosalicylowego, substancji zawartej w wielu lekach, stosowanej przeciwbólowo i przeciwgorączkowo, a także w zapobieganiu tworzeniu się zakrzepów krwi.
Jeśli pacjent musi stosować doustnie kwas fusydowy w leczeniu zakażenia bakteryjnego, powinien czasowo przerwać przyjmowanie leku Parvaxor. Lekarz zdecyduje, kiedy bezpiecznie można powrócić do stosowania leku Parvaxor. Stosowanie leku Parvaxor z kwasem fusydowym w rzadkich przypadkach może prowadzić do osłabienia mięśni, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomiolizy). Więcej informacji na temat rabdomiolizy znajduje się w punkcie 4.
Należy rozważyć stosowanie leku Parvaxor z: - kolchicyną (stosowaną w leczeniu dny moczanowej, choroby, w której ból i obrzęk stawów wywołany jest przez kryształy kwasu moczowego); - innymi lekami regulującymi stężenie lipidów we krwi, np. kolestypolem; - doustnymi środk ami antykoncepcyjnymi; - lek ami stosowanymi w leczeniu niskiego ciśnienia tętniczego, wstrząsu (np. efedryna, noradrenalina lub adrenalina); - niektór ymi lek ami będąc ymi antagonistami wapnia, stosowanymi w dławicy piersiowej lub nadciśnieniu tętniczym, np. amlodypina; - lek ami stosowanymi w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak: depresja, lęk, schizofrenia (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne); - sol ami złota, zwłaszcza podawanymi dożylnie (stosowanymi w leczeniu objawów reumatoidalnego zapalenia stawów); - lek ami roz szerzającymi naczynia krwionośne, w tym azotanami; - cymetydyną (stosowaną w leczeniu zgagi i wrzodów trawiennych); - fenazonem (lek iem przeciwbólowym); - lek ami zobojętniającymi sok żołądkowy (lekami na niestrawność zawierającymi glin lub magnez); - allopurynolem (stosowanym w leczeniu dny moczanowej).
Parvaxor z jedzeniem i piciem Zaleca się przyjmowanie leku Parvaxor rano przed posiłkiem.
Grejpfruty i sok grejpfrutowy Jeśli pacjent przyjmuje Parvaxor, nie powinien pić więcej niż jedną lub dwie małe szklanki soku grejpfrutowego dziennie, ponieważ duże ilości soku grejpfrutowego mogą spowodować nasilone działanie substancji czynnej atorwastatyny.
Alkohol Podczas przyjmowania tego leku należy unikać picia za dużych ilości alkoholu. Szczegółowe informacje przedstawiono w punkcie 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Nie należy przyjmować leku Parvaxor, jeśli pacjentka jest w ciąży, próbuje zajść w ciążę lub jeśli jest w wieku rozrodczym, chyba że stosuje odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz „Kiedy nie stosować leku Parvaxor”). Nie wolno przyjmować tego leku podczas ciąży.
Karmienie piersią Nie wolno przyjmować leku Parvaxor, jeśli pacjentka karmi piersią. Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi piersią lub zaczyna karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Parvaxor może powodować zawroty głowy lub osłabienie. Jeśli lek wpływa na pacjenta w ten sposób, zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn może być zaburzona.
Parvaxor zawiera sacharozę Jeśli stwierdzono u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.
Parvaxor zawiera sód Parvaxor zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować Parvaxor


Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka to jedna kapsułka na dobę. Należy połknąć kapsułkę w całości, popijając szklanką wody, najlepiej o tej samej porze każdego dnia, rano przed posiłkiem. Nie należy żuć ani rozgniatać kapsułek.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Parvaxor W przypadku zażycia większej ilości kapsułek niż zalecono, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub udać się na pogotowie. Przyjęcie zbyt wielu kapsułek może spowodować, że ciśnienie tętnicze będzie małe, może to spowodować uczucie zawrot ów gło wy, „pustki” w głowie, omdlewania lub osłabienia. W takiej sytuacji pomóc może położenie się z uniesionymi nogami.
Pominięcie przyjęcia leku Parvaxor Ważne jest, aby przyjmować lek regularnie każdego dnia, wtedy jego działanie jest lepsze. Jeśli jednak pominie się dawkę leku Parvaxor, następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Parvaxor Leczenie lekiem Parvaxor jest zwykle długotrwałe, dlatego przed przerwaniem przyjmowania tego leku należy skontaktować się z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane


Jak każdy lek, lek ten
może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych lub objawów, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem: - obrzęk powiek, twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, trudności w oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy) (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności’); - silne zawroty głowy lub omdlenie z powodu niskiego ciśnienia tętniczego; - ciężkie reakcje skórne, w tym nasilona wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry całego ciała, nasilone swędzenie, powstawanie pęcherzy, łuszczenie i obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub inne reakcje alergiczne;
- osłabienie mięśni, tkliwość, ból, zerwanie mięśnia lub czerwonobrunatne zabarwienie moczu, szczególnie jeśli jednocześnie występuje złe samopoczucie lub wysoka gorączka, może to być spowodowane przez nieprawidłowy rozpad mięśni (rabdomiolizę), co może zagrażać życiu i prowadzić do zaburzeń nerek; - osłabienie rąk lub nóg, lub trudności z mówieniem, co może być objawem udaru mózgu ; - niezwykle szybkie lub nieregularne bicie serca, ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa) lub zawał serca; - nagłe wystąpienie świszczącego oddechu, ból w klatce piersiowej, duszność lub trudności w oddychaniu (skurcz oskrzeli); - zapalenie trzustki, które może powodować silny ból w nadbrzuszu, promieniujący do pleców oraz bardzo złe samopoczucie; - jeśli u pacjenta wystąpi niespodziewane lub nietypowe krwawienie lub zasinienie, może to wskazywać na nieprawidłowości ze strony wątroby; - zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka), co może być objawem zapalenia wątroby; - wysypka, często rozpoczynająca się pojawieniem czerwonych, swędzących plam na twarzy, ramionach lub nogach (rumień wielopostaciowy); - zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia stawów oraz wpływ na krwinki).
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy którykolwiek z następujących objawów niepożądanych:
częste (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 pacjentów): - stan zapalny przewodów nosowych; - zwiększenie stężenia cukru we krwi (jeśli pacjent ma cukrzycę, powinien dokładnie kontrolować stężenie cukru we krwi), zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; - zawroty głowy pochodzenia błędnikowego lub ośrodkowego; - ból głowy; - uczucie kłucia i mrowienia; - zaburzenia widzenia; - szum uszny (słyszenie dźwięków lub dzwonienie w uszach); - ból gardła; - krwawienie z nosa; - kaszel, duszność; - ból stawów, ból kończyn, obrzęk stawów, kurcze mięśni, ból mięśni i ból pleców; - uczucie osłabienia; - wyniki badań krwi wskazujące na zaburzenie czynności wątroby; - zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, wymioty, zaparcia, wiatry, niestrawność, biegunka, ból w górnej i dolnej części brzucha, zaburzenia smaku.
niezbyt częste (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 pacjentów): - zwiększenie liczby eozynofilów (rodzaj krwinek białych); - jadłowstręt (utrata apetytu); - depresja; - bezsenność; - wahania nastroju; - zaburzenia snu; - koszmary senne; - senność; - omdlenie; - zmniejszenie odczuwania bólu lub dotyku; - utrata pamięci; - zamazane widzenie; - tachykardia (szybkie bicie serca); - kołatanie serca (odczuwanie bicia serca); - zapalenie naczyń krwionośnych; - suchość błony śluzowej jamy ustnej; - odbijanie się;
- nasilone pocenie; - utrata włosów; - tworzenie się skupisk pęcherzy na skórze; - reakcja nadwrażliwości na światło (zwiększona wrażliwość skóry na słońce); - ból szyi; - osłabienie mięśni; - zaburzenia nerek; - niezdolność uzyskania wzwodu, impotencja; - zmęczenie; - ból w klatce piersiowej; - złe samopoczucie; - miejscowy obrzęk (obrzęk obwodowy); - podwyższona temperatura (gorączka); - zwiększenie masy ciała; - badania moczu wykazujące obecność krwinek białych; - upadki; - zmiany wyników badań laboratoryjnych: duże stężenie potasu we krwi, przemijające po przerwaniu leczenia, małe stężenie sodu we krwi, bardzo małe stężenie cukru we krwi (jeśli pacjent ma cukrzycę, powinien dokładnie kontrolować stężenie cukru we krwi), zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.
rzadkie (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 1 000 pacjentów): - ostra niewydolność nerek; - ciemna barwa moczu, nudności lub wymioty, kurcze mięśni, dezorientacja i drgawki. Mogą to być objawy stanu zwanego SIADH (niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego); - zmniejszone wydalanie lub brak wydalania moczu; - nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi; - zmniejszenie liczby płytek krwi, co może powodować nietypowe siniaczenie lub łatwe krwawienie; - zaburzenia nerwów, które mogą powodować osłabienie, mrowienie lub zdrętwienie; - cholestaza (zażółcenie skóry i białkówek oczu); - nasilenie łuszczycy; - zapalenie mięśni; - uszkodzenie ścięgna; - zmiany wyników badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy.
bardzo rzadkie (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 000 pacjentów): - kichanie lub katar spowodowane przez zapalenie błony śluzowej nosa; - zmiany składu krwi, takie jak zmniejszenie liczby krwinek białych i krwinek czerwonych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, choroba wynikająca z uszkodzenia krwinek czerwonych; - dezorientacja; - utrata słuchu; - eozynofilowe zapalenie płuc (rzadki rodzaj zapalenia płuc); - dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn.
częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - trwałe osłabienie mięśni; - zasinienie, drętwienie i ból palców dłoni lub stóp (objaw Raynauda).
Możliwe działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu niektórych statyn (leki tego samego rodzaju): - zaburzenia seksualne; - depresja; - zaburzenia oddychania, w tym uporczywy kaszel i (lub) duszność albo gorączka;
- cukrzyca. Jest bardziej prawdopodobna, jeśli u pacjenta występują duże stężenia cukru i tłuszczu we krwi, pacjent ma nadwagę oraz wysokie ciśnienie tętnicze. Podczas stosowania tego leku lekarz będzie monitorował stan pacjenta.
Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel .: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać Parvaxor


Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku i pojemniku po skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje


Co zawiera Parvaxor
• Substancjami czynnymi leku są: atorwastatyna i peryndopryl z argininą.
Każda kapsułka twarda leku Parvaxor, 10 mg + 5 mg, zawiera 10,82 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 10 mg atorwastatyny oraz 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu. Każda kapsułka twarda leku Parvaxor, 20 mg + 5 mg, zawiera 21,64 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 20 mg atorwastatyny oraz 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu. Każda kapsułka twarda leku Parvaxor, 40 mg + 5 mg, zawiera 43,28 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 40 mg atorwastatyny oraz 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu. Każda kapsułka twarda leku Parvaxor, 10 mg + 10 mg, zawiera 10,82 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 10 mg atorwastatyny oraz 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu.
Każda kapsułka twarda leku Parvaxor, 20 mg + 10 mg, zawiera 21,64 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 20 mg atorwastatyny oraz 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu. Każda kapsułka twarda leku Parvaxor, 40 mg + 10 mg, zawiera 43,28 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 40 mg atorwastatyny oraz 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu.
• Pozostałe składniki to: Wapnia węglan Hydroksypropyloceluloza Polisorbat 80 Sacharoza, ziarenka Kroskarmeloza sodowa Talk
Osłonk a kapsułki:
Parvaxor, 10 mg + 5 mg; 20 mg + 5 mg; 40 mg + 5 mg Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Błękit brylantowy (E 133)
Parvaxor, 10 mg + 10 mg; 20 mg + 10 mg; 40 mg + 10 mg Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Błękit brylantowy (E 133) Żelaza tlenek żółty (E 172)
Tusz: Szelak Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek
Jak wygląda Parvaxor i co zawiera opakowanie
Parvaxor to żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 zawierające białe lub lekko białe kuliste granulki.
Parvaxor, 10 mg + 5 mg: kapsułki twarde, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „10 5” na jasnoniebieskim korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na jasnoniebieskim wieczku. Parvaxor, 20 mg + 5 mg: kapsułki twarde, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „20 5” na jasnoniebieskim korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na niebieskim wieczku. Parvaxor, 40 mg + 5 mg: kapsułki twarde, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „40 5” na niebieskim korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na niebieskim wieczku. Parvaxor, 10 mg + 10 mg: kapsułki twarde, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „10 10” na jasnozielonym korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na jasnozielonym wieczku. Parvaxor, 20 mg + 10 mg: kapsułki twarde, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „20 10” na jasnozielonym korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na zielonym wieczku. Parvaxor, 40 mg + 10 mg: kapsułki twarde, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „40 10” na zielonym korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na zielonym wieczku.
Parvaxor 10 mg + 5 mg
• 10 kapsułek twardych w pojemniku z PP, z korkiem z LDPE. • 30 kapsułek twardych w pojemniku z PP, z korkiem z LDPE. • 90 kapsułek twardych (3 x 30) w 3 pojemnikach z PP, z korkiem z LDPE. • 100 kapsułek twardych w butelce z HDPE, z korkiem z PP.
Parvaxor 20 mg + 5 mg; 40 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg; 20 mg + 10 mg; 40 mg + 10 mg • 30 kapsułek twardych w pojemniku z PP, z korkiem z LDPE. • 90 kapsułek twardych (3 x 30) w 3 pojemnikach z PP, z korkiem z LDPE. • 100 kapsułek twardych w butelce z HDPE, z korkiem z PP.
Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 Węgry
Wytwórca Les Laboratoires Servier Industrie Francja
Anpharm Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6B 03-236 Warszawa Polska

W celu uzyskania szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
EGIS Polska Sp. z o.o. ul. 17 Stycznia 45D 02-146 Warszawa Telefon: +48 22 417 92 00
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Buł garia Parvaxor капсула, твърда Republika Czeska, Polska Parvaxor Grecja Astarior Καψάκιο, σκληρό Węgry Lipcover kemény kapszula Łotwa Parvaxor cietās kapsulas Litwa Tacernol kietoji kapsulės Holan dia Astarior capsule, hard Rumunia Parvaxor capsulă Słowacja Parvaxor tvrdá kapsula
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 01/2022

Charakterystyka



CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Parvaxor, 10 mg + 5 mg, kapsułki twarde Parvaxor, 20 mg + 5 mg, kapsułki twarde Parvaxor, 40 mg + 5 mg, kapsułki twarde Parvaxor, 10 mg + 10 mg, kapsułki twarde Parvaxor, 20 mg + 10 mg, kapsułki twarde Parvaxor, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda kapsułka twarda zawiera 10,82 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 10 mg atorwastatyny oraz 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu.
Każda kapsułka twarda zawiera 21,64 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 20 mg atorwastatyny oraz 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu.
Każda kapsułka twarda zawiera 43,28 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 40 mg atorwastatyny oraz 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,395 mg peryndoprylu.
Każda kapsułka twarda zawiera 10,82 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 10 mg atorwastatyny oraz 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu.
Każda kapsułka twarda zawiera 21,64 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 20 mg atorwastatyny oraz 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu.
Każda kapsułka twarda zawiera 43,28 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 40 mg atorwastatyny oraz 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza (33,9 mg - dla produktu Parvaxor, 10 mg +
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Kapsułki, twarde
Parvaxor, 10 mg + 5 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z na drukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „10 5” na jasnoniebieskim korpusie oraz z na drukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na jasnoniebieskim wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.
Parvaxor, 20 mg + 5 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „20 5” na jasnoniebieskim korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na niebieskim wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.
Parvaxor, 4 0 mg + 5 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „40 5” na niebieskim korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na niebieskim wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.


Parvaxor, 10 mg + 10 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „10 10” na jasnozielonym korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na jasnozielonym wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.
Parvaxor, 2 0 mg + 10 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „20 10” na jasnozielonym korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na zielonym wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.
Parvaxor, 4 0 mg + 10 mg: żelatynowa kapsułka twarda rozmiaru 2, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „40 10” na zielonym korpusie oraz z nadrukowanym czarnym tuszem znakiem „ ” na zielonym wieczku, zawierająca białe lub lekko białe kuliste granulki.
Rozmiar drugi żelatynowych kapsułek twardych odpowiada długości około 18 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Parvaxor jest wskazany w terapii substytucyjnej jako część postępowania w celu zmniejszenia ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (patrz punkt 5.1), u dorosłych pacjentów skutecznie leczonych atorwastatyną i peryndoprylem, podawanymi jednocześnie w tych samych dawkach ale w oddzielnych produktach .

4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Dawkowanie
Dorośli Zwykła dawka to jedna kapsułka raz na dobę.
Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania terapii. Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, należy dostosować dawki poszczególnych składników. Podczas leczenia produktem Parvaxor pacjenci powinni kontynuować stosowanie standardowej diet y obniżającej stężenie cholesterolu we krwi.
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących typranawir, rytonawir, telaprewir lub cyklosporynę jednocześnie z produktem Parvaxor, dawka atorwastatyny w produkcie Parvaxor nie powinna być większa niż U pacjentów przyjmujących środki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, zawierające boceprewir, elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażenia cytomegalowirusem, jednocześnie z produktem Parvaxor, dawka atorwastatyny w produkcie Parvaxor nie powinna być większa niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania produktu Parvaxor u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Parvaxor można podawać pacjentom z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min i nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min. U takich pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki poszczególnych składników (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w podeszłym wieku Pacjentów w podeszłym wieku można leczyć produktem Parvaxor zależnie od czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Parvaxor należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Parvaxor jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Parvaxor u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży.
Sposób podawania Podanie doustne. Parvaxor należy przyjmować w pojedynczej dawce raz dobę, rano, przed posiłkiem. Nie należy żuć ani rozgniatać kapsułek.

4.3 Przeciwwskazania


- Nadwrażliwość na substancje czynne, którykolwiek inhibitor konwertazy angiotensyny (inhibitor ACE), statyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększone aktywności aminotransferaz przekraczające 3-krotnie górną granicę normy. - Podczas ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). - Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwirusowymi, stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierającymi glekaprewir z pibrentaswirem. - Obrzęk naczynioruchowy, związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE, w wywiadzie. - Wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. - Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR <60 ml/min/1,73 m 2 ), patrz punkty 4.5 i 5.1. - Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Parvaxor przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5). - Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5). - Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z atorwastatyną i peryndoprylem dotyczą także produktu Parvaxor.
Wpływ na wątrobę Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie Parvaxor, należy okresowo przeprowadzać badania czynności wątroby. Pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na zaburzenie czynności wątroby, należy poddać badaniom czynności wątroby. Pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy monitorować aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności amin otransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny za pomocą poszczególnych składników lub odstawienie atorwastatyny (patrz punkt 4.8).
Rzadko stosowanie inhibitorów ACE, takich jak peryndopryl, było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej oraz prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących Parvaxor, u których rozwinęła się żółtaczka, lub u których obserwuje się znaczne

zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie produktem i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8).
Biorąc pod uwagę działanie atorwastatyny i peryndoprylu, Parvaxor jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się zwiększonymi aktywnościami aminotransferaz, przekraczającymi 3-krotnie górną granicę normy (patrz punkt 4.3). Parvaxor należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby oraz u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) z przebytą chorobą wątroby. Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, dostosowania dawki należy dokonać za pomocą poszczególnych składników.
Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inh ibitory reduk tazy HMG-CoA, może w rzadk ich przypadkach wpł ywać na mięśnie szkieletow e i powodow ać ból e mięśniow e, zapalenie mięśni i miopatię, któr a może prow adz ić do rabdomiolizy, stanu pot encjalni e zagraża jącego życiu, charakteryzuj ącego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) (>10-krotnej górnej granicy normy), mioglobi nemią i mioglobi nuri ą, co może prow adz ić do n iewydolności nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia, w przypadkach, gdy zidentyfikowano czynniki predysponujące do rabdomiolizy, tzn.: - zaburzenie czynności nerek; - niedoczynność tarczycy; - choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym; - wcześniejsze wystąpienie uszkodzeń mięśni po stosowaniu statyn lub fibratów; - choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu; - u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania pomiaru aktywności kinazy kreatynowej powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy; - w sytuacjach, w których może wystąpić zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w osoczu, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2); należy rozważyć ryzyko leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest w oznaczeniu początkowym istotnie zwiększona (> 5- krotnej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.
Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreat ynow ej nie należy ozna czać
w p rzypadku występow ania inn ych przycz yn zwiększających jej aktywność, ponieważ wów czas
właści wa int erpretacja wyników j est bardzo trudna. Jeś li podczas pi erwszego oznaczania aktywność CK jest istot nie zwiększona (> 5-krotnej górnej granicy normy), pomiaru należy dokonać ponowni e po 5-7 dni ach w celu potwierdzen ia wyni ków.

Podczas leczenia: - Należy nakazać pac jentom niezwłocz ne zgłaszan ie wystąpienia bó lów mięśniow ych, kurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu stosowania produktu Parvaxor.
- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmuj ącego produkt Parvaxor, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istot nie zwiększona (> 5-krotnej górnej granicy normy), leczenie należy przerwać.
- Jeśl i objawy ze stron y mięśni są zna cznie nas ilone i n a co dzień wywołuj ą dyskomfort u pacjenta, to wów czas, nawet gdy a ktywność CK jest ≤ 5-krotnej górnej granicy normy, należy rozważyć p rzerwanie terapii.
- Jeśl i objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączen ie atorwastatyny lub i nnej statyny w najmni ejszej dawce i p rzy ścisłej kon trol i
klini cznej .

- Leczen ie produktem Parvaxor musi być natychmiast przerwane, jeśli w ystąpi klinicznie istot ne zwiększenie aktywności CK (> 10-krotnej górnej granicy normy) lub gdy w ystąpi rabdomioliza, bądź podejrzewa się jej wystąpienie.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie, ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest zwiększone, gdy produkt Parvaxor jest podawany jednocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazo l, i trakonazol, pozakonazol, letermowir or az i nh ibitory pr ot eazy HIV, w t ym rytonawir, lopi nawir, atazana wir, ind ynawir, da runawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być rów ni eż zwiększone podczas jednoczesnego stosow ania gemfibr ozylu i i nn ych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliw ości należy rozważyć zastosow anie alternaty wnych produktów leczniczych (ni e wykazujących interakcji) zamiast wymienion ych pow yżej. W p rzypadkach kon ieczności jednoczesnego stosowania wymienion ych produktów leczniczych z produktem Parvaxor, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym lecze niem. Jeśli pacjenci otrzymują produkty lecznicze zwiększające stęże nie atorwastatyny w osoczu, z aleca się z astosowanie mni ejszej dawki maksymalnej atorwastatyny, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki za pomocą poszczególnych składników. Dodatkowo, w pr zypadku silnych i nhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mni ejszej dawki po czątkowej atorwastatyny i z aleca się odpowiednią obserwację klini czną tych pacjentów (patrz punkt 4.5).
Atorwastatyny nie należy jednocześnie podawać z produktami stosowanymi ogólnie, zawierającymi kwas fusydowy, lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u któryc h ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fus ydowego jest niezbędne, lecz enie stat ynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwas em fus ydow ym. U pacjentów otrzymuj ących jednocześnie kwas fus ydowy i stat yny zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki zgonów), patrz punkt 4.5. Należ y poi nformować pacjenta, aby na tychmiast skonsultował się z l ekarzem, jeśli wystąpią jakiekolwiek obja wy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość mięśni.
Leczenie sta tynami może być wznowione siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, kiedy niezbędne jest długotrwałe ogól noustrojowe stosowanie
kwasu fus ydowego, na przykład w lecz eniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawania produktu Parvaxor i kwasu fusydowego nal eży rozważyć jedyn ie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisł ym nadzorem lekarza.

Immunozależna miopatia martwicza Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.
Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższo wej choroby płuc w trakc ie leczen ia ni ektórymi statynami, szczeg ólni e w terapii długookresowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obe jmować duszność, ni eproduktywny kaszel i ogó lne pogorszen ie stanu zdrow ia (zmęczenie, utratę masy ciała i g orączk ę). W r azie pode jr zenia śródmiąższo wej choroby płuc u pac jenta należy pr zerwać leczenie produktem Parvaxor oraz rozważyć zmianę terapii na leczenie tylko peryndoprylem.

Cukrzyca Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować stopień hiperglikemii, przy którym właściwe jest formalne leczenie cukrzycy. Jednakże zmniejszenie ryzyka doty czącego naczyń, powodowane przez statyny, przeważa to ryzyko, i z tego względu nie powinno być ono przyczyną przerwania terapii produktem Parvaxor. Podczas leczenia produktem Parvaxor

pacjenci obarczeni ryzykiem (ze stężeniem glukozy na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) powinni być monitorowani zarówno pod względem objawów klinicznych jak i parametrów biochemicznych, zgodnie z krajowymi wytycznymi. U pacjentów chorych na cukrzycę, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca leczenia lekami zawierającymi inhibitor ACE, takimi jak Parvaxor (patrz punkt 4.5).
Niedociśnienie tętnicze Inhibitory ACE, takie jak peryndopryl, mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnienie tętnicze występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, pojawia się częściej u pacjentów odwodnionych, np. z powodu stosowania leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, gdy występuje biegunka lub wymioty, lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów z objawową niewydolnością serca związaną z niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek, obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze. Jest to najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, na co wskazuje stosowanie dużych dawek pętlowych leków moczopędnych, hiponatremia lub czynnościowe zaburzenie nerek. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem objawowego niedociśnienia tętniczego należy dokładnie kontrolować podczas rozpoczynania terapii i dostosowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.8). Podobne rozważania dotyczą także pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych, u których nadmierny spadek ciśnienia tętniczego może powodować zawał mięśnia serca lub incydent naczyniowo- mózgowy. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy położyć na plecach oraz, jeżeli jest to konieczne, podać dożylnie roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wystąpienie przemijającego niedociśnienia tętniczego nie jest przeciwwskazaniem do podania dalszych dawek, co zazwyczaj odbywa się bez trudności, gdy ciśnienie tętnicze zwiększy się po zwiększeniu objętości wewnątrznaczyniowej. U niektórych pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, po peryndoprylu może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi. Jest to spodziewany wpływ leku i zwykle nie jest przyczyną przerwania leczenia. Jeśli niedociśnienie tętnicze staje się objawowe, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Parvaxor.
Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej/kardiomiopatia przerostowa Tak jak w przypadku innych leków zawierających inhibitory ACE takie jak peryndopryl, Parvaxor należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i zawężeniem drogi odpływu z lewej komory, tak jak ma to miejsce w przypadku zwężenia zastawki aortalnej lub kardiomiopatii przerostowej.
Przeszczepienie nerki Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania peryndoprylu lub produktu Parvaxor u pacjentów po świeżym przeszczepieniu nerki.
Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego oraz niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Poważne zaburzenie czynności nerek może przebiegać z jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.
Zaburzenie czynności nerek Parvaxor może być stosowany u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 60 ml/min i nie jest odpowiedni dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min) lub z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (z klirensem kreatyniny poniżej składników. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek rutynowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny jest częścią prawidłowego postępowania medycznego (patrz punkt 4.8).

U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej nerki, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku nadciśnienia nerkowo-naczyniowego istnieje także zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniej choroby naczyń nerkowych obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj nieznaczne i przemijające, zwłaszcza w sytuacjach, kiedy peryndopryl był stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym. Objawy takie z większym prawdopodobieństwem mogą wystąpić u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie leku moczopędnego, i (lub) produktu Parvaxor. Nie badano działania produktu złożonego Parvaxor u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dawki produktu Parvaxor powinny być takie, aby odpowiadały zalecanym dawkom poszczególnych składników przyjmowanych oddzielnie.
Pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych dializie z użyciem błon o dużej przepuszczalności (high-flux) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE, zgłaszano występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.
Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani u chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Obrzęk może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Parvaxor, a pacjent powinien być obserwowany do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, zaburzenia zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować leki przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może powodować zgon. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co mogłoby spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować leczenie ratujące życie, czyli podanie adrenaliny i (lub) udrożnienie dróg oddechowych. Pacjent powinien być pod ścisłą opieką lekarską do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów. U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia produktem Parvaxor (patrz punkt 4.3). Obrzęk jelit był rzadko obserwowany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Pacjenci zgłaszali bóle brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez nudności lub wymiotów); w niektórych przypadkach objawy te nie były poprzedzone obrzękiem twarzy, a aktywność esterazy C-1 była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany w oparciu o procedury medyczne obejmujące tomografię komputerową, badanie ultrasonograficzne lub zabieg chirurgiczny. Objawy obrzęku ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej pacjentów leczonych produktem Parvaxor, u których występuje ból brzucha.
Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli terapia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przerwana, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem do 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP) (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń), patrz punkt 4.5. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania stosowania racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimus,

ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptyn (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) u pacjenta wcześniej przyjmującego inhibitor ACE.
Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas aferezy LDL Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcji tych unikano przez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą. Z tego względu produkt Parvaxor należy tymczasowo odstawić przed każdą aferezą.
Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego U pacjentów przyjmujących produkty zawierające inhibitor ACE takie jak Parvaxor podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych), występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych samych pacjentów można uniknąć występowania tych reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, jakkolwiek reakcje nawracały po nieumyślnym wznowieniu leczenia.
Neutropenia/Agranulocytoza/Małopłytkowość/Niedokrwistość U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez żadnych innych powikłań neutropenia występuje rzadko. Szczególnie ostrożnie należy stosować produkt Parvaxor u pacjentów z kolagenozą naczyń, stosujących leki immunosupresyjne, leczonych allopurynolem lub prokainamidem, lub gdy czynniki te występują jednocześnie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano niewydolność nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli Parvaxor jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe badanie liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego objawu zakażenia (np. ból gardła, gorączka).
Rasa Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Produkt Parvaxor, zawierający inhibitor ACE - peryndopryl, może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszej u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym małej aktywności reninowej osocza.
Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jest suchy, uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu u pacjentów leczonych produktem Parvaxor należy rozważyć, czy kaszel nie jest wywołany przez inhibitor ACE.
Zabiegi chirurgiczne/Znieczulenie U pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami powodującymi niedociśnienie tętnicze, Parvaxor może blokować powstawanie angiotensyny II wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze i rozważa się taki mechanizm, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości płynów.
Hiperkaliemia U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Wpływ jest zwykle nieznaczny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są: niewydolność nerek, pogorszona czynność nerek, wiek (powyżej 70 lat), cukrzyca, współistniejące inne czynniki, w szczególności odwodnienie, ostra dekompensacja układu krążenia, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np.: spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli zawierające potas; lub też u pacjentów, którzy przyjmują inne leki powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol - zawierający trimetoprim i sulfametoksazol) a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny. Zastosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub

zamienników soli zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może doprowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować ciężkie, czasami prowadzące do zgonu zaburzenia rytmu serca. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas oraz antagonistów receptora angiotensyny, należy monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek. Jeżeli jednoczesne stosowanie produktu Parvaxor i któregokolwiek z wyżej wymienionych środków uważa się za właściwe, zaleca się zachowanie ostrożności oraz częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z litem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu oraz leków zawierających peryndopryl, takich jak Parvaxor (patrz punkt 4.5).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-System, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry takie jak czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi należy ściśle monitorować. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Pierwotny aldosteronizm Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu.
Substancje pomocnicze Ze względu na zawartość sacharozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy i izomaltazy nie powinni przyjmować produktu Parvaxor.
Zawartość sodu Parvaxor zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to znaczy lek uznaje się za wolny od sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Nie przeprowadzono badań interakcji między produktem Parvaxor i innymi lekami, chociaż przeprowadzono badania dla atorwastatyny i peryndoprylu stosowanych oddzielnie. Wyniki tych badań przedstawiono poniżej.
Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty

4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan



przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Leki wywołujące hiperkaliemię Chociaż zwykle stężenie potasu w surowicy krwi pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych produktem Parvaxor może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz kotrimoksazol (produkt złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas - amiloryd. Skojarzone stosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Parvaxor z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli jest wskazane jednoczesne stosowanie, leki te należy stosować z ostr ożnością, często monitorując stężenie potasu w surowicy krwi.
Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Składnik Znana interakcja z produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl Aliskiren
U pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniem czynności nerek istnieje ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenia chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych (patrz punkt 4.3). Pozaustrojowe metody leczenia Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Atorwastatyna Glekaprewir z pibrentaswirem Jednoczesne leczenie produktem Parvaxor jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko miopatii.
Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4)


Składnik Znana interakcja z produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Atorwastatyna

Silne inhibitory CYP3A4 Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych - polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4). Wykazano, że stosowanie siln ych i nh ibitorów CYP3A4 prow adzi do znacznego zwiększenia stęże nia atorwastatyny. Jeśli to możli we, należy un ikać rów noczesnego poda wania silnych i nhibitorów CYP3A4 [np. c yklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, wory konazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i i nhibitorów prot eazy HIV, w t ym rytonawiru, lopinawiru, atazana wiru, ind ynawiru, da runawiru itd .] z produktem Parvaxor. W pr zypadku, gdy ni e można uni knąć jednoczesnego podawania pow yższych produktów l eczniczych z produktem Parvaxor, powinno się rozważyć uż ycie najmni ejszych dawek atorwastatyny w produkcie Parvaxor or az zaleca się odpowiedn ie monitorow anie klin iczne pacj enta (patrz tabela 1).
piersi (BCRP - ang. Breast Cancer Resistant Protein) Jednoczesne stosowanie produktów, które są inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir) może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz zwiększenia ryzyka miopatii; z tego względu, zależnie od przepisywanej dawki, należy rozważyć dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne stosowanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną zwiększa 1,9 razy stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1); z tego względu dawka atorwastatyny w produkcie Parvaxor nie powinna być większa niż 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir (patrz punkty 4.2 i 4.4).
soku grejpfrutowego i atorwastatyny (patrz tabela 1).

Składnik Znana interakcja z produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Peryndopryl Aliskiren U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktem Parvaxor i aliskirenem z powodu ryzyka hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenia chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednoczesne terapia inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II Istnieją doniesienia w literaturze, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE, takim jak peryndopryl zawarty w produkcie Parvaxor, i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (np. przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą obserwacją czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego. Estramustyna
Istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy. Lit Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz toksyczności litu. Nie zaleca się stosowania produktu Parvaxor z litem; jeśli jednak jednoczesne podawanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd, eplerenon, spironolakton), sole potasu
Wiadomo, że te leki wywołują hiperkaliemię (potencjalnie zakończoną zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Parvaxor z tymi lekami (patrz punkt 4.4). Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu oraz kreatyniny w surowicy.
Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności


Składnik Znana interakcja z produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Atorwastatyna Umiarkowane inhibitory CYP3A4 Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, di ltia zem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stęże nie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie przeprow adzono bada ń int erakc ji leko wych, oce niających wpł yw amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarów no amiodaron, jak i w erapamil są zna nymi i nhibitorami aktywności CY P3A4 i ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może doprow adzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też pow inno się rozważyć stosow anie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny, będącej składnikiem produktu Parvaxor, i z aleca się odpo wiedni e klini czne monitorow anie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Zaleca się o dpo wiednie monitorow anie klin iczne po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampi cyna, ziele dziur awca) może pr ow adzić w z miennym stopniu do zmni ejszen ia stężen ia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Ze względu na podwójny mechanizm interakc ji wyka zywan y przez ryfampi cynę (i ndukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1) zaleca się jednoczesne poda wanie produktu Parvaxor z ryfampi cyną, pon ieważ opóź nione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wi ąza ło się z istot nym zmni ejsze niem stężen ia atorwastatyny w osoczu. Wpł yw ryfampicyny na stężen ie atorwastatyny w hepa toc ytach jest jednak niezna ny, i w przypadku, gdy jednoczesnego stosow ania nie można uniknąć, należy u pacjentów uw ażn ie kon trolow ać skuteczność działania tych produktów. Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielok rot nych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stęże nie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym ni eznacznie się zwiększyło (patrz tabela 2). Pac jentów pr zyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować.

Składnik Znana interakcja z produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Ezetymib
Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami dotyczącymi mięśni, w tym z wystąpieniem rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może być zatem zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania eze tymibu i produktu Parvaxor. Zaleca się właściwe monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Kwas fusydowy
Tak jak w przypadku innych statyn, po wpr ow adze niu produktów na rynek zgłaszano zdarzenia dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę, podczas jednoczesnego stosow ania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Mechanizm tej int erakc ji jest ni ezna ny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Parvaxor i kwasu fusydowego, w razie konieczności przerwania leczenia produktem Parvaxor należy rozważyć zmianę terapii dla pacjenta na podawanie samego peryndoprylu. Leczenie statyną można ponownie rozpocząć 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego
Stosowanie fibratów w monoterapii jest sporadycznie związane ze zdarzeniami dotyczącymi mięśni, w t ym z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz tabela 1). Ryzyko tych zdarzeń może być zwiększone pod czas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynow ego i atorwastatyny. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosow ania, należy zastosować najmni ejszą dawkę atorwastatyny w produkcie Parvaxor w c elu osiągnięcia e fektu terapeu tycznego oraz odpowiednio kontrolować stan pacj enta (patrz punkt 4.4). Inhibitory transportu Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać wpł yw atorwastatyny na o rgan izm (patrz tabela 1). Wpł yw hamowania transporterów wychw ytu wątrobowego na stęże nie atorwastatyny w hepatoc ytach nie jest zna ny. W przypadku, gdy ni e można un iknąć jednoczesnego stosow ania, zaleca się z mni ejszen ie dawki i w łaściwe monitorow anie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania produktu Parvaxor u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).

Składnik Znana interakcja z produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Warfaryna W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów długotrwale otrzymujących warfarynę, jednoczesne poda wanie atorwastatyny w da wce 80 mg na dobę i warfaryny pow odowało ni ewielkie skrócen ie czasu protrombi now ego o około 1,7 sekundy podczas pi erwszych 4 dni dawkowania; czas ten powróc ił do wartości wyjściow ej w ciągu odnotow ano t ylko ba rdzo rzadkie przypadki klini cznie znaczących int erakc ji ze środkami przec iwzakrzepo wymi, należy oznaczyć czas pr otrombi now y przed zastosowaniem produktu Parvaxor u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny i odpowiednio c zęs to podczas lecze nia poc zątkowego, aby upewni ć się, że czas pr otrombi now y ni e ulegn ie znaczącej zmianie. Kiedy czas p rotrombi now y zostanie ustabilizowany, można go kontrolować w odstępach czaso wych zazwyczaj zalecan ych pacjentom stosującym leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny. Je śli dawka atorwastatyny, zawartej w produkcie Parvaxor, zostanie zmieniona lub lek zostanie odstawiony, należy powtórzyć taką samą procedurę. Leczenie atorwastatyną u pacjentów nie pr zyjmuj ących środków pr zeciwzakrzepow ych ni e było związane z w ystąpieniem krwawień lub ze z mianami czasu protrombinowego. Peryndopryl
Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Jest to bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Baklofen Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze oraz modyfikować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego, jeżeli to konieczne. Leki moczopędne nieoszczędzające potasu
Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi, szczególnie osoby z zaburzeniami gospodarki wodno–elektrolitowej, mogą być narażeni na nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie rozpoczynania leczenia inhibitorami ACE. Możliwość działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub zwiększenie podaży soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu.

Składnik Znana interakcja z produktem Interakcja z innym produktem leczniczym
- NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥ Jeśli inhibitory ACE są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w dawkach działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i nieselektywnymi NLPZ) może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności nerek. Leczenie skojarzone produktem Parvaxor z NLPZ należy prowadzić ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie.
Jednoczesne stosowanie wymagające rozważenia
Składnik Znana interakcja z produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Atorwastatyna
Kolchicyna Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii po jednoczesnym podaniu atorwastatyny z kolchicyną; należy zachować ostrożność w razie przepisywania atorwastatyny i kolchicyny. Kolestypol Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%), gdy podawano kolestypol jedno cześn ie z atorwastatyną. Jednakże wpł yw na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzen iu, niż w przypadku kiedy stosow ano każdy lek w monoterapii. Doustne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncep cyjnych powodowało zwiększenie stężeń noretyndro nu i etynyloestradiolu w osoczu (patrz tabela 2). Peryndopryl Leki działające sympatykomimetycznie Leki działające sympatykomimetycznie mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/ Leki przeciwpsychotyczne/ Leki znieczulające
Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może powodować dalsze obniżanie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).

Składnik Znana interakcja z produktem Interakcja z innym produktem leczniczym Sole złota U pacjentów leczonych preparatami złota w iniekcjach (aurotiojabłczan sodu) i otrzymujących jednocześnie inhibitor ACE, w tym peryndopryl, rzadko zgłaszano reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (nitritoid reactions) – nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie.
rozszerzające naczynia krwionośne
Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilić działanie hipotensyjne produktu Parvaxor. Jednoczesne stosowanie z triazotanem glicerolu, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze.
Tabela 1. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny Jednocześnie podawany produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka Zmiana wartości AUC &
Zalecenie kliniczne #
Typranawir 500 mg BID/Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (od 14. do

21. dnia)

↑ 9,4-krotna W przypadkach, kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny, nie należy przekraczać dawki Zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów. Telaprewir 750 mg, q8h, 10 dni Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc./dobę, stabilna dawka ↑ 8,7-krotna Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir dni ↑ 5,9-krotna W przypadkach, kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny, zaleca się mniejszą dawkę podtrzymującą atorwastatyny. W przypadku dawek atorwastatyny powyżej monitorowanie pacjentów. Klarytromycyna dni ↑ 4,4-krotna Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5.-7. dnia, dawka zwiększona do 400 mg BID 8. dnia), w dniach 4.-18., 30 min po podaniu atorwastatyny dni ↑ 3,9-krotna W przypadkach, kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny, zaleca się mniejszą dawkę podtrzymującą atorwastatyny. W przypadku dawek atorwastatyny powyżej monitorowanie pacjentów. Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni dni ↑ 3,3-krotna Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni

Jednocześnie podawany produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka Zmiana wartości AUC &
Zalecenie kliniczne #
Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir dni ↑ 2,5-krotna Fosamprenawir dni ↑ 2,3-krotna Letermowir 480 mg OD, 10 dni stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni ↑ 1,7-krotna ^
Sok grejpfrutowy, spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego i przyjmowania atorwastatyny. Diltiazem 240 mg OD, ^
lub po dostosowaniu dawki diltiazemu, zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni ^
maksymalną oraz kliniczne monitorowanie pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie ↓ mniej niż 1% ^
Kolestypol 10 g BID, tygodni 0,74** Brak specjalnych zaleceń. Zobojętniająca kwas zawiesina wodorotlenków magnezu i glinu, 30 ml QID, 2 tygodnie ↓ 35% ^
Efavirenz 600 mg OD, Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (podane jednocześnie) jednoczesnego stosowania, zaleca się podczas jednoczesnego podania atorwastatyny z ryfampicyną monitorowanie kliniczne. Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki oddzielne) Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni mniejszą dawkę początkową oraz monitorowanie kliniczne. Fenofibrat 160 mg OD, mniejszą dawkę początkową oraz monitorowanie

Jednocześnie podawany produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka Zmiana wartości AUC &
Zalecenie kliniczne #
kliniczne. Boceprewir 800 mg, TID, 7 dni mniejszą dawkę początkową oraz monitorowanie kliniczne. Podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem dawka dobowa atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. Glekaprewir 400 mg OD + Pibrentaswir dni ↑ 8,3-krotna
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Elbaswir 50 mg OD + Grazoprewir 200 mg OD, 13 dni stosowania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż


OD = raz na dobę, SD = pojedyncza dawka, BID = dwa razy na dobę, QID = cztery razy na dobę, TID = trzy razy na dobę Zwiększenie oznaczono jako “↑”, zmniejszenie jako “↓” & Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością uzyskaną w przypadku leków podawanych jednocześnie i wartością uzyskaną dla samej atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci procentowej zmiany przedstawiają procentowe różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).
# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać w osoczu stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie 240 ml (1 szklanka) soku grejpfrutowego powodowało także zmniejszenie o 20,4% wartości AUC aktywnego ortohydroksy-metabolitu. Spożycie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie, przez 5 dni) zwiększało 2,5-krotnie wartość AUC atorwastatyny oraz wartość AUC aktywnych składników (atorwastatyny i metabolitów).
⃰⃰ ⃰
Pojedyncza próbka pobrana 8-16 godzin po przyjęciu dawki.
^

Tabela 2. Wpływ atorwastatyny na właściwości farmakokinetyczne podawanych jednocześnie produktów leczniczych Schemat dawkowania atorwastatyny Jednocześnie podawany produkt leczniczy Produkt leczniczy/Dawka (mg) Zmiana wartości AUC &
Zalecenie kliniczne dni Digoksyna, 0,25 mg, OD, 20 dni ↑ 15% Należy odpowiednio monitorować pacjentów przyjmujących digoksynę. dni Doustny środek antykoncepcyjny OD, 2 miesiące - Noretyndron, 1 mg - Etynyloestradiol, ↑ 28% ↑ 19% Brak specjalnych zaleceń. dni * Fenazon, 600 mg, SD ↑ 3% Brak specjalnych zaleceń. BID/rytonawir 200 mg BID, Brak zmiany Brak specjalnych zaleceń. dni Fosamprenawir 1400 mg, BID, 14 dni ↓ 27% Brak specjalnych zaleceń. dni Fosamprenawir 700 mg BID/rytonawir 100 mg BID, Brak zmiany Brak specjalnych zaleceń. OD = raz na dobę, SD = pojedyncza dawka, BID = dwa razy na dobę Zwiększenie oznaczono jako “↑”, zmniejszenie jako “↓” &
w monoterapii (tj. 0% = brak zmiany). * Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki wpływ lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację


Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia produktem Parvaxor kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).
Ciąża Na podstawie danych dotyczących poszczególnych składników, jak opisano poniżej, Parvaxor jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna

Nie ustalono bezpieczeńs twa stosow ania u kobiet w ciąży. Nie przeprow adzono kontrolowanych badań klin icznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w c iąży. Odnotow ano rzadk ie pr zypadki w ad wrodzonych po w ewnątrzmaci cznym na rażen iu na inh ibitory reduktazy HMG-CoA. Badan ia na zwierzętach wykazały szkod liwy wpł yw na reproduk cję (patrz punkt 5.3). Leczen ie kobiet w ciąży atorwastatyną m oże zmniejszyć u płodu stężenie mewaloni anu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykł e zaprzestanie stosow ania w t rakc ie ciąży produktów leczn iczych zmniejszających stężen ie lipi dów pow inno mieć niewielki wpł yw na d ługoterminowe ryzyko związane z pierwot ną hipercholest erolemią. Z tych powodów atorwastatyna ni e pow inna być stosowana u kobiet w ciąży i kobi et, które próbują zaj ść w c iążę lub podejrzewają, że są w ciąży.
Peryndopryl Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności w następstwie narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pacjentki planujące ciążę powinny mieć zastosowaną alternatywną terapię hipotensyjną o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeżeli wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne. Wiadomo, że ekspozycja na inhibitor ACE w drugim i trzecim trymestrze wywołuje działanie toksyczne na ludzki płód (zmniejszona czynność nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczny wpływ na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Z tych względów podczas pierwszego trymestru ciąży nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkt 4.3). W przypadku ekspozycji na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzenie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, powinny być pod dokładną kontrolą lekarską w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią Na podstawie danych dotyczących poszczególnych składników, jak opisano poniżej, Parvaxor jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metaboli ty przen ikają do mleka l udzk iego. U szczurów, stęże nia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do t ych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliw ość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące atorwastatynę ni e pow inn y karmić niemowląt. Atorwastatyna jest przec iwwskazana podczas karmienia pi ersią (patrz punkt 4.3)
Peryndopryl Ponieważ nie ma informacji dotyczącej stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się peryndoprylu podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, a bardziej wskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa.
Płodność Brak danych klinicznych dotyczących płodności odnośnie stosowania produktu Parvaxor.
Atorwastatyna W bada niach na zwierzętach ni e wykazano wpł ywu atorwastatyny na pł odność samców i samic (patrz punkt 5.3).
Peryndopryl Brak wpływu peryndoprylu na zdolności rozrodcze lub płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn




Nie prowadzono badań nad wpływem produktu Parvaxor na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
- Atorwastatyna nie wywiera istot nego wpł ywu na zdo lność pr ow adze nia pojazdów i obsługiwania maszyn. - Peryndopryl nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem tętniczym, zwłaszcza na początku leczenia lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.
W związku z tym zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona u pacjentów przyjmujących produkt Parvaxor.

4.8 Działania niepożądane


Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane po oddzielnym podaniu atorwastatyny i peryndoprylu to: zapalenie nosa i gardła, nadwrażliwość, hiperglikemia, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, zaburzenie smaku, parestezja, zaburzenie widzenia, szum uszny, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, niedociśnienie tętnicze, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa, kaszel, duszność, nudności, wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, niestrawność, biegunka, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, wysypka, świąd, obrzęk stawów, ból kończyny, ból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni, ból pleców, astenia, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi.
Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w tabeli Podczas leczenia atorwastatyną i peryndoprylem lub terapii tymi lekami stosowanymi oddzielnie obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uszeregowane zgodnie z klasyfikacją MedDRA, dotyczącą układów i narządów, oraz według następujących częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układowo- narządowa MedDRA Działania niepożądane Częstość występowania Atorwastatyna Peryndopryl Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosa i gardła Często - Zapalenie błony śluzowej nosa - Bardzo rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Rzadko Bardzo rzadko Leukopenia/neutropenia (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko Eozynofilia - Niezbyt często* Agranulocytoza/pancytopenia (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko Niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G6PDH (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Często - Anafilaksja Bardzo rzadko - Zaburzenia endokrynologiczne Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) - Rzadko Zaburzenia Hiperglikemia Często -

Klasyfikacja układowo- narządowa MedDRA Działania niepożądane Częstość występowania Atorwastatyna Peryndopryl metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia (patrz punkty

4.4 i 4.5)

Niezbyt często Niezbyt często* Hiponatremia - Niezbyt często* Hiperkaliemia przemijająca po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4) - Niezbyt często* Jadłowstręt Niezbyt często - Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często - Depresja - Niezbyt często* Zmieniony nastrój - Niezbyt często Zaburzenia snu - Niezbyt często Koszmary senne Niezbyt często - Stan splątania - Bardzo rzadko Zaburzenia układu nerwowego Senność - Niezbyt często* Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często Często Ból głowy Często Często Zaburzenie smaku Niezbyt często Często Omdlenie - Niezbyt często* Niedoczulica Niezbyt często - Parestezja Niezbyt często Często Neuropatia obwodowa Rzadko - Udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko Niepamięć Niezbyt często - Zaburzenia oka Zaburzenie widzenia Rzadko Często Zamazane widzenie Niezbyt często - Zaburzenia ucha i błędnika Szum uszny Niezbyt często Często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego - Często Utrata słuchu Bardzo rzadko - Zaburzenia serca Zawał serca, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko Dławica piersiowa - Bardzo rzadko Zaburzenia rytmu - Bardzo rzadko Tachykardia - Niezbyt często* Palpitacje - Niezbyt często* Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze (i objawy związane z niedociśnieniem) - Często Zapalenie naczyń krwionośnych - Niezbyt często*

Klasyfikacja układowo- narządowa MedDRA Działania niepożądane Częstość występowania Atorwastatyna Peryndopryl Nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi - Rzadko* Objaw Raynauda - Nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból gardła i krtani Często - Krwawienie z nosa Często - Kaszel - Często Duszność - Często Skurcz oskrzeli - Niezbyt często Eozynofilowe zapalenie płuc - Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Często Często Wymioty Niezbyt często Często Ból w górnej i dolnej części brzucha Niezbyt często Często Niestrawność Często Często Biegunka Często Często Zaparcie Często Często Suchość błony śluzowej jamy ustnej - Niezbyt często Zapalenie trzustki Niezbyt często Bardzo rzadko Odbijanie się Niezbyt często - Wzdęcie z oddawaniem wiatrów Często - Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątroby cytolityczne lub cholestatyczne (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Bardzo rzadko Cholestaza Rzadko - Niewydolność wątroby Bardzo rzadko - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Niezbyt często Często Świąd Niezbyt często Często Pokrzywka (patrz punkt 4.4) Niezbyt często Niezbyt często Nadmierne pocenie się - Niezbyt często Nasilenie łuszczycy - Rzadko* Łysienie Niezbyt ciężko - Obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4) Rzadko Niezbyt często Pemfigoid - Niezbyt często* Zespół Stevensa-Johnsona Rzadko - Reakcja nadwrażliwości na światło - Niezbyt często* Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Rzadko - Rumień wielopostaciowy Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia Obrzęk stawów Często -

Klasyfikacja układowo- narządowa MedDRA Działania niepożądane Częstość występowania Atorwastatyna Peryndopryl mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból kończyny Często - Ból stawów Często Niezbyt często* Skurcze mięśni Często Często Ból mięśni Często Niezbyt często* Ból pleców Często - Ból szyi Niezbyt często - Zmęczenie mięśni Niezbyt często - Miopatia Rzadko - Zapalenie mięśni Rzadko - Rabdomioliza Rzadko - Zerwanie mięśnia Rzadko - Zapalenie ścięgna czasami powikłane zerwaniem ścięgna Rzadko - Zespół toczniopodobny Bardzo rzadko - Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Nieznana - Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek - Niezbyt często Ostra niewydolność nerek - Rzadko Bezmocz lub skąpomocz - Rzadko* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenie erekcji - Niezbyt często Ginekomastia Bardzo rzadko - Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Niezbyt często Często Zmęczenie Niezbyt często - Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Niezbyt często* Złe samopoczucie Niezbyt często Niezbyt często* Obrzęk obwodowy Niezbyt często Niezbyt często* Gorączka Niezbyt często Niezbyt często* Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia mocznika we krwi - Niezbyt często* Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi - Niezbyt często* Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych - Rzadko Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi - Rzadko Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko Zwiększenie masy ciała Niezbyt często - Obecność krwinek białych w moczu Niezbyt często - Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często -

Klasyfikacja układowo- narządowa MedDRA Działania niepożądane Częstość występowania Atorwastatyna Peryndopryl Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Często
- Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Upadki - Niezbyt często* * Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach.
Tak jak w przypadku i nn ych i nhibitorów reduk tazy HMG-CoA u pacjentów otrzymujących atorwastatynę obserwow ano zwiększenie aktywności a minotr ans feraz w surow icy. Zmiany te były zwykle niewielkie, pr zemijające i n iewymagające pr zerwania terapii. Istotne klin iczn ie (> 3-krotnej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności a minotr ans feraz w sur ow icy wystąpiło u 0,8 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od da wki atorwastatyny i przemijające u wszystkich pacjentów (patrz punkt 4.4).
Zwiększen ie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surow icy powyżej 3-krotnej górnej granicy normy wystąpiło u 2,5% pacjentów pr zyjmuj ących atorwastatynę, wyniki te były podobne do wyników otrzyman ych w badaniach klini cznych d la innych i nhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększen ie aktywności CK powyżej 10-krotnej górnej granicy normy wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).
W trakc ie stosowania niektórych statyn zgłaszano na stępujące działania niepożądane: - zaburzenia funkc ji seksualny ch; - depresja; - poj edyncze przypadki śródmiąższo wej choroby płuc, zwłaszcza w czasie długotrwałego leczen ia (patrz punkt 4.4); - cukrzyca: częstość wystąpienia będzie zależeć od istnienia lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi, na czczo: ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m 2 , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel .: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie


Nie ma informacji dotyczących przedawkowania produktu Parvaxor u ludzi.
Atorwastatyna
Objawy i leczenie

Nie określono specyficznego leczenia w przypadku przeda wkowania atorwastatyny. W razie przeda wkowania należy u pacjenta zastosow ać leczenie objawow e i jeśli zachodzi konieczność, zastosow ać środki pod trzymujące czynności życiowe. Należy monitorow ać czynność w ątroby i a ktywność kinazy kreatynowej. Hemodializa ni e zwiększy w znaczącym stopn iu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
Peryndopryl
Objawy Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: niedociśnienie tętnicze, wstrząs, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, palpitacje, bradykardia, zawroty głowy, lęk i kaszel.
Leczenie Zalecanym leczeniem przedawkowania jest dożylne podanie 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml). W razie wystąpienia znacznego niedociśnienia tętniczego należy ułożyć pacjenta w pozycji na plecach z głową umieszczoną niżej. Jeżeli dostępne, można rozważyć podanie we wlewie angiotensyny II i (lub) dożylne podanie katecholamin. Peryndopryl może być usuwany z krążenia ustrojowego za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). Zastosowanie rozrusznika serca jest wskazane w przypadku wystąpienia opornej na leczenie bradykardii. Czynności życiowe, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy powinny być stale monitorowane.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG- CoA, leki złożone inne, kod ATC: C10BX15
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne
Atorwastatyna Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – e nzymu og raniczającego szybkość syntezy chol esterolu, katalizującego pr zemianę 3-hydr oksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewaloni anu będ ącego prekursorem sterol i, w tym cholest erolu. W w ątrobie triglicerydy i cho lest erol są wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do t kanek obw odow ych. Powstające z VLDL lipoprot einy o małej gęst ości (LDL), są katabolizowane głów ni e za pośredni ctwem receptorów o dużym pow ino wact wie do LDL (receptorów LDL).
Atorwastatyna z mni ejsza stężen ie cho lesterolu w osoczu i lipoprot ein w sur owicy poprzez hamow anie reduktazy HMG-CoA, co w e fekcie ha muj e biosynt ezę cholesterolu w wątrobi e i prow adzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błon y komór kowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychw yt i k atabolizm LDL. Atorwastatyna z mni ejsza wytwarzan ie LDL or az ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prow adzi do na silon ego i utrzymującego się wzrostu a ktywności receptor a LDL i jednocześn ie do korzystnych zmian jakościow ych krążą cych cząst eczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmni ejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, któr zy zazwyczaj nie reagu ją na produkty lecznicze z mni ejszające stężen ie lipi dów we krwi.
Peryndopryl Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II (inhibitor ACE). Enzym konwertujący, kinaza, jest egzopeptydazą, która przekształca angiotensynę I w kurczącą naczynia angiotensynę II; dodatkowo pobudza rozkład bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów. Zahamowanie ACE skutkuje zmniejszeniem stężenia

angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie negatywnego sprzężenia zwrotnego spowodowanego uwalnianiem reniny) oraz zmniejszenia sekrecji aldosteronu. Z powodu inaktywacji bradykininy, zahamowanie ACE powoduje także zwiększoną aktywność krążących miejscowych układów kalikreina-kinina (i na tej drodze także zostaje aktywowany układ prostaglandyn). Jest prawdopodobne, że ten mechanizm bierze udział w działaniu obniżającym ciśnienie tętnicze i odpowiada za część działań niepożądanych (np. kaszel). Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne metabolity nie wykazują aktywności dotyczącej hamowania ACE in vitro.
Niewydolność serca Peryndopryl zmniejsza pracę serca poprzez zmniejszenie obciążenia następczego i obciążenia wstępnego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Nie prowadzono badań produktu Parvaxor w odniesieniu do wskaźników chorobowości i śmiertelności (badania morbidity-mortality).
Atorwastatyna W bada niu nad zależnością odpowiedzi od w ielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmni ejsza stęże nie całkowitego cholesterolu (30 -46%), LDL-C (41-61%), apolipoprot einy B (34-50%) i triglic erydó w (14-33%), pow oduje też różnie nas ilone zwiększenie stęże nia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdz ają się w przypadku pacjentów z h eterozygotyczną hipercho lest erol emią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii inn ymi ni ż rodzinna or az hiperlipi demiami mieszan ymi, w tym u pacjentów z cukrzycą i nsulinon ieza leżną. Udow odni ono, że zmniejszenie stężenia całkowitego chol esterolu, LDL-C i a polipoprot einy B zmni ejsza ryzyko inc yde nt ów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo- naczyniowych.
Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do w ieloośrodko wego, trwającego 8 t ygodni, ot wartego bada nia pr ow adzonego z w ykorzystani em procedury „compass ionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej dł ugoś ci, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną . U t ych 89 pacjentów średni e pr ocentow e zmniejszenie stężenia LDL-C wyni osło około 20% . Atorwastatynę poda wano w da wkach do 80 m g/dobę.
Miażdżyca
W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study) wpł yw i nt ensywnego l eczenia h ipolipemizuj ącego atorwastatyną w da wce 80 mg w porów naniu ze standardowym leczeniem hipol ipemizującym pr awastatyną w da wce 40 mg na miażdżycę t ętnic wieńco wych oc eniano za p omocą ultrasonog rafii w ewnątrznaczyniow ej (IVUS), u pacjentów z chorobą w ieńco wą podczas angiog rafii. W t ym randomizowanym, w ieloośrodk ow ym badaniu kontrolowa nym z zastosow aniem podw ójnie ś lepej p róby, IVUS w yk on ywano podczas pi erwszej wizyty or az po 18 miesi ącach l eczenia u 502 pacjentów. W g rupi e leczone j atorwastatyną (n=253) ni e s twierdzono prog resji miażdży cy.
Mediana pr oc entow ej zmiany całkow ite j objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściow ych (pierwszorzędowy punkt końcowy badania) w ynosiła - 0,4% ( p=0,98) w g rupi e leczone j atorwastatyną i + 2,7 % ( p=0,001) w g rupi e leczone j prawastatyną (n=249). Kiedy skut eczność atorwastatyny porów nano do skut eczności p rawastatyny, róż ni ca okazała się statystyczni e znamienna (p=0,02). W t ym badaniu n ie analizow ano wpł ywu i ntens ywnego l eczenia hipol ipemizuj ącego na krążeniow e punkty końcowe (takie jak koni eczność p rzeprow adzenia rewaskularyzacji, z awał mięśn ia sercow ego ni ezakończony zgonem, zgon w ieńco wy).
W g rupi e leczone j atorwastatyną stężenie L DL-C ul egło zmni ejszeniu z wartości wyjściow ej wynoszącej średn io 3,89 ± 0,7 mmol/l ( 150 ± 28 m g/dl) do wartości w ynoszące j śr ednio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w g rupi e l eczone j prawastatyną – z warto ści w yjściow ej wynoszące j średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l ( 150 ± 26 mg/dl) do wartośc i w ynoszące j średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l ( 110 ±

całkow itego cho lesterolu o 34,1% ( pr awastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (pr awastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apol ipoprot einy B o 39,1% ( pr awastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stos owani e atorwastatyny pr ow adziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% ( po prawastatyni e o 5,6%, wartość p nieznamienna statystyczni e). W grupie leczone j atorwastatyną stwierdzono ponadto zmni ejszenie stężenia CR P średnio o 36,4%, podczas gdy w grupi e leczone j prawastatyną spadek ten w ynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Pon ieważ opisan e w yniki uzyskano po dawce 80 mg, ni e moż na i ch ekstrapolow ać na mni ejsze da wki. Prof ile bezpi eczeńs twa i tolerancji obu leków by ły porów ny walne. W t ym badaniu n ie analizow ano wpływu i ntens ywnego l eczenia h ipolipemizuj ącego na głów ne krążeniow e punkty końcowe. Dlatego t eż, znaczenie klini czne t ych w yników z uwzględni eni em pi erwotne j o raz wtórne j prewencji epizodów sercowo-nac zyniow ych ni e jest znane.
Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRAC L poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w da wce 80 mg u 3 086 pacjentów
(atorwastatyna: n=1 538; pl acebo: n=1 548) z ostrym zespoł em wieńcow ym (zawał mięśnia sercow ego bez załamka Q lub n iestabilna dławica piersiowa). Leczenie r ozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prow adzono przez okres 16 tygodni . Podawani e atorwastatyny w da wce który składa ły się: zgon bez względu na p rzycz ynę, zawał mięśnia sercowego n iezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami ni edokrwienia mięśnia sercow ego w ymagająca hospitaliz acji, co wskazywało na redukcję ryzyka r zędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczy niło się zmni ejszenie o 26% częstości ponowny ch hospitaliz acji z pow odu dławicy pi ersiowej z cec hami ni edokrwienia mięśnia sercow ego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drug or zędow ych punk tów końcowych ni e osiągni ęto poziomu zna mienności statystyczne j (ł ączni e – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).
Prof il bezpi eczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z pr of ilem opisanym w punkcie 4.8.
Zapobieganie chorobie sercowo-naczyniowej Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i ni ezakończoną zgonem chorobę w ieńco wą oceniano w randomizow anym, kontrolowanym pl acebo bada niu z z astosowaniem podw ójnie ś lepej próby
ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinav ian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W bada niu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętni czym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego lub leczenia d ławicy pi ers iow ej, or az ze stężeniem cho lesterolu ca łkow itego w ynoszącym ≤ 6,5 mmol/l ( 251 mg/dl) . U wszystkich pa cjentów stwierdzono przynajmni ej 3 spośród wcześni ej ustalony ch c zynni ków ryzyka sercowo- nac zyniow ego: pł eć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tyton iu, cukrzycę, dodatni w ywiad w kierunku występowania c horoby wieńco wej u krewnego pierwszego st opnia, TC: HDL-C > 6, chorobę nac zyń obw odow ych, przerost lewej k omory, przebyty incydent mózgowo-nac zyniow y, swoist e z miany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów w łączony ch do badania ryzyk o pi erws zego zdarzenia sercowo-naczyniow ego oceniano jako w ysokie. Pacjenci otrzymywali l eki przeci wnadciśnieniowe (w schemaci e opartym albo na amlodypi ni e, albo na atenololu) i atorwastatynę w da wce 10 mg na dobę (n=5 168) lub placebo (n=5 137).
Wpływ atorwastatyny na bezwzględne oraz względne zmniejszenie ryzyka był następujący:
Zdarzenie Względne zmniejszenie ryzyka (%) Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo) Bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1
Wartość p Choroba wieńcowa zakończona zgonem oraz zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 36% 100 vs 154 1,1% 0,0005 Całkowita liczba zdarzeń sercowo- naczyniowych i zabiegów 20% 389 vs 483 1,9% 0,0008

rewaskularyzacji Całkowita liczba zdarzeń wieńcowych
29% 178 vs 247 1,4% 0,0006
1 Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obser wacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.
Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych istotnie się zmniejszyły (185 vs 212 zdarzeń, p=0,17 oraz 74 vs 82 zdarzenia, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na pł eć (81% mężczyzn, 19% k obi et) st wierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, l ecz nie u kobi et – prawdopodobnie ze względu na małą częstoś ć incydent ów w podgrupie k obi et. Choć śmiertelnoś ć całkow ita i śmiertelność z przyczy n sercowo- nacz yniow ych b yły liczbowo w iększe u kobi et (śmiertelność całkowi ta: 38 zgonów w grupi e l eczone j atorwastatyną i 30 w g rupi e placebo; śmiertelnoś ć z przyczy n krążeniow ych: 17 zgonów w g rupi e leczone j atorwastatyną i 12 w grupi e placebo), róż ni ce nie by ły statystyczni e znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną z ależnoś ć skut ecznoś ci l eczenia od stos ow anego l eku przeci wnadciśnieniow ego. Ryzyko wystąpienia głów nego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba w ieńcowa i z awał mięśnia sercowego ni ezakończony z gonem) ul egło bowiem zna mienne j redukcji w w yniku stos owania atorwastatyny u pacjentów leczony ch amlodypi ną [ HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego ni e obserwow ano w przypadku pac jentów l eczony ch a tenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

W analizie post-hoc pacjenci przydzieleni losowo do podgrupy leczonej schematem opartym na amlodypinie, byli leczeni peryndoprylem oraz atorwastatyną (n=1 950) lub otrz ymywali placebo (n=1 926). Ryzyko wystąpienia wszystkich przypadków choroby wieńcowej [zawałów serca niezakończonych zgonem (w tym niemych zawałów serca) oraz przypadków choroby wieńcowej zakończonych zgonem] zmniejszyło się o 42% (95% CI [0,396; 0,837]). Ryzyko śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych także istotnie zmniejszyło się o 46% (95% CI [0,344; 0,854]), ryzyko całkowitej liczby śmiertelnych przypadków z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów serca i udarów mózgu zmniejszyło się o 40% (95% CI [0,461; 0,779]), ryzyko całkowitej liczby przypadków choroby wieńcowej oraz udarów zakończonych i niezakończonych zgonem zmniejszyło się o 36% (95% CI [0,490; 0,846]), ryzyko całkowitej liczby zdarzeń wieńcowych zmniejszyło się o 32% (95% CI [0,516; 0,883]) a ryzyko śmiertelności z wszystkich przyczyn zmniejszyło się o 29% (95% CI [0,555; 0,915]).
Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i ni ezakończoną zgonem chorobę układu sercowo- nac zyniow ego oceniano też w bada niu CARDS (ang. Collaborative A torvas tatin Diabetes Study), które było randomizow anym, w ieloośr odkow ym, kontrolowanym pl acebo badaniem pr ow adzonym w warunkach podwójnie ś lepej próby u pacjentów z cukrzycą t ypu 2, w w ieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia o raz stężeniem LDL-C wynoszącym
≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG w ynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl) . U wszystkich pa cjentów stwierdzano przynajmni ej jeden z następujących c zynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, a ktualne palenie t ytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.
Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w da wce 10 mg na dobę (n=1 428) albo placebo (n=1 410) pr zez okres obserwacy jny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3 ,9 lat.

Wpływ atorwastatyny na bezwzględne oraz względne zmniejszenie ryzyka był następujący:
Zdarzenie Względne zmniejszenie ryzyka (%) Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo) Bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1
Wartość p Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (ostry zawał serca zakończony i niezakończony zgonem, niemy zawał serca, zgon z powodu ostr ej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, zabieg pomostowania aortalno- 37% 83 vs 127 3,2% 0,0010

wieńcowego, przezskórna wewnątrznaczyniowa plastyka naczyń wieńcowych, zabieg rewaskularyzacji, udar mózgu) Zawał serca (zakończony oraz niezakończony zgonem, niemy zawał serca) 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070 Udary mózgu (zakończone oraz niezakończone zgonem) 48% 21 vs 39 1,3% 0,0163
1 Na podstawie różnicy w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lata.
Nie stwierdzono ż adny ch róż ni c w s kut ecznoś ci l eczenia w z ależnoś ci od płci, wieku ani wyjś ciow ego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelnoś ci (82 zgony w g rupi e pl ace bo i 61 zgonów w g rupi e l eczone j atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu W badaniu SPARCL (ang. Stroke P revention by Aggressive Reduction in Cholesterol L evels) oce niano wpł yw poda wania atorwastatyny w da wce 80 mg na d obę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem ni edokrwiennym (TIA) przebytymi w c iągu o statnich 6 miesięcy, bez choroby ni edokrwienn ej serca w w ywiadzie. Pacjenci by li w 60% płci męskiej, w w ieku 21-92 lata (średni wi ek: 63 lata). Średnie w yjściow e stężenie LDL w ynosi ło u n ich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C w ynosił o 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stos ow ania pl acebo. Mediana ok resu obserwacji wynosiła 4,9 roku.
Poda wanie atorwastatyny w da wce 80 mg pr ow adziło do zmni ejszenia ryzyka w ystąpienia pi erwszor zędow ego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prow adz ącego lub ni eprow adzącego do zgonu o 15% ( HR 0,85; 95% CI [0,72; -1,00]; p=0,05 lub 0,84; 95% CI [0,71; -0,9 9]; p=0,03 po korekcie uwzględniające j czynniki w yjściow e) w porównan iu do placebo. Umieralnoś ć ogól na w yniosła 9,1% ( 216 /2 365) w g rupi e l eczone j atorwastatyną w porów naniu do 8,9 % ( 211/2 366) w g rupi e otrzymuj ącej placebo.
Analiz a post hoc w ykazała, ż e stosowani e atorwastatyny w da wce 80 mg pr ow adziło do zmni ejszenia częstoś ci w ystępow ania udarów n iedokrwienny ch (218/2 365, 9,2% w obec 274/2 366, 11,6 %, p=0,01) i do zwiększenia częstoś ci występow ania uda rów k rwot oczny ch (55/2 365, 2,3 % wobec 33 /2 366, 1,4%, p =0,02) w porównaniu do placebo. • Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI [0,84; -19,57]), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej ator wastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI [0,27; -9,82]).
• Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobe c 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI [1,71; -14,61]), jednak równocześnie u osób tych obserwowano zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI [0,57: -1,02]). Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru mózgu „netto”.
W podgrupie pac jentów z przebytym udarem k rwot ocznym śmiertelność całkowita w ynosiła 15,6% (7/45 ) w populacji leczone j atorwastatyną wobec 10,4% ( 5/48) w populacji place bo. W podg rupi e pacjentów z pr zebytym udarem lakunarnym śmiertelność całkowita wynosiła 10,9 % (77/ 708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/ 701) po zastosowaniu placebo.

Peryndopryl
Nadciśnienie tętnicze

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim; powoduje zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej. Peryndopryl zmniejsza opór obwodowy, co powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego. W konsekwencji zwiększa się przepływ obwodowy, bez wpływu na częstość akcji serca. Następuje zwiększenie przepływu krwi przez nerki, podczas gdy przesączanie kłębuszkowe (GFR) pozostaje zazwyczaj niezmienione. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje między 4. a 6. godziną po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się przynajmniej przez 24 godziny; efekty minimalne osiągają około od 87% do 100% wartości efektów maksymalnych. Zmniejszenie ciśnienia tętniczego występuje szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po jednym miesiącu i utrzymuje się bez tachyfilaksji. Zaprzestanie leczenia nie wywiera efektu „z odbicia” („rebound ”). Peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca. Właściwości rozszerzające naczynia peryndoprylu potwierdzono u ludzi. Poprawia on elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach. Wspomagające leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi wywołuje działanie synergiczne typu addytywnego. Inhibitor ACE stosowany w skojarzeniu z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza także ryzyko wystąpienia hipokaliemii wywołanej leczeniem środkami moczopędnymi.
Niewydolność serca Peryndopryl zmniejsza pracę serca poprzez zmniejszenie obciążenia następczego i obciążenia wstępnego. Badania przeprowadzone u chorych z niewydolnością serca wykazały: - zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory, - zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, - zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego. W badaniach porównawczych, po pierwszym podaniu 2,5 mg peryndoprylu z argininą pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca, nie obserwowano objawów znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową Wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie EUROPA kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwało 4 lata. peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6 110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6 108). Populacja badana miała potwierdzoną chorobę wieńcową przy braku klinicznych objawów niewydolności serca. Ogólnie 90% pacjentów przebyło zawał serca i (lub) rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek dodatkowo do leczenia kon wencjonalnego zawierającego leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta– adrenolityki. Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawałów serca niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne bezwzględne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p <0,001). U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] - p <0,001). W chwili randomizacji 89,41% pacjentów stosujących terapię zmniejszającą stężenie lipidów otrzymywało statyny (89,02% w grupie otrzymującej peryndopryl i 89,80% w grupie otrzymującej placebo). W podgrupie pacjentów leczonych lekami zmniejszającymi stężenie lipidów w badaniu EUROPA, zdefiniowanej w analizie post-hoc, dodanie peryndoprylu dodatkowo do terapii lekami zmniejszającymi stężenie lipidów (n=3 534 ) wykazało istotne bezwzględne zmniejszenie ryzyka

o 1,7% (RRR wynoszące 21,8%, 95% CI [0,634; 0,964]) w porównaniu do placebo dodanego do terapii lekami zmniejszającymi stężenie lipidów (n=3 499) w złożonym punkcie końcowym obejmującym śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją.
Dane badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Parvaxor u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Parvaxor we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 – info rmacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne


W badaniu interakcji między lekami, prowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podanie atorwastatyny w dawce 40 mg, peryndoprylu z argininą w dawce 10 mg i amlodypiny w dawce 10 mg powodowało zwiększenie wartości AUC o 23% dla atorwastatyny, co nie jest klinicznie istotne. Maksymalne stężenie peryndoprylu było zwiększone o 19%, ale właściwości farmakokinetyczne peryndoprylatu, aktywnego metabolitu, nie były zmienione. Szybkość i zakres wchłaniania amlodypiny, kiedy była jednocześnie podawana z atorwastatyną i peryndoprylem, nie różniły się w sposób istotny od szybkości i zakresu wchłaniania amlodypiny przyjmowanej w monoterapii.
W badaniu interakcji między lekami, prowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podanie atorwastatyny w dawce 40 mg, peryndoprylu z argininą w dawce 10 mg i kwasu acetylosalicylowego w dawce 100 mg powodowało zwiększenie maksymalnego stężenia peryndoprylu o 32%, ale właściwości farmakokinetyczne peryndoprylatu, aktywnego metabolitu, nie były zmienione. Nie zidentyfikowano interakcji farmakokinetycznych dla atorwastatyny, kwasu acetylosalicylowego i ich odpowiednich metabolitów.


Atorwastatyna
Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stęże nie w osoczu (C max ) w czasi e od 1 do 2 godzin. Stopi eń wchłaniania zwiększa się p roporcjonalnie do w ielkości dawki a torwastatyny. Biodostępność atorwastatyny podanej doustnie w postaci tabletek pow lekanych wynosi 95% do 99% bi odostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego. Całkowita bi odostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamuj ąca reduktazę HMG-CoA w ynosi około 30%. Mała ogó lnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komór ki błon y śluzowej żoł ądka i jelit zanim dostanie się on do krążen ia i (lub ) szybki emu metabolizmowi w wątrobi e (efekt pi erwszego przejścia).
Dystrybucja Średn ia objętość dystrybuc ji atorwastatyny wynosi około 381 l. Stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza wynosi ≥98% .
Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do o rto- i para-hydroksylowan ych pochodnych oraz różnych produktów be ta-oksydacji . Niezależn ie od i nn ych szlakó w, produkty te są dalej metabolizowane na drod ze glukuroni dacji. W badaniach in vitro hamow anie reduktazy HMG- CoA przez orto- i para-hydr oksylow ane metabolity jest rów now ażne z tym obserwowanym w p rzypadku atorwastatyny. W pr zybliżen iu 70% stwierdzanej w krwi k rążącej aktywności hamuj ącej reduk tazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.
Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głów ni e z ż ółcią. Atorwastatyna ni e ul ega w znaczący sposób krążeniu wątrobowo-jelitow emu. Średni okres pó łtrwania w fazie eliminacji z osocza atorwastatyny u lud zi wynosi około 14 godzin. Okres pół trwania działania hamuj ącego reduk tazę HMG-CoA w ynosi około 20 do 30 godz in, ze względu na wpł yw aktywnych metabolitów .
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych - polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych - białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) - co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.
Szczegó lne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Stęże nia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są większe u zdrow ych osób w pod eszłym w ieku ni ż u młod ych dorosłych, zaś działanie zmni ejszaj ące stęże nie l ipidów było porów nywalne do tego obserwowanego w młodszych grupach populacji.
Płeć Stężen ia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet C max
jest o około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast wartość AUC jest o 10% mniejsza ni ż u mężczyzn). Różn ice te n ie miały istotnego znaczenia klin icznego, nie w ystąpiły zna czące klin icznie różn ice we wpł ywie na stężenie lipi dów u kobiet i mężc zyzn.
Zaburzenie czynności nerek Choroba nerek ni e wpł ywa na stężen ia atorwastatyny i j ej aktywnych metabolitów w osoczu ani na ich skuteczność działania na gospodarkę lipidow ą.
Zaburzenie czynności wątroby

Stężen ia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są znacznie z większone (C max
około wątroby (Child-Pugh B).
Polimorfizm SLOC1B1 W w ychw ytywaniu przez wątrobę wszystkich inh ibitorów reduktazy HMG- CoA, w tym atorwastatyny, bi erze udział transporter OATP1B1. U pac jentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuj e ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prow adzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w ge nie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jes t z wiązany z 2, 4- krotni e większ ym narażeniem na atorwastatynę (AUC) n iż u osób ni e będą cych nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliw e jest także wystąpienie gene tycznie upoś ledzonego wychw ytu atorwastatyny pr zez wątrobę. Możliwy wpł yw na skuteczność leku jest ni eznany.
Peryndopryl
Wchłanianie Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie osiąga w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.
Metabolizm Peryndopryl jest prekursorem leku. 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci aktywnego metabolitu peryndoprylatu. Oprócz aktywnego peryndoprylatu występuje pięć metabolitów, wszystkie są nieaktywne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane w ciągu 3-4 godzin. Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie w peryndoprylat, a w związku z tym biodostępność; peryndopryl z argininą należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem.
Liniowość Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.
Dystrybucja Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Stopień związania z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, lecz jest zależny od stężenia.
Eliminacja Peryndoprylat jest wydalany w moczu, a końcowy okres półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek.
Zaburzenie czynności nerek Dostosowanie dawkowania w niewydolności nerek jest zależne od stopnia uszkodzenia nerek (klirens kreatyniny). Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.
Pacjenci z marskością wątroby Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby: klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego peryndoprylatu nie zmniejsza się, a tym samym modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).


5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Nie przeprowadzono badań przedklinicznych produktu Parvaxor.
Atorwastatyna
Toksyczny wpływ na rozrodczość oraz wpływ na płodność Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna. Jednakże w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
Rako twórczość, działanie mutagenne Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania dużych dawek u myszy (uzyskano wartość AUC 0-24 h 6-11 razy większą niż u ludzi po zastosowaniu największej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.
Peryndopryl
Toksyczność przewlekła W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym (szczury i małpy), narządem narażonym były nerki, których uszkodzenia były odwracalne.
Toksyczny wpływ na rozrodczość oraz wpływ na płodność Badania toksycznego wpływu na rozrodczość (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego. Jednak wykazano, że inhibitory ACE jako grupa, powodują działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, prowadzące do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików: uszkodzenia nerek i zwiększenia śmiertelności około- i poporodowej. Płodność nie została zaburzona ani u samców ani u samic szczurów.
Rako twórczość, działanie mutagenne W badaniach in vitro lub in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego. Podczas długookresowych badań przeprowadzonych na szczurach i myszach nie obserwowano działania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Zawartość kapsułki:
Wapnia węglan Hydroksypropyloceluloza Polisorbat 80 Sacharoza, ziarenka Kroskarmeloza sodowa Talk
Osłonka kapsułki:


Parvaxor, 10 mg + 5 mg; 20 mg + 5 mg; 40 mg + 5 mg Tytanu dwu tlenek (E 171) Żelatyna Błękit brylantowy (E 133)
Parvaxor, 10 mg + 10 mg; 20 mg + 10 mg; 40 mg + 10 mg Tytanu dwu tlenek (E 171) Żelatyna Błękit brylantowy (E 133) Żelaza tlenek żółty (E 172)
Tusz: Szelak Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności



6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania


Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Parvaxor 10 mg + 5 mg • 10 kapsułek twardych w pojemniku z PP, z korkiem z LDPE. • 30 kapsułek twardych w pojemniku z PP, z korkiem z LDPE. • 90 kapsułek twardych (3 x 30) w 3 pojemnikach z PP, z korkiem z LDPE. • 100 kapsułek twardych w butelce z HDPE, z korkiem z PP.
Parvaxor 20 mg + 5 mg; 40 mg + 5 mg; 10 mg + 10 mg; 20 mg + 10 mg; 40 mg + 10 mg • 30 kapsułek twardych w pojemniku z PP, z korkiem z LDPE. • 90 kapsułek twardych (3 x 30) w 3 pojemnikach z PP, z korkiem z LDPE. • 100 kapsułek twardych w butelce z HDPE, z korkiem z PP.
Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania


Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38 Węgry

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Parvaxor, 10 mg + 5 mg: Pozwolenie nr 24816 Parvaxor, 20 mg + 5 mg: Pozwolenie nr 24817 Parvaxor, 4 0 mg + 5 mg: Pozwolenie nr 24818 Parvaxor, 1 0 mg + 10 mg: Pozwolenie nr 24819 Parvaxor, 2 0 mg + 10 mg: Pozwolenie nr 24820 Parvaxor, 40 mg + 10 mg: Pozwolenie nr 24821

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 5 lipca 2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
03/01/2022