Abacavir/Lamivudine STADA

Ulotka dołączona do opakowania: Informacja dla pacjenta
Abacavir/Lamivudine STADA, 600 mg + 300 mg, tabletki powlekane Abakawir + Lamiwudyna
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek pytań należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
WAŻNE – Reakcje nadwrażliwości
Lek Abacavir/Lamivudine STADA zawiera abakawir (który jest również substancją czynną innych podobnych leków). U niektórych pacjentów przyjmujących abakawir może rozwinąć się reakcja nadwrażliwości (ciężka reakcja uczuleniowa), która może zagrażać życiu w przypadku, gdy leki zawierające abakawir będą nadal przyjmowane. Konieczne jest uważne przeczytanie wszystkich informacji zamieszczonych w ramce zatytułowanej „Reakcje nadwrażliwości”, w punkcie 4.
Opakowanie leku Abacavir/Lamivudine STADA zawiera Kartę Ostrzeżeń przypominającą pacjentowi i personelowi medycznemu o ryzyku nadwrażliwości na abakawir. Kartę należy wyjąć z opakowania i nosić zawsze przy sobie.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Abacavir/Lamivudine STADA i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Abacavir/Lamivudine STADA

3. Jak stosować lek Abacavir/Lamivudine STADA

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Abacavir/Lamivudine STADA

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Abacavir/Lamivudine STADA i w jakim celu się go stosuje

Lek Abacavir/Lamivudine STADA jest stosowany u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg w leczeniu zakażeń wirusem ludzkiego upośledzenia odporności (HIV).
Lek Abacavir/Lamivudine STADA zawiera dwie substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia HIV: abakawir i lamiwudynę. Należą one do grupy leków przeciwretrowirusowych, nazywanych nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI).
Lek Abacavir/Lamivudine STADA nie powoduje całkowitego wyleczenia z zakażenia HIV; ale zmniejsza ilość tych wirusów w organizmie pacjenta oraz utrzymuje ją na niskim poziomie. Zwiększa on również liczbę komórek CD4 we krwi. Komórki CD4 to rodzaj białych krwinek, których istotną rolą jest wspomaganie organizmu w zwalczaniu zakażeń.
Nie wszyscy pacjenci reagują na leczenie lekiem Abacavir/Lamivudine STADA w ten sam sposób. Skuteczność leczenia będzie monitorowana przez lekarza prowadzącego.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Abacavir/Lamivudine STADA

Kiedy nie stosować leku Abacavir/Lamivudine STADA: • Jeśli pacjent ma uczulenie na abakawir (lub jakikolwiek inny lek zawierający abakawir), lamiwudynę lub którykolwiek z pozostałych składników leku (wymienionych w punkcie 6). Należy uważnie przeczytać wszystkie informacje na temat reakcji nadwrażliwości zawarte w punkcie 4 ulotki. Jeśli pacjent przypuszcza, że wystąpiły u niego opisane powyższej okoliczności, należy skonsultować się z lekarzem. Nie stosować leku Abacavir/Lamivudine STADA.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Niektórzy pacjenci stosujący lek Abacavir/Lamivudine STADA lub inne skojarzone leczenie zakażenia HIV są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Należy mieć na uwadze dodatkowe ryzyko, jeśli pacjent: • jeśli pacjent ma umiarkowaną lub ciężką chorobę wątroby • jeśli kiedykolwiek w przeszłości u pacjenta występowały choroby wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (jeśli pacjent ma zapalenie wątroby typu B, nie powinien przerywać stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA bez zalecenia lekarza, ponieważ może nastąpić nawrót objawów zapalenia wątroby) • jeśli pacjent ma dużą nadwagę (w szczególności w przypadku kobiet) • jeśli pacjent ma choroby nerek Jeśli którekolwiek z powyższych okoliczności dotyczą pacjenta, przed przyjęciem leku Abacavir/Lamivudine STADA należy skonsultować się z lekarzem. W trakcie przyjmowania leku lekarz może zalecić wykonanie dodatkowych badań kontrolnych, w tym badania krwi. Więcej informacji znajduje się w punkcie 4.
Reakcje nadwrażliwości na abakawir Reakcja nadwrażliwości (ciężka reakcja uczuleniowa) może wystąpić nawet u pacjentów, którzy nie mają genu HLA-B*5701.
Należy uważnie przeczytać wszystkie informacje na temat reakcji nadwrażliwości zawarte w punkcie 4 ulotki.
Ryzyko zawału serca Nie można wykluczyć, że abakawir może zwiększać ryzyko zawału serca. Jeśli pacjent ma problemy z sercem, jest palaczem lub występują u niego inne choroby mogące zwiększyć ryzyko choroby serca, takie jak wysokie ciśnienie krwi lub cukrzyca, należy poinformować o tym lekarza. Nie należy przerywać stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA, chyba że na zalecenie lekarza prowadzącego.
Obserwowanie istotnych objawów U niektórych pacjentów przyjmujących leki stosowane w zakażeniu HIV mogą wystąpić inne zaburzenia, które mogą być ciężkie. Pacjent powinien zapoznać się z informacjami o ważnych objawach, na które powinien zwracać uwagę podczas stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA. Należy przeczytać informację „Inne możliwe działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażeń HIV” zawartą w punkcie 4 ulotki.
Ochrona innych osób Zakażenie HIV może nastąpić przez kontakty seksualne z osobami zakażonymi lub przez zakażoną krew (np. używając wspólnych igieł do wstrzykiwań). Podczas stosowania tego leku pacjent nadal może przenosić wirusa HIV, mimo że skuteczna terapia przeciwretrowirusowa zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem konieczne środki ostrożności mające zapobiec zakażaniu innych osób.

Lek Abacavir/Lamivudine STADA a inne leki Należy poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, w tym o lekach ziołowych oraz innych lekach dostępnych bez recepty.
Należy pamiętać, aby poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent rozpoczyna stosowanie nowego leku podczas stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA.
Nie przyjmować następujących leków z lekiem Abacavir/Lamivudine STADA: • emtrycytabina, stosowana w leczeniu zakażenia HIV • inne leki zawierające lamiwudynę, stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu B • duże dawki antybiotyku trimetoprym z sulfametoksazolem • kladrybina, stosowana w leczeniu białaczki włochatokomórkowej Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent jest leczony którymkolwiek z wyżej wymienionych leków.
Niektóre leki oddziałują z lekiem Abacavir/Lamivudine STADA Są to:
• fenytoina, stosowana w leczeniu padaczki. Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent przyjmuje fenytoinę. Lekarz może zalecić obserwację pacjenta podczas stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA.
• metadon, stosowany jako substytut heroiny. Abakawir zwiększa szybkość usuwania metadonu z organizmu. Pacjenci przyjmujący metadon będą kontrolowani, czy nie występują u nich objawy odstawienia. Może być konieczna zmiana dawki metadonu. Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent przyjmuje metadon.
Ciąża Nie zaleca się stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA w czasie ciąży. Lek Abacavir/Lamivudine STADA i podobne leki mogą powodować działania niepożądane u nienarodzonego dziecka. Jeśli pacjentka przyjmowała lek Abacavir/Lamivudine STADA w czasie ciąży, lekarz może zlecić regularne badania krwi oraz inne badania diagnostyczne w celu obserwacji rozwoju dziecka. U dzieci, których matki przyjmowały w okresie ciąży NRTI, korzyść ze zmniejszenia możliwości zakażenia HIV przeważa ryzyko związane z wystąpieniem działań niepożądanych.
Karmienie piersią Kobiety zakażone HIV nie mogą karmić piersią, ponieważ zakażenie może zostać przeniesione na dziecko przez mleko matki. Niewielka ilość składników leku Abacavir/Lamivudine STADA może również przeniknąć do mleka matki.
Jeśli pacjentka karmi piersią lub zamierza karmić piersią: Powinna niezwłocznie omówić to z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Abacavir/Lamivudine STADA może powodować działania niepożądane mogące wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy porozmawiać z lekarzem o możliwości prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas przyjmowania leku Abacavir/Lamivudine STADA.


Lek Abacavir/Lamivudine STADA zawiera żółcień pomarańczową (E110) Lek Abacavir/Lamivudine STADA zawiera barwnik żółcień pomarańczowa (E110), lak, który może wywołać reakcje alergiczne.
Lek Abacavir/Lamivudine STADA zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".
contains sodium This medicine contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per tablet, that is to say essentially ‘sodium-free’.

3. Jak stosować lek Abacavir/Lamivudine STADA

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka leku Abacavir/Lamivudine STADA u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała 25 kg lub większej to jedna tabletka raz na dobę.
Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Lek Abacavir/Lamivudine STADA można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
Należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem prowadzącym Lek Abacavir/Lamivudine STADA pomaga kontrolować chorobę. Należy przyjmować go codziennie, aby zapobiec postępowi choroby. U pacjenta mogą nadal rozwijać się inne zakażenia i choroby związane z zakażeniem HIV. Należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem prowadzącym i nie przerywać stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA bez zalecenia lekarza.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Abacavir/Lamivudine STADA Jeśli pacjent przypadkowo przyjął zbyt dużą dawkę leku Abacavir/Lamivudine STADA, należy poinformować o tym lekarza prowadzącego lub farmaceutę bądź skontaktować się z najbliższym szpitalnym oddziałem ratunkowym, aby uzyskać poradę.
Pominięcie przyjęcia leku Abacavir/Lamivudine STADA W przypadku pominięcia dawki leku należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe. Następnie kontynuować leczenie jak wcześniej. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Ważne jest regularne przyjmowanie leku Abacavir/Lamivudine STADA, ponieważ nieregularne przyjmowanie zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości.
Przerwanie stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA Jeśli pacjent zaprzestanie przyjmowania leku Abacavir/Lamivudine STADA z dowolnej przyczyny – szczególnie, jeżeli sądzi, że wystąpiły u niego działania niepożądane, lub jeśli wystąpiła inna choroba: Przed ponownym rozpoczęciem przyjmowania leku należy omówić to z lekarzem prowadzącym. Lekarz sprawdzi, czy występujące objawy były związane z reakcją nadwrażliwości. Jeżeli uzna, że taki związek był możliwy, zaleci, aby nigdy więcej nie przyjmować leku Abacavir/Lamivudine STADA ani innego leku zawierającego abakawir. Istotne jest, aby stosować się do tego zalecenia.

Jeśli lekarz zdecyduje o ponownym rozpoczęciu stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA, może zalecić, aby pierwszą dawkę pacjent przyjął w miejscu, gdzie w razie potrzeby będzie miał łatwy dostęp do pomocy medycznej.
W przypadku dodatkowych pytań odnośnie do stosowania leku, należy skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.

4. Możliwe działania niepożądane

Podczas leczenia zakażenia HIV mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z polepszeniem stanu zdrowia i ze stylem życia oraz niekiedy, w przypadku stężenia lipidów we krwi, z działaniem leków przeciw HIV. Lekarz zaleci badania w celu wykrycia tych zmian.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Podczas leczenia zakażenia HIV stwierdzenie, czy dany objaw jest działaniem niepożądanym leku Abacavir/Lamivudine STADA, innych przyjmowanych w tym samym czasie leków, czy samego zakażenia wirusem HIV nie zawsze jest możliwe. Dlatego ważne jest, aby informować lekarza o wszystkich zmianach w stanie zdrowia.
Reakcja nadwrażliwości (ciężka reakcja uczuleniowa), opisana w tej ulotce w ramce zatytułowanej „Reakcje nadwrażliwości”, może wystąpić nawet u pacjentów, którzy nie mają genu HLA- B*5701.
Bardzo ważne jest, aby przeczytać i zrozumieć informacje na temat tej ciężkiej reakcji.
Poza wymienionymi poniżej działaniami niepożądanymi leku Abacavir/Lamivudine STADA podczas stosowania skojarzonego leczenia zakażenia HIV mogą wystąpić także inne objawy. Ważne jest, aby przeczytać informacje zawarte w punkcie „Inne możliwe działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażenia HIV” w dalszej części ulotki.
Reakcje nadwrażliwości
Abacavir/Lamivudine STADA zawiera abakawir (który jest również substancją czynną innych podobnych leków). Abakawir może wywołać ciężką reakcję uczuleniową znaną jako reakcja nadwrażliwości. Takie reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej u pacjentów przyjmujących leki zawierające abakawir.
U kogo mogą wystąpić takie reakcje? U każdego, kto przyjmuje lek Abacavir/Lamivudine STADA, może rozwinąć się reakcja nadwrażliwości na abakawir, która może zagrażać życiu w przypadku, gdy lek Abacavir/Lamivudine STADA będzie nadal przyjmowany.
Prawdopodobieństwo wystąpienia tej reakcji jest większe u ludzi mających gen zwany HLA-B*5701 (niemniej jednak reakcja nadwrażliwości może wystąpić nawet w przypadku braku tego genu). Zanim lek Abacavir/Lamivudine STADA zostanie przepisany, należy zbadać, czy pacjent ma ten gen. Jeżeli pacjent wie, że ma ten gen, powinien poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem przyjmowania leku Abacavir/Lamivudine STADA.

Reakcja nadwrażliwości rozwinęła się u około 3 do 4 na każdych 100 pacjentów bez genu HLA- B*5701, otrzymujących abakawir w ramach badania klinicznego.
Jakie są objawy? Najczęściej występujące objawy to: - gorączka (wysoka temperatura) i wysypka skórna.
Inne często występujące objawy to: - nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha (żołądka) i silne zmęczenie.
Pozostałe objawy to:
Bóle stawów lub mięśni, obrzęk szyi, duszność, ból gardła, kaszel, sporadyczne bóle głowy, stan zapalny oczu (zapalenie spojówek), owrzodzenie jamy ustnej, niskie ciśnienie krwi, mrowienie lub drętwienie dłoni lub stóp.
Kiedy mogą wystąpić te reakcje? Reakcje nadwrażliwości mogą rozwinąć się w dowolnym momencie stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA, jednak najczęściej występują w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia.
Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli:

1. u pacjenta wystąpi wysypka skórna LUB

2. wystąpią objawy z co najmniej 2 następujących grup:

- gorączka, - duszność, ból gardła lub kaszel, - nudności lub wymioty, biegunka lub bóle brzucha, - silne zmęczenie lub obolałość bądź ogólne złe samopoczucie.
Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA.
Przerwanie stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA Jeśli pacjent przerwie przyjmowanie leku Abacavir/Lamivudine STADA z powodu reakcji nadwrażliwości, NIGDY PONOWNIE NIE MOŻE przyjąć leku Abacavir/Lamivudine STADA ani innego leku zawierającego abakawir. W przeciwnym razie w ciągu kilku godzin może wystąpić niebezpieczne zmniejszenie ciśnienia krwi, co może doprowadzić do śmierci.
Jeśli pacjent zaprzestanie przyjmowania leku Abacavir/Lamivudine STADA z dowolnej przyczyny – szczególnie, jeżeli sądzi, że wystąpiły u niego działania niepożądane, lub jeśli wystąpiła inna choroba:
Przed ponownym rozpoczęciem przyjmowania leku należy omówić to z lekarzem. Lekarz sprawdzi, czy występujące objawy mogły być związane z reakcją nadwrażliwości. Jeżeli uzna, że taki związek był możliwy, zaleci, aby nigdy więcej nie przyjmować leku Abacavir/Lamivudine STADA ani innego leku zawierającego abakawir. Istotne jest, aby stosować się do tego zalecenia.
U osób, które ponownie rozpoczęły stosowanie leków zawierających abakawir, ale u których przed zaprzestaniem leczenia wystąpił tylko jeden z objawów reakcji nadwrażliwości podanych w Karcie Ostrzeżeń, występowały sporadyczne reakcje nadwrażliwości.
U pacjentów rozpoczynających ponowne przyjmowanie abakawiru, u których nie występowały objawy reakcji nadwrażliwości przed zaprzestaniem jego przyjmowania, reakcje nadwrażliwości występowały bardzo rzadko.
Jeśli lekarz zdecyduje o ponownym rozpoczęciu stosowania leku Abacavir/Lamivudine STADA, może zalecić, aby pierwszą dawkę pacjent przyjął w miejscu, gdzie w razie potrzeby będzie miał łatwy dostęp do pomocy medycznej.

Jeśli pacjent jest uczulony na lek Abacavir/Lamivudine STADA należy zwrócić cały niezużyty zapas leku Abacavir/Lamivudine STADA w celu właściwego zniszczenia go. Należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Opakowanie leku Abacavir/Lamivudine STADA zawiera Kartę Ostrzeżeń przypominającą pacjentowi i personelowi medycznemu o reakcjach nadwrażliwości. Kartę należy wyjąć z opakowania i nosić zawsze przy sobie.

Częste działania niepożądane Mogą występować u rzadziej niż 1 na 10 pacjentów: • reakcje nadwrażliwości, • bóle głowy, • wymioty, • nudności, • biegunka, • bóle brzucha, • utrata apetytu, • zmęczenie, brak energii, • gorączka (wysoka temperatura), • ogólne złe samopoczucie, • trudności w zasypianiu (bezsenność), • ból mięśni i uczucie dyskomfortu, • bóle stawów, • kaszel, • podrażnienie nosa lub wodnisty katar, • wysypka skórna, • wypadanie włosów.
Niezbyt częste działania niepożądane Mogą występować u rzadziej niż 1 na 100 pacjentów i mogą być widoczne w wynikach badań krwi: • mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość) lub mała liczba białych krwinek (neutropenia), • zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, • zmniejszenie liczby komórek biorących udział w procesie krzepnięcia krwi (małopłytkowość).
Rzadkie działania niepożądane Mogą występować u rzadziej niż 1 na 1000 pacjentów: • zaburzenia dotyczące wątroby takie jak żółtaczka, powiększenie wątroby lub stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby, • zapalenia trzustki, • rozpad tkanki mięśniowej.
Rzadkie działania niepożądane mogące ujawnić się w wynikach badań krwi: • zwiększenie aktywności enzymu o nazwie amylaza.
Bardzo rzadkie działania niepożądane Mogą występować u rzadziej niż 1 na 10 000 pacjentów: • drętwienie, mrowienie skóry, • odczucie osłabienia kończyn,
• wysypka skórna mogąca tworzyć pęcherzyki wyglądające jak małe tarcze (ciemniejsze w środku z otaczającym przejaśnieniem i ciemnym pierścieniem na krawędzi) (rumień wielopostaciowy), • rozległa wysypka z pęcherzykami i złuszczaniem naskórka, szczególnie wokół ust, nosa, oczu i narządów płciowych (zespół Stevensa-Johnsona) i cięższa postać ze złuszczaniem naskórka obejmującym ponad 30% powierzchni ciała (martwica toksyczno-rozpływna naskórka). • kwasica mleczanowa (nadmiar kwasu mlekowego we krwi).

W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z tych objawów należy pilnie skontaktować się z lekarzem.
Bardzo rzadkie działania niepożądane mogące ujawnić się w wynikach badań krwi: • niewydolność szpiku kostnego do wytwarzania nowych czerwonych krwinek (wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa).
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli którekolwiek z działań niepożądanych nasili się lub stanie się uciążliwe bądź jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane niewymienione w ulotce.
Inne możliwe działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażeń HIV Terapia skojarzona, taka jak lek Abacavir/Lamivudine STADA, może spowodować rozwój innych schorzeń podczas leczenia zakażenia HIV.
Objawy zakażenia i stanu zapalnego Mogą gwałtownie rozwinąć się dawne zakażenia U osób z zaawansowanym zakażeniem HIV (AIDS) dochodzi do osłabienia układu odpornościowego i bardziej prawdopodobne jest u nich wystąpienie ciężkich zakażeń (zakażeń oportunistycznych). Zakażenia takie mogą być „utajone” i mogą nie być wykrywane przez osłabiony układ odpornościowy do czasu rozpoczęcia leczenia. Po rozpoczęciu leczenia układ odpornościowy staje się silniejszy i może zwalczać zakażenia, co może powodować objawy zakażenia lub stanu zapalnego. Objawy zazwyczaj obejmują gorączkę oraz niektóre z poniższych objawów: • bóle głowy, • ból brzucha, • trudności w oddychaniu. W rzadkich przypadkach, gdy układ odpornościowy staje się silniejszy, może on również atakować zdrowe tkanki organizmu (zaburzenia autoimmunologiczne). Objawy zaburzeń autoimmunologicznych mogą rozwinąć się wiele miesięcy po rozpoczęciu przyjmowania leku w leczeniu zakażenia HIV. Objawy mogą obejmować: • kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca) lub drżenia, • nadreaktywność (nadmierny niepokój i pobudzenie ruchowe), • osłabienie rozpoczynające się w rękach i stopach, a następnie postępujące w kierunku tułowia.
W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia lub stanu zapalnego bądź w przypadku zauważenia któregokolwiek z powyższych objawów: Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Nie należy przyjmować innych leków stosowanych w zakażeniach bez zalecenia lekarza.
Mogą wystąpić schorzenia kości
U niektórych pacjentów poddanych skojarzonemu leczeniu przeciw HIV może rozwinąć się zaburzenie kości zwane martwicą kości. Dochodzi do obumierania części tkanki kostnej
z powodu ograniczenia dopływu krwi do kości. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia jest większe u pacjentów, którzy: • stosują skojarzone leczenie przez dłuższy czas, • jednocześnie stosują leki przeciwzapalne zwane kortykosteroidami, • piją alkohol, • mają bardzo osłabiony układ odpornościowy, • mają nadwagę.
Objawy martwicy kości obejmują: • sztywność stawów, • bóle (zwłaszcza biodra, kolana lub barku), • trudności w poruszaniu się. W przypadku zaobserwowania któregokolwiek z powyższych objawów: Należy skontaktować się z lekarzem.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Abacavir/Lamivudine STADA

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku oraz blistrze po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami, których się już nie stosuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Abacavir/Lamivudine STADA - Substancjami czynnymi w każdej tabletce powlekanej leku Abacavir/Lamivudine STADA są 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny. - Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna PH 102 (E460), celuloza mikrokrystaliczna PH (E470b), hypromeloza cP 5 (E464), makrogol 400 (E1521), tytanu dwutlenek (E171) i żółcień pomarańczowa (E110), lak.

Jak wygląda lek Abacavir/Lamivudine STADA oraz co zawiera opakowanie Tabletki powlekane leku Abacavir/Lamivudine STADA są pomarańczowe, powlekane i mają kształt kapsułek. Wymiary tabletki to 19,4 mm x 10,4 mm.
Lek Abacavir/Lamivudine STADA jest dostępny w blistrach (Aluminium /PVC/PE/PVDC) zawierających 30 tabletek. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 – 18 Niemcy
Wytwórca/Importer: STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 – 18 Niemcy
Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate Cypr
Centrafarm Services B.V. Nieuwe Donk 9, NL- 4879 AC Etten-Leur Holandia
STADA Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2 Austria
Clonmel Healthcare Ltd. Waterford Road, Clonmel, Co. Tipperary Irlandia

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Holandia Abacavir/Lamivudine CF 600/300 mg, filmomhulde tabletten Austria Abacavir/Lamivudin STADA 600 mg/300 mg Filmtabletten Dania Abacavir/Lamivudine STADA Finlandia Abacavir/Lamivudine STADA 600 mg/ 300 mg kalvopäällysteinen tabletti Francja Abacavir/Lamivudine EG 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé Węgry Abacavir/Lamivudine Stada Irlandia Abacavir/Lamivudine Clonmel 600/300 mg film-coated tablets Włochy ABACAVIR e LAMIVUDINA EG Polska Abacavir/Lamivudine STADA Szwecja Abacavir/Lamivudine STADA 600 mg/ 300 mg filmdragerad tablett

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 15.05.2020

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Abacavir/Lamivudine STADA, 600 mg + 300 mg, tabletki powlekane


Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Żółcień pomarańczowa (E110), lak 1,86 mg w tabletce.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1


Tabletka powlekana.
Pomarańczowe tabletki powlekane w kształcie kapsułek. Wymiary tabletki to 19,4 mm x 10,4 mm.

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Abacavir/Lamivudine STADA jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem należy przeprowadzić badanie na obecność alleli HLA- B*5701 u wszystkich pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, w przypadku których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Terapia powinna być zlecona przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażeń HIV.
Dawkowanie
Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg:
Zalecana dawka produktu Abacavir/Lamivudine STADA to jedna tabletka raz na dobę.
Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg: Produktu Abacavir/Lamivudine STADA nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, ponieważ tabletki zawierają stałą dawkę, która nie może zostać zmniejszona.
Produkt Abacavir/Lamivudine STADA występuje w postaci tabletek zawierających ustaloną dawkę i nie należy go przepisywać pacjentom wymagającym modyfikacji dawki poszczególnych składników. W przypadku, gdy wskazane będzie przerwanie stosowania lub modyfikacja dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty abakawiru lub lamiwudyny. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z informacjami na temat poszczególnych produktów leczniczych.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku: Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaleca się stosowanie produktu leczniczego w tej grupie wiekowej ze szczególną ostrożnością ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiana parametrów hematologicznych.
Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, ze względu na brak możliwości dokonania koniecznej modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby: Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego produkt Abacavir/Lamivudine STADA nie jest zalecany do czasu przeprowadzenia właściwej oceny. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh 5-6) zalecana jest ścisła kontrola, obejmująca, jeżeli to możliwe, kontrolę stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Abacavir/Lamivudine STADA u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg.
Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt Abacavir/Lamivudine STADA można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Punkt ten zawiera specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny.
Z produktem Abacavir/Lamivudine STADA nie wiążą się żadne dodatkowe środki ostrożności ani ostrzeżenia.
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Reakcje nadwrażliwości (patrz również punkt 4.8)
Stosowanie abakawiru wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się gorączką i (lub) wysypką oraz innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. W przypadku abakawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego leczenia.
Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest wysokie u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednak reakcje nadwrażliwości na abakawir zgłaszano z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli.
W związku z powyższym, należy przestrzegać poniższych zaleceń:
- Przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze udokumentować status nosicielstwa alleli HLA- B*5701.
- Nigdy nie należy rozpoczynać stosowania produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir.
- Należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu Abacavir/Lamivudine STADA, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Abacavir/Lamivudine STADA po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia reakcji zagrażającej życiu.
- Po przerwaniu leczenia produktem Abacavir/Lamivudine STADA w związku z podejrzeniem wystąpienia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Abacavir/Lamivudine STADA ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir.
- Ponowne rozpoczęcie przyjmowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może prowadzić do szybkiego nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zazwyczaj cięższy niż objawy początkowe i może prowadzić do zagrażającego życiu niedociśnienia oraz zgonu.
- Aby uniknąć ponownego przyjęcia abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby wyrzucili pozostałe tabletki produktu Abacavir/Lamivudine STADA.
• Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir
Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze scharakteryzowane podczas badań klinicznych oraz podczas obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zazwyczaj występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia to 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym momencie w czasie leczenia.

Prawie wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zaobserwowane w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir zostały szczegółowo opisane w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych), w tym objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Co istotne, objawy te mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako chorób układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.
Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się podczas dalszego stosowania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy te zazwyczaj ustępują po zaprzestaniu stosowania abakawiru. W rzadkich przypadkach, u pacjentów, którzy przerwali stosowanie abakawiru z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem występowały również reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie przyjmowania abakawiru u takich pacjentów musi odbywać się w warunkach, w których pomoc medyczna jest łatwo dostępna.

Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Zapalenie trzustki
Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowy z lamiwudyną i abakawirem jest niepewny.
Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego - Terapia obejmująca trzy nukleozydy: Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę lamiwudyny i abakawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia wirusologicznego oraz pojawiania się nagłej oporności na wczesnym etapie terapii. - Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowaniu produktu Abacavir/Lamivudine STADA może być większe niż w przypadku innych opcji terapeutycznych (patrz punkt 5.1).
Choroba wątroby
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z istotnymi chorobami wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.2 i 5.2).
U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też pacjentów tych należy obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją dotyczącą tych produktów leczniczych.
Jeśli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV oraz wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje związane ze stosowaniem lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego produktów zawierających lamiwudynę wskazanych do stosowania w leczeniu zakażenia HBV.
Jeśli stosowanie produktu Abacavir/Lamivudine STADA zostanie przerwane u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HBV, zaleca się okresowe monitorowanie zarówno czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może prowadzić do ostrego nasilenia objawów wirusowego zakażenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla produktów zawierających lamiwudynę wskazanych do stosowania w leczeniu zakażenia HBV).
Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego
Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynności mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów: dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększone napięcie mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u kobiet w ciąży terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Znaczącymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszelkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i zastosować w razie konieczności leczenie. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego (reaktywacji immunologicznej), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości
Wprawdzie uważa się, że etiologia tego zaburzenia jest wieloczynnikowa (w tym obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększony wskaźnik masy ciała), to przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza, jeśli wystąpią u nich bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zakażenia oportunistyczne
Należy poinformować pacjentów, że produkt Abacavir/Lamivudine STADA ani żadna inna terapia przeciwretrowirusowa nie powodują wyleczenia z zakażenia wirusem HIV, oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.
Zawał mięśnia sercowego
Badania obserwacyjne wykazały związek między zawałem mięśnia sercowego a stosowaniem abakawiru. Udział w nich brali głównie pacjenci wcześniej stosujący terapię przeciwretrowirusową. Dane uzyskane z badań klinicznych wykazały ograniczoną liczbę zawałów serca oraz nie wykluczały niewielkiego wzrostu ryzyka. Dostępne dane pochodzące z kohort obserwacyjnych oraz z badań randomizowanych wykazują pewną niespójność, w związku z czym nie można potwierdzić ani wykluczyć związku przyczynowego między leczeniem abakawirem a ryzykiem zawału mięśnia sercowego. Do tej pory nie ustalono biologicznego mechanizmu, który mógłby wyjaśnić możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując produkt Abacavir/Lamivudine STADA należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich możliwych do zmodyfikowania czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemie).
Interakcje z innymi lekami:
Produktu Abacavir/Lamivudine STADA nie należy przyjmować z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.
Skojarzenie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze
Produkt Abacavir/Lamivudine STADA zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową (E110), który może wywoływać reakcje alergiczne.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt Abacavir/Lamivudine STADA zawiera abakawir i lamiwudynę, w związku z czym wszelkie interakcje określone dla tych substancji indywidualnie odnoszą się do produktu Abacavir/Lamivudine STADA. Badania kliniczne wykazały, że nie zachodzą żadne klinicznie istotne interakcje między abakawirem a lamiwudyną.
Abakawir jest metabolizowany przez enzymy UDP-glukuronylotransferazy (UGT) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie środków pobudzających lub hamujących enzymy
UGT lub ze związkami eliminowanymi za pośrednictwem dehydrogenazy alkoholowej może zmienić narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu w nerkach odbywa się pod wpływem nośników kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCTs); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
Abakawir i lamiwudyna nie są znacząco metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (takie jak CYP 3A4, CYP 2C9 lub CYP 2D6), ani też nie hamują ani nie pobudzają tego układu enzymów. Dlatego też istnieje niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji między stosowanymi w leczeniu przeciwretrowirusowym inhibitorami proteazy, lekami nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi główne z udziałem enzymów P450.
Produktu Abacavir/Lamivudine STADA nie należy przyjmować jednocześnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4).
Poniższego wykazu nie należy traktować jako wyczerpującego, niemniej jest on reprezentatywny dla badanych grup leków.
Leki według grupy terapeutycznej Interakcja Zmiana średnich geometrycznych (%) (Możliwy mechanizm) Zalecenie dotyczące podawania skojarzonego LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE Didanozyna + Abakawir Nie badano interakcji. Nie ma konieczności modyfikacji dawki. Didanozyna + Lamiwudyna Nie badano interakcji. Zydowudyna + Abakawir Nie badano interakcji. Zydowudyna + Lamiwudyna Pojedyncza dawka zydowudyny 300 mg Pojedyncza dawka lamiwudyny 150 mg Lamiwudyna: AUC ↔ Zydowudyna: AUC ↔ Emtrycytabina + Lamiwudyna
Abacavir/Lamivudine STADA nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. LEKI PRZECIWZAKAŹNE Trimetoprim + sulfametoksazol (Ko-trimoksazol) + Abakawir Nie badano interakcji. Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Abacavir/Lamivudine STADA.
Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z ko-trimoksazolem, należy monitorować stan kliniczny pacjentów. Nie badano stosowania dużych dawek trimetoprimu z sulfametoksazolem w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy, należy więc ich unikać. Trimetoprim + sulfametoksazol (Ko-trimoksazol) + Lamiwudyna (160 mg + dni + 300 mg w dawce pojedynczej) Lamiwudyna: AUC ↑40%
Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoksazol: AUC ↔
(hamowanie aktywności nośników kationów organicznych) LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna + Abakawir Nie badano interakcji. Brak wystarczających danych, aby

Możliwy niewielkie zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu po indukcji UGT. sformułować zalecenia dotyczące modyfikacji dawki.

Ryfampicyna + Lamiwudyna Nie badano interakcji. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital + Abakawir Nie badano interakcji.
Możliwy niewielkie zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu po indukcji UGT. Brak wystarczających danych, aby sformułować zalecenia dotyczące modyfikacji dawki. Fenobarbital + Lamiwudyna Nie badano interakcji. Fenytoina + Abakawir Nie badano interakcji.
Możliwy niewielkie zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu po indukcji UGT. Brak wystarczających danych, aby sformułować zalecenia dotyczące modyfikacji dawki.
Należy monitorować stężenia fenytoiny. Fenytoina + Lamiwudyna Nie badano interakcji. LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGO H 2 ) Ranitydyna + Abakawir Nie badano interakcji. Nie ma konieczności modyfikacji dawki. Ranitydyna + Lamiwudyna Nie badano interakcji.
Wystąpienie klinicznie istotnych interakcji mało prawdopodobne. Ranitydyna jest eliminowana tylko częściowo przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. Cymetydyna + Abakawir Nie badano interakcji. Nie ma konieczności modyfikacji dawki. Cymetydyna + Lamiwudyna Nie badano interakcji.
Wystąpienie klinicznie istotnych interakcji mało prawdopodobne. Cymetydyna jest eliminowana tylko częściowo przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina + Lamiwudyna Nie badano interakcji.
Lamiwudyna in vitro hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, która w przypadku Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z kladrybiną (patrz punkt 4.4).
podawania w skojarzeniu może utracić skuteczność w warunkach klinicznych. Niektóre objawy kliniczne potwierdzają również możliwość występowania interakcji między lamiwudyny a kladrybiną. OPIOIDY Metadon + Abakawir (40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni + 600 mg w dawce pojedynczej, następnie 600 mg dwa razy na dobę przez 14 dni) Abakawir: AUC ↔
max

Metadon: CL/F ↑22% Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Abacavir/Lamivudine STADA.
Mało prawdopodobna konieczność modyfikacja dawki metadonu u większości pacjentów; niekiedy może być konieczne ponowne dobranie dawki metadonu. Metadon + Lamiwudyna Nie badano interakcji. RETINOIDY Retinoidy (np. izotretynoina) + Abakawir Nie badano interakcji.
Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji z udziałem dehydrogenazy alkoholowej Brak wystarczających danych, aby sformułować zalecenia modyfikacji dawki. Retinoidy (np. izotretynoina) + Lamiwudyna Brak badań dotyczących interakcji Nie badano interakcji. RÓŻNE Etanol + Abakawir (0,7 g/kg mc. w dawce pojedynczej + 600 mg w dawce pojedynczej) Abakawir: AUC ↑41% Etanol: AUC ↔
(hamowanie aktywności dehydrogenazy alkoholowej) Nie ma konieczności modyfikacji dawki. Etanol + Lamiwudyna Nie badano interakcji. Skróty:  = zwiększenie; = zmniejszenie;  = brak znaczącej zmiany; AUC = pole pod krzywą stężenia do czasu; C max

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Według ogólnej zasady, decydując się na stosowanie leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i tym samym w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa
HIV z matki na dziecko, należy wziąć pod uwagę zarówno dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, jak i dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży.
Badania prowadzone na zwierzętach z zastosowaniem abakawiru wykazały toksyczne działanie na rozwijające się zarodki i płody szczurów, ale nie królików. Badania prowadzone na zwierzętach z zastosowaniem lamiwudyny wykazały zwiększenie częstości wczesnego obumierania zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Substancje czynne produktu Abacavir/Lamivudine STADA mogą hamować replikację DNA komórkowego oraz wykazano, że abakawir ma działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Nie jest znane kliniczne znaczenie tych wyników. Wykazano, że u ludzi abakawir i lamiwudyna przenikają przez łożyska.
U kobiet w ciąży leczonych abakawirem, w tym u ponad 800, u których stosowano abakawir w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000, u których stosowano abakawir w drugim i trzecim trymestrze, nie zaobserwowano wpływu na występowanie wad rozwojowych ani toksyczności dla płodu/noworodka. U kobiet w ciąży leczonych lamiwudyną, w tym u ponad 1000, u których ekspozycja nastąpiła w pierwszym trymestrze i u ponad 1000, u których ekspozycja nastąpiła w drugim i trzecim trymestrze, nie zaobserwowano wpływu na występowanie wad rozwojowych ani toksyczności dla płodu/noworodka. Nie istnieją żadne dane dotyczące stosowania abakawiru/lamiwudyny w czasie ciąży, jednak w oparciu o dostępne dane ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne.
W przypadku pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę, takim jak produkt Abacavir/Lamivudine STADA, które następnie zajdą w ciążę, należy uwzględnić możliwość nawrotu wirusowego zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny.
Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią
Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika również do mleka ludzkiego.
W oparciu o ponad 200 par matka-dziecko leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez matki leczone z powodu HIV są bardzo małe (<4% wartości stężenia w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów niewykrywalnych, gdy dzieci karmione piersią osiągają wiek 24 tygodni. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy.
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV pod żadnym warunkiem nie karmiły piersią dzieci, aby uniknąć przeniesienia HIV.
Płodność
Badania na zwierzętach wykazały, że ani abakawir, ani lamiwudyna nie miały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Rozważając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn trzeba mieć jednak na uwadze stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych abakawiru/lamiwudyny.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane zgłaszane w przypadku abakawiru/lamiwudyny były zgodne ze znanymi profilami bezpieczeństwa abakawiru i lamiwudyny podawanych jako oddzielne produkty lecznicze. W przypadku wielu działań niepożądanych nie jest oczywiste, czy są one związane z substancją czynną, szeregiem innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samego procesu chorobowego. Wiele z działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. W związku z tym pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z podanych objawów, powinni zostać dokładnie zbadani, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka, w przypadku gdy nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach należy trwale odstawić przyjmowanie produktów leczniczych zawierających abakawir.
Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych
Działania niepożądane, przypuszczalnie mające (co najmniej możliwy) związek z abakawirem lub lamuwidyną, zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
Klasyfikacja układów i narządów Abakawir Lamiwudyna Zaburzenia krwi i układu chłonnego
niedokrwistość (w obu przypadkach sporadycznie ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Często: nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: jadłowstręt
Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Często: ból głowy, bezsenność. Bardzo rzadko: zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (lub parestezje) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, wymioty, biegunka Rzadko: zgłaszano przypadki zapalenia Często: nudności, wymioty, ból lub kurcze brzucha, biegunka Rzadko: zwiększenie aktywności amylazy
trzustki, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem abakawiru jest niepewny w surowicy. Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT), Rzadko: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz martwica toksyczno- rozpływna naskórka Często: wysypka, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo- kostne i tkanki łącznej
Rzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka, letarg, uczucie zmęczenia Często: uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, gorączka.
Opis wybranych działań niepożądanych
Nadwrażliwość na abakawir Objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości zostały wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych lub danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu produktu do obrotu. Objawy zgłoszone u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości zostały oznaczone pogrubioną czcionką.
Prawie u wszystkich pacjentów, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, występuje gorączka i (lub) wysypka (zazwyczaj plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa) w ramach zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony żołądka i jelit, układu oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe takie jak letarg i złe samopoczucie.
Skóra Wysypka (zazwyczaj plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej
Układ oddechowy Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęk, powiększenie węzłów chłonnych, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne Bóle głowy, parestezje i psychiczne
Zaburzenia hematologiczne Limfopenia
Wątroba i trzustka Zwiększone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia mięśniowo -szkieletowe Bóle mięśni, w rzadkich przypadkach rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek Objawy związane z rekcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu.
Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości jest zazwyczaj cięższy niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje występowały również w rzadkich przypadkach po ponownym rozpoczęciu przyjmowania abakawiru przez pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz powyżej) przed przerwaniem przyjmowania abakawiru; oraz w bardzo rzadkich przypadkach występowały również u pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjenci, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa podawania leku raz na dobę u dzieci i młodzieży pochodzą z badania ARROW (COL105677), w którym 669 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 12 miesięcy do ≤17 lat), zakażonych HIV-1 otrzymywało abakawir i lamiwudynę jeden lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). W ramach tej populacji 104 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir i lamiwudynę w postaci złożonego produktu leczniczego raz na dobę. Nie określono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży otrzymujących produkt raz lub dwa razy na dobę w porównaniu z dorosłymi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych produktu leczniczego jest istotne. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie zaobserwowano żadnych swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ciężkim przedawkowaniu abakawiru lub lamiwudyny, oprócz wymienionych jako działania niepożądane.
W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe leczenie objawowe. Lamiwudynę można usunąć za pomocą dializy, dlatego w leczeniu przedawkowania można stosować ciągłą hemodializę, chociaż nie zostało to zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może zostać usunięty z organizmu za pomocą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, leki skojarzone. Kod ATC : J05AR02.
Mechanizm działania: Abakawir i lamiwudyna są nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i silnymi selektywnymi inhibitorami replikacji HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5'-trójfosforanów (TP), które są aktywnymi cząsteczkami. Trójfosforan lamiwudyny i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru) są substratami i zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia łańcucha. Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują znacząco mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.
W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: dydanozyna, newirapina i zydowudyna). Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, stawudyną, tenofowirem lub zydowudyną, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem.
Działanie przeciwwirusowe in vitro
Wykazano, że zarówno abakawir, jak i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych limfocytów T, w liniach pochodnych monocytów (makrofagów), a także pierwotnych hodowlach aktywowanych limfocytów krwi obwodowej (ang. peripheral blood lymphocytes, PBLs) i monocytów (makrofagów). Stężenie leku konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (EC 50 ) lub stężenie hamujące 50% (IC 50 ) zmieniały się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela.
Średnia wartość EC 50
wynosiła od 1,4 do 5,8 μM. Mediany lub średnie wartości EC 50

laboratoryjnych HIV-1 wynosiły od 0,007 do 2,3 μM. Średnia wartość EC 50
laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) w przypadku abakawiru wynosiła od 1,57 do 7,5 μM, a w przypadku lamiwudyny od 0,16 do 0,51 μM.
Wartości EC 50
do 1,179 μM, w stosunku do grupy O – od 0,022 do 1,21 μM, a w stosunku do izolatów HIV-2 – od 0,024 do 0,49 μM. Wartości EC 50
wynosiły od 0,001 do 0,170 μM, w stosunku do grupy O od 0,030 do 0,160 μM, a w stosunku do izolatów HIV-2 od 0,002 do 0,120 μM w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej.
Próbki HIV-1 pobrane przed leczeniem od wcześniej nieleczonych pacjentów, bez substytucji aminokwasowych związanych z opornością, zostały poddane ocenie z zastosowaniem testu wielocyklowego Virco Antivirogram™ (n=92 z COL40263) lub testu jednocyklowego Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 z ESS30009). Uzyskano z nich mediany wartości EC abakawiru odpowiednio 0,912 μM (zakres: 0,493 do 5,017 μM) oraz 1,26 μM (zakres 0,72 do 1,91 μM) oraz mediany wartości EC lamiwudyny odpowiednio 0,429 μM (zakres: 0,200 do 2,007 μM) i 2,38 μM (1,37 do 3,68 μM).
Fenotypowe analizy wrażliwości szczepów wyodrębnionych klinicznie od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo z podtypami innymi niż B grupy M wirusa HIV-1 przeprowadzone w trzech badaniach wykazały, że wszystkie wirusy były w pełni wrażliwe zarówno na abakawir, jak i na lamiwudynę; jedno badanie objęło 104 wyodrębnione szczepy, które zawierały podtypy A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), oraz krążące formy rekombinowane (ang. circulating recombinant forms, CRF) AD (n=9), CD (n=1), oraz złożone rekombinanty międzypodtypowe (ang. complex inter-subtype recombinant)_cpx (n=1), drugie objęło 18 wyodrębnionych szczepów zawierających podtyp G (n=14) i CRF AG (n=4) z Nigerii, a trzecie badanie sześć wyodrębnionych szczepów (n=4 CRF AG, n=1 A i n=1 nieokreślony) z Abidżanu (Wybrzeże Kości Słoniowej).
Szczepy HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG n=12 i Podtyp C lub CRF AC, n=13) pochodzące od <2,5) i na lamiwudynę (krotność zmiany IC <3,0), z wyjątkiem dwóch izolatów CRF02_AG z krotnością zmiany 2,9 i 3,4 dla abakawiru. Badane na działanie lamiwudyny izolaty grupy O, uzyskane od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, były wysoce wrażliwe.
W kulturach komórkowych wykazano działanie przeciwwirusowe abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną przeciw wyodrębnionym szczepom podtypu nie-B i szczepom HIV-2 z równoważnym działaniem przeciwwirusowym jak w przypadku szczepów podtypu B.
Oporność
Oporność in vivo
Oporne na abakawir szczepy HIV-1 zostały wyodrębnione in vitro w dzikim szczepie HIV-1 (HXB2) i są powiązane ze swoistymi zmianami genotypowymi w regionie kodującym odwrotnej transkryptazy (RT) (kodony M184V, K65R, L74V i Y115). Selekcjonowanie dla mutacji M184V występowało jako pierwsze i skutkowało dwukrotnym zwiększeniem IC 50 . Dalsze pasażowanie w warunkach zwiększającego się stężenia leku powodowało selekcjonowanie podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta RT 4V/115Y/184V. Dwie mutacje powodowały 7-8-krotną zmianę wrażliwości na abakawir, a złożenie trzech mutacji było potrzebne do wywołania ponad 8- krotnej zmiany wrażliwości. Pasażowanie z opornym na zydowudynę wyodrębnionym klinicznie szczepem RTMC również selekcjonowało mutację 184V.
Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I lub, częściej, M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej. Pasażowanie HIV-1
(HXB2) z jednoczesnym zwiększaniem stężenia 3TC wywołuje powstawanie wirusów wysoce (>100 do >500-krotnie) opornych na lamiwudynę i dochodzi do szybkiego selekcjonowania mutacji RT M184I lub V. Wartość IC 50
50
HXB2 zawierającego M184V wynosi >100 do 500 μM.
Leczenie przeciwwirusowe w zależności od oporności genotypowej lub fenotypowej
Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni)
Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1, u których stosowane jest leczenie przeciwwirusowe zawierające lamiwudynę.
W szczepach wyizolowanych od większości pacjentów leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia z zastosowaniem schematu zawierającego abakawir, w podstawowych badaniach klinicznych wykazano brak zmian związanych z NRTI względem wartości początkowych (45%) albo wyselekcjonowanie tylko mutacji M184V lub M184I (45%). Całkowita częstość wyselekcjonowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54%), natomiast selekcja mutacji L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) była mniej częsta (patrz poniższa tabela). Wykazano, że dołączenie zydowudyny do schematu leczenia zmniejszało częstość selekcjonowania L74V i K65R podczas stosowania abakawiru (z zydowudyną: 0/40, bez zydowudyny: 15/192, 8%).
Leczenie Abakawir + Combivir 1
Abakawir + lamiwudyna + NNRTI Abakawir + lamiwudyna + PI (lub PI/rytonawir) Razem Liczba pacjentów 282 1094 909 2285 Liczba niepowodzeń wirusologicznych Liczba genotypów “On-Therapy” 2
K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%) L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%) Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%) M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%) TAM 3

1. Combivir jest połączeniem stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny.

2. Obejmuje trzy niepowodzenia nie-wirusologiczne i cztery niepotwierdzone niepowodzenia

wirusologiczne.

3. Liczba pacjentów z ≥ 1 mutacją analogów tymidyny (TAM).

TAM mogą być selekcjonowane podczas kojarzenia analogów tymidyny z abakawirem. W metaanalizie sześciu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i zydowudynę będącą analogiem tymidyny (22/86, 26%).
Oporność in vivo (pacjenci wcześniej leczeni)
Warianty M184V lub M184I występują u pacjentów zakażonych HIV-1, u których stosowane są schematy przeciwwirusowe zawierające lamiwudynę, i przyczyniają się do powstania wysokiego poziomu oporności na lamiwudynę. Dane z badań in vitro sugerują, że kontynuacja stosowania lamiwudyny w schematach leczenia przeciwretrowirusowego pomimo wystąpienia mutacji M184V może zapewnić szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusa). Kliniczne znaczenie tych informacji nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii.
Niemniej jednak preferuje się rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V powinno być wzięte pod uwagę tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI.
Klinicznie istotne zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w szczepach wyizolowanych od wcześniej leczonych pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydów. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir (ABC) był dodany w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) - T215Y/F, u 45 (27%) - M41L, u 30 (18%) - K70R, a u 25 (15%) - D67N. Mutacja K65R nie wystąpiła wcale, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (≤3%). Ustalanie na podstawie modelu regresji logistycznej prognostycznej wartości genotypu (dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych terapii przeciwretrowirusowych) wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI miało związek ze zmniejszoną odpowiedzią w tygodniu 4 (p=0,015) bądź 4 lub więcej mutacji średnio w tygodniu 24 (p≤0,012). Dodatkowo wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69 lub mutacja Q151M, zazwyczaj występująca w powiązaniu z mutacjami A62V, V751, F77L i F116Y, wywołują wysoki poziom oporność na abakawir.
Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy Tydzień 4 (n = 166) n Średnia zmiana vRNA (log 10
Odsetek z <400 kopii/ml vRNA Brak 15 -0,96 40% Tylko M184V 75 -0,74 64% Dowolna pojedyncza mutacja NRTI Dowolne dwie mutacje związane z NRTI Dowolne trzy mutacje związane z NRTI

Cztery lub więcej mutacje związane z NRTI
Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa
Do wystąpienia oporności fenotypowej na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir lub M184V z wieloma TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI tylko z mutacją M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, didanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir, tenofowir, didanozynę i lamiwudynę, a M184V razem z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, didanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę. Łatwo dostępne algorytmy interpretacji genotypowej oporności na leki oraz dostępne na rynku testy wrażliwości określiły kliniczne punkty odcięcia dla zmniejszonego działania abakawiru i lamiwudyny jako odrębnych leków, dzięki którym można przewidzieć wrażliwość, częściową wrażliwość lub oporność na podstawie bezpośredniego oznaczenia wrażliwości bądź obliczając fenotyp oporności HIV-1 na podstawie genotypu wirusa. Te aktualnie zalecane algorytmy oporności mogą być wyznacznikiem właściwego stosowanie abakawiru i lamiwudyny.

Krzyżowa oporność na abakawir lub lamiwudynę i leki przeciwwirusowe innych klas, takie jak inhibitory proteazy (PI) lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), jest mało prawdopodobna.
Doświadczenie kliniczne
Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania skojarzenia abakawiru i lamiwudyny raz na dobę opiera się głównie na czterech badaniach przeprowadzonych u pacjentów wcześniej nieleczonych – CNA30021, EPZ104057 (badanie HEAT), ACTG5202 i CNA109586 (badanie ASSERT), oraz na dwóch badaniach przeprowadzonych u pacjentów wcześniej leczonych – CAL30001 i ESS30008.
Pacjenci wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo
Skojarzenie lamiwudyny i abakawiru podawane raz na dobę zostało ocenione w 48-tygodniowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CNA30021) u 770 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zakażenie wirusem HIV pierwotnie przebiegało u nich bezobjawowo (grupa A wg CDC). Zostali oni zrandomizowani do grupy otrzymującej abakawir (ABC) 600 mg raz na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lamiwudyną 300 mg raz na dobę i efawirenzem 600 mg raz na dobę. Wyniki dla poszczególnych podgrup podsumowano w tabeli poniżej:
Wynik skuteczności w tygodniu 48 w badaniu CNA30021 względem wartości początkowych w grupach HIV-1 RNA i CD4 [analiza czasu do utraty odpowiedzi wirusologicznej (ang. Time to loss of virological response, TLOVR) dla populacji ITT narażonej na lek (ITTe) u pacjentów wcześniej nieleczonych ART]

+3TC+EFV (n=384) ABC 2 razy na dobę + 3TC + EFV (n=386) Populacja ITT-E Analiza TLOVR Odsetek z HIV-1 RNA <50 kopii/ml Wszyscy pacjenci 253/384 (66%) 261/386 (68%) Grupa początkowego RNA <100 000 kopii/ml 141/217 (65%) 145/217 (67%) Grupa początkowego RNA >=100 112/167 (67%) 116/169 (69%) Grupa początkowego CD4<50 3/ 6 (50%) 4/6 (67%) Grupa początkowego CD4 50-100 21/40 (53%) 23/37 (62%) Grupa początkowego CD4 101-200 57/ 85 (67%) 43/67 (64%) Grupa początkowego CD4 201-350 101/143 (71%) 114/170 (67%) Grupa początkowego CD4>350 71/109 (65%) 76/105 (72%) zmniejszenie HIV-1 RNA o >1 log lub do <50 kopii/ml Wszyscy pacjenci 372/384 (97%) 373/386 (97%)

Podobna skuteczność kliniczna (estymacja punktowa dla różnicy leczenia: - 1,7; 95% CI -8,4; 4,9) została zaobserwowana dla obydwu schematów leczenia. Wyniki pozwalają wyciągnąć wnioski, iż w 95% przedziale ufności rzeczywista różnica jest nie większa niż 8,4% na korzyść schematu z zastosowaniem dawkowania dwa razy na dobę. Potencjalne różnice są wystarczająco małe, aby wyciągnąć ogólny wniosek o braku mniejszej skuteczności abakawiru podawanego raz na dobę względem abakawiru podawanego dwa razy na dobę.
Odnotowano również ogólnie małą częstość występowania niepowodzeń wirusologicznych (miano wirusa > 50 kopii/ml) zarówno w grupie otrzymującej lek raz, jak i dwa razy na dobę (odpowiednio 10% i 8%). W małej liczbie próbek przeznaczonych do analizy genotypowej zauważono tendencję w kierunku zwiększonej częstości występowania mutacji związanych z lekami NRTI w przypadku podawania leku raz na dobę względem schematu podawania abakawiru dwa razy na dobę. Na tej podstawie nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków ze względu na ograniczoną liczbę danych w tym badaniu.
Dane z niektórych badań porównawczych z zastosowaniem abakawiru z lamiwudyną, tj. HEAT, ACTG5202 i ASSERT, są sprzeczne:
Badanie EPZ104057 (badanie HEAT) to wieloośrodkowe, trwające 96 tygodni, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie z użyciem placebo, którego głównym celem była ocena względnej skuteczności abakawiru z lamiwudyną (ABC/3TC; 600 mg/300 mg) i tenofowiru z emtrycytabiną (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), z których każdy był podawany raz na dobę w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem (LPV/r, 800 mg/200 mg) u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów zakażonych HIV. Zasadnicza analiza skuteczności została przeprowadzona w tygodniu 48, z kontynuacją badania do tygodnia 96, i wykazała co najmniej równoważność terapii. Wyniki zostały podsumowane poniżej:

Odpowiedź wirusologiczna na podstawie HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml Analiza populacji ITT narażonej na lek, typu M=F (utrata uczestnika z obserwacji jest równoznaczna z niepowodzeniem leczenia), uwzględniająca zmianę leczenia

W obydwu schematach leczenia obserwowano podobną odpowiedź wirusologiczną (estymacja punktowa dla różnicy leczenia w 48 tygodniu: 0,39%, 95% CI: -6,63, 7,40).
Badanie ACTG 5202 to wieloośrodkowe, porównawcze, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem abakawiru z lamiwudyną lub emtrycytabiny z tenofowirem w skojarzeniu z jawnie podawanym efawirenzem lub atazanawirem z rytonawirem w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1. Przed włączeniem do badania pacjenci zostali podzieleni według zawartości HIV-1 RNA w osoczu <100 000 lub ≥ 100 000 kopii/ml.
Odpowiedź wirusologiczna ABC/3TC +LPV/r (N = 343) TDF/FTC + LPV/r (N = 345) Tydzień 48 Tydzień 96 Tydzień 48 Tydzień 96 Odpowiedź całkowita (podzielona wg początkowego HIV-1 RNA) 231/343 (68%) 205/343 (60%) 232/345 (67%) 200/345 (58%) Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml 134/188 (71%) 118/188 (63%) 141/205 (69%) 119/205 (58%) Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml 97/155 (63%) 87/155 (56%) 91/140 (65%) 81/140 (58%)
Pośrednia analiza z badania ACTG 5202 wykazała, że stosowanie abakawiru z lamiwudyną powiązane było ze statystycznie znamiennym, większym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego niż stosowanie emtrycytabiny z tenofowirem (definiowane jako wiremia >1000 kopii/ml w lub po tygodniu 16 i przed tygodniem 24 lub HIV-1 RNA >200 kopii/ml w tygodniu 24 lub później) u pacjentów z przesiewową wiremią ≥100 000 kopii/ml (szacowany współczynnik ryzyka: 2,33; 95% CI: 1,46; 3,72; p=0,0003). Komisja monitorująca bezpieczeństwo danych (ang. Data Safety Monitoring Board, DSMB) zaleca rozważenie zmiany w sposobie leczenia wszystkich pacjentów w grupie z wysokim poziomem wiremii z powodu zaobserwowania różnic w skuteczności. Pacjenci z grupy z niskim początkowym poziomem wiremii pozostali w badaniu, a ich leczenie pozostało niejawne („zaślepione”).
Analiza danych uzyskanych od pacjentów z grupy o małej wiremii nie wykazała w podstawowych terapiach nukleozydowych widocznych różnic w odsetkach pacjentów bez niepowodzenia wirusologicznego w tygodniu 96. Wyniki przedstawiono poniżej: - 88,3% leczonych ABC/3TC i 90,3% leczonych TDF/FTC w skojarzeniu z atazanawirem/rytonawirem jako trzecim lekiem, różnica leczenia -2,0% (95% CI -7,5%; 3,4%), - 87,4% leczonych ABC/3TC i 89,2% leczonych TDF/FTC w skojarzeniu z efawirenzem jako trzecim lekiem, różnica leczenia -1,8% (95% CI -7,5%; 3,9%).
W wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu CNA109586 (badanie ASSERT) abakawiru z lamiwudyną (ABC/3TC; 600 mg/300 mg) i tenofowiru z emtrycytabiną (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), każdy z leków stosowano raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem (EFV, 600 mg) u wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, u których nie występowały allele HLA-B*5701. Podsumowanie wyników wirusologicznych przedstawiono w poniższej tabeli:
Odpowiedź wirusologiczna w tygodniu 48 < 50 kopii/ml oceniana w analizie TLOVR, w populacji ITT narażonej na lek

(N = 192) TDF/FTC + EFV (N = 193) Odpowiedź całkowita 114/192 (59%) 137/193 (71%) Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1 RNA <100 61/95 (64%) 62/83 (75%) Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1 RNA ≥100 53/97 (55%) 75/110 (68%)
W tygodniu 48 obserwowano mniejszą częstość występowania odpowiedzi wirusologicznej dla ABC/3TC w porównaniu do TDF/FTC (estymacja punktowa dla różnicy leczenia: 11,6%, 95% CI: 2,2; 21,1).
Pacjenci wcześniej leczeni
Dane uzyskane w dwóch badaniach, CAL30001 i ESS30008, wykazały, że u pacjentów wcześniej leczonych stosowanie abakawiru z lamiwudyną raz na dobę ma podobną skuteczność wirusologiczną jak abakawir 300 mg podawany dwa razy na dobę z lamiwudyną 300 mg podawaną raz na dobę lub
W badaniu CAL 300001 randomizacji poddano 182 pacjentów uprzednio leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia, którzy otrzymywali leczenie abakawirem z lamiwudyną raz na dobę lub abakawirem
tenofowirem i IP lub NNRTI przez 48 tygodni. Obserwowano podobną redukcję RNA HIV-1, mierzoną jako różnicę średniego i początkowego pola pod krzywą, wskazującą na brak niższości grupy otrzymującej abakawir z lamiwudyną w porównaniu do grupy otrzymującej abakawir z lamiwudyną dwa razy na dobę (odpowiednio: AAUCMB, -1,65 log 10
10
kopii/ml; 95% CI -0,13; 0,38). Odsetek pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml (50% versus 47%) i < Jednak ze względu na wyłącznie umiarkowane doświadczenia u uczestniczących w badaniu pacjentów oraz różnice w początkowych ładunkach wirusa w poszczególnych grupach, wyniki badania należy interpretować z ostrożnością.
W badaniu ESS30008, 260 pacjentów z supresją wirusa otrzymujących leczenie pierwszego rzutu zawierające abakawir 300 mg i lamiwudynę 150 mg, obydwa podawane dwa razy na dobę, oraz IP lub NNRTI, zostali zrandomizowani do grupy, w której przez 48 tygodni kontynuowali ten schemat lub zmienili leczenie na abakawir z lamiwudyną oraz IP lub NNRTI. Wyniki w 48. tygodniu wskazują, że w grupie otrzymującej abakawir z lamiwudyną obserwowano podobną (brak niższości) odpowiedź wirusologiczną jak w grupie otrzymującej abakawir i lamiwudynę, na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml (odpowiednio 90% i 85%, 95% CI -2,7;13,5).
Wynik oceny wrażliwości genotypowej (ang. genotypic sensitivity score, GSS) nie został określony przez podmiot odpowiedzialny dla skojarzenia abakawiru i lamiwudyny. Odsetek pacjentów wcześniej leczonych w badaniu CAL30001 z HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w tygodniu 48 według wyniku oceny wrażliwości genotypowej w zoptymalizowanej terapii podstawowej (ang. optimised background therapy, OBT) zestawiono w tabeli. Oceniono również wpływ na odpowiedź głównych mutacji zdefiniowanych przez Międzynarodowe Stowarzyszenie Antywirusowe (IAS-USA) dla abakawiru lub lamiwudyny oraz początkowych mutacji związanych z opornością na wiele NRTI. Wynik GSS uzyskano z raportów Monogram, w których wrażliwemu wirusowi przypisano wartości „1-4” w oparciu o liczbę leków w schemacie leczenia, a wirusowi o zmniejszonej wrażliwości przypisano wartość „0”. Ocena wrażliwości genotypowej nie była dokonywana dla wszystkich pacjentów podczas ocen początkowych. Podobny odsetek pacjentów w grupach badania przyjmujących abakawir raz na dobę i dwa razy na dobę w badaniu CAL30001 uzyskał wyniki <2 lub ≥2 oraz skuteczną supresję wirusa <50 kopii/ml w tygodniu 48.
Odsetek pacjentów w badaniu CAL30001 z <50 kopii /ml w tygodniu 48 według wyniku oceny wrażliwości genotypowej w OBT i liczby mutacji początkowych

(n=94)
Liczba mutacji początkowych 1
ABC 2 razy na dobę + 3TC raz na dobę (n=88) Wynik oceny wrażliwości genotypowej w OBT Wszystkie 0-1 2-5 6+ Wszystkie ≤2 10/24 (42%) 3/24 (13%) 7/24 (29%) 0 12/26 (46%) >2 29/56 (52%) 21/56 (38%) 8/56 (14%) 0 27/56 (48%) Nieznany 8/14 (57%) 6/14 (43%) 2/14 (14%) 0 2/6 (33%) Wszystkie 47/94 (50%) 30/94 (32%) 17/94 (18%) 0 41/88 (47%) 1
opornością na wiele NRTI
W badaniach CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 u pacjentów wcześniej nieleczonych dane genotypowe zostały uzyskane podczas ocen przesiewowych lub początkowych tylko od podgrupy pacjentów oraz od pacjentów, którzy spełnili kryteria dla niepowodzenia wirusologicznego. W
poniższej tabeli przedstawiono dane od podgrupy pacjentów dostępne w badaniu CNA30021, należy je jednak interpretować z ostrożnością. Wskaźniki wrażliwości na leki były przydzielone dla genotypów wirusowych każdego z pacjentów z zastosowaniem algorytmu ANRS 2009 oporności genotypowej HIV-1 na leki. Każdy z leków w schemacie leczenia, na który wirus był wrażliwy, otrzymywał wynik 1, a leki, dla których algorytm ANRS przewidywał oporność, miały przypisywaną wartość „0”.
Odsetek pacjentów w badaniu CNA30021 z <50 kopii /ml w tygodniu 48 według wyniku oceny wrażliwości genotypowej (GSS) w OBT i liczby mutacji początkowych

dobę (n=384) Liczba mutacji początkowych 1
ABC 2 razy na dobę + 3TC raz na dobę + EFV raz na dobę (N=386) Wynik oceny wrażliwości genotypowej w OBT
Wszystkie 0-1 2-5 6+ Wszystkie ≤2 2/6 (33%) 2/6 (33%) 0 0 3/6 (50%) >2 58/119 (49%) 57/119 (48%) 1/119 (<1%) 0 57/114 (50%) Wszystkie 60/125 (48%) 59/125 (47%) 1/125 (<1%) 0 60/120 (50%) Główne mutacje zdefiniowane przez IAS-USA (grudzień 2009 r.) dla abakawiru lub lamiwudyny
Dzieci i młodzież
Porównanie schematu leczenia abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące dawkowanie raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała, zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia dotyczących leczenia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006). Po 36 tygodniach stosowania schematu leczenia obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 pacjentów spełniających kryteria udziału w badaniu zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie abakawiru i lamiwudyny na stosowanie raz na dobę, przez co najmniej 96 dodatkowych tygodni. W obrębie tej populacji 104 pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało 600 mg abakawiru w skojarzeniu z 300 mg lamiwudyny w postaci połączenia stałych dawek podawanego raz na dobę, z medianą czasu ekspozycji wynoszącą
Spośród 669 pacjentów zrandomizowanych w tym badaniu (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) wykazano brak niższości skuteczności leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu do grupy, w której zastosowano schemat dawkowania dwa razy na dobę, zgodnie z wcześniej określonym marginesem braku niższości -12%, dla pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci osiągnięcia <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych badanych wartości progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki znalazły się w marginesie braku niższości. Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub ładunku wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych.
U 104 pacjentów otrzymujących abakawir z lamiwudyną, w tym pacjentów o masie ciała pomiędzy 40 kg a 25 kg, supresja wirusa była podobna.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tabletka zawierająca połączenie stałych dawek abakawiru i lamiwudyny (FDC) wykazała biorównoważność z lamiwudyną i abakawirem podawanymi oddzielnie. Zostało to wykazane w naprzemiennym badaniu biorównoważności 3 leków, z zastosowaniem dawki pojedynczej, obejmującym FDC (na czczo) w porównaniu do 2 × 300 mg abakawiru w tabletkach plus 2 × 150 mg lamiwudyny w tabletkach (na czczo) w porównaniu do FDC podawanego z dietą bogatotłuszczową u zdrowych ochotników (n = 30). Po podaniu na czczo nie obserwowano znaczących różnic w zakresie wchłaniania, co określono na podstawie pomiaru pola pod krzywą dla stężenia leku w osoczu – czasu (AUC) i maksymalnego stężenia (C max ) każdego ze składników. Nie obserwowano także znaczącego wpływu pożywienia w przypadku podawania FDC na czczo i po posiłku. Wyniki tych badań wskazują, że FDC może być podawane z posiłkiem lub bez posiłku. Właściwości farmakokinetyczne abakawiru i lamiwudyny zostały opisane poniżej.
Wchłanianie
Abakawir i lamiwudyna są szybko i dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Bezwzględna biodostępność abakawiru i lamiwudyny w postaci doustnej u dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80-85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia abakawiru i lamiwudyny w surowicy (t max ) wynosi odpowiednio około 1,5 godziny i 1,0 godzinę. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru średnie (CV) C max
(CV) AUC ∞
lamiwudyny 300 mg raz na dobę przez 7 dni średnie (CV) C max w stanie stacjonarnym wynosi 2,04 μg/ml (26%), a średnie (CV) AUC 24

Dystrybucja
Badania, w których abakawir i lamiwudynę stosowano dożylnie, wykazały, że średnia objętość dystrybucji wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg. Badania in vitro wiązania z białkami osocza wykazują, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się z białkami osocza u ludzi słabo lub umiarkowanie (~49%). Lamiwudyna w dawkach wyższych niż terapeutyczne wykazuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza (<36%) w warunkach in vitro. Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez wypieranie leku z połączeń z białkami osocza.
Dane wskazują, że abakawir i lamiwudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania dotyczące abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu wynosi od 30 do 44%. Podczas podawania 600 mg abakawiru dwa razy na dobę obserwowane wartości stężeń maksymalnych były 9-krotnie wyższe niż wartość IC 50
abakawiru i wynosiły 0,08 μg/ml lub 0,26 μM. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia w surowicy po upływie 2-4 godzin od podania doustnego wynosił około 12%. Rzeczywista wielkość przenikania lamiwudyny do OUN i jej związek ze skutecznością kliniczną nie są znane.
Metabolizm
Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej oraz procesu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% przyjętej dawki. Metabolity te są wydalane z moczem.

Metabolizm lamiwudyny stanowi pomniejszą drogę eliminacji. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe ze względu na niewielki stopień metabolizmu w wątrobie (5-10%).
Eliminacja
Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godz. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znacznego gromadzenia się leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej stanowią około 83% podanej dawki abakawiru wydalanej z moczem. Pozostała część wydalana jest z kałem.
Zaobserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi od 5 do 7 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%), który zachodzi z udziałem układu nośników kationów organicznych. W badaniach prowadzonych u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że zaburzenia czynności nerek mają wpływ na wydalanie lamiwudyny. Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min ze względu na brak możliwości dokonania koniecznej modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).
Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa
W badaniu przeprowadzonym u 20 pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących abakawir 300 mg dwa razy na dobę i z tylko jedną dawką 300 mg przyjętą 24 godziny przed okresem pobierania próbek, średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wyniosła 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej w tym badaniu 2,6 godziny. W badaniu naprzemiennym prowadzonym u 27 pacjentów zakażonych HIV wewnątrzkomórkowe narażenie na trójfosforan karbowiru było większe podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (AUC 24,ss
max24,ss
trough
W przypadku pacjentów przyjmujących 300 mg lamiwudyny raz na dobę wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny był wydłużony do 16-19 godzin w porównaniu do okresu półtrwania lamiwudyny w osoczu wynoszącego 5-7 godzin. W badaniu naprzemiennym prowadzonym u 60 zdrowych ochotników wartości wewnątrzkomórkowych parametrów farmakokinetycznych trójfosforanu lamiwudyny były podobne (AUC 24,ss
max24,ss ) lub niższe (C trough
24%) dla lamiwudyny podawanej w dawce 300 mg raz na dobę w porównaniu do lamiwudyny podawanej w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Ogólnie, wyniki te uzasadniają stosowanie 300 mg lamiwudyny i 600 mg abakawiru raz na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo tego skojarzenia podawanego raz na dobę wykazano w podstawowym badaniu klinicznym (CNA30021, patrz Doświadczenie kliniczne).
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby
Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny.
Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetyka abakawiru została przebadana u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik 5-6 punktów wg klasyfikacji Childa- Pugha) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml. Wyniki wskazują na średnie (90% ) 1,89-krotne zwiększenie AUC abakawiru [1,32; 2,70] oraz 1,58-krotne zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji [1,22; 2,04]. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir.

Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom wskutek zaburzeń czynności wątroby.
Na podstawie danych dotyczących abakawiru, abakawiru/lamiwudyny nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek
Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla lamiwudyny i abakawiru. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% dawki abakawiru jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania z zastosowaniem lamiwudyny wykazały, że stężenie w osoczu (AUC) jest zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min ze względu na brak możliwości dokonania koniecznej modyfikacji dawki.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Dzieci
Abakawir podany doustnie jest szybko i dobrze wchłaniany u dzieci. Badania farmakokinetyczne prowadzone u dzieci wykazały, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC 24
równoważną z wartością uzyskaną po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej w postaci zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek, według schematu dawkowania dwa razy na dobę.
Całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58 do 66%) była zmniejszona i bardziej zróżnicowana u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Jednak z badań farmakokinetycznych prowadzonych u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabletek wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC 24
schematu dawkowania dwa razy na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Z wyjątkiem negatywnego wyniku testu mikrojądrowego przeprowadzonego in vivo u szczurów, brak dostępnych danych dotyczących stosowania skojarzonej terapii abakawirem i lamiwudyną u zwierząt.
Genotoksyczność i rakotwórczość
Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów hamują one replikację DNA komórkowego w badaniach in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. Wyniki testu mikrojądrowego przeprowadzonego in vivo u szczurów z zastosowaniem skojarzonej terapii abakawirem i lamiwudyną były ujemne.
W badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała działania genotoksycznego w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekroczyło 40-50-krotnie stężenia kliniczne. Abakawir cechuje słaba zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów zarówno w testach in vitro, jak i in vivo, w dużych stężeniach poddawanych badaniom.
Nie wykonano badania dotyczącego możliwego działania rakotwórczego połączenia abakawiru z lamiwudyną. W długoterminowych badaniach dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym
prowadzonych na myszach i szczurach nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania rakotwórczości prowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości występowania złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków oraz w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic.
Większość tych nowotworów występowała po zastosowaniu największych dawek abakawiru 330 mg/kg mc. na dobę u myszy i 600 mg/kg mc. na dobę u szczurów. Wyjątek stanowił nowotwór gruczołów napletka, który występował po dawce 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowa ekspozycja u myszy i szczurów niewywołująca żadnych działań przekraczała od 3 do 7 razy ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi podczas leczenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, dane sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi.
Toksyczność po podaniu wielokrotnym
W badaniach toksyczności wykazano, że abakawir powoduje zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Nie jest znane kliniczne znaczenie tych wyników. Brak jest danych z badań klinicznych potwierdzających hepatotoksyczność abakawiru. Ponadto nie zaobserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie.
Zaobserwowano niewielkie zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym myszy i szczurów po podawaniu abakawiru przez dwa lata. Ogólnoustrojowa ekspozycja na była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało określone.
Toksyczny wpływ na reprodukcję
W badaniach na zwierzętach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko.
W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego lamiwudyny, były jednak doniesienia o częstszym wczesnym obumieraniu zarodków u królików, u których ekspozycja ogólnoustrojowa była względnie mała, w porównaniu do ekspozycji u ludzi. Takiego działania nie stwierdzono u szczurów, nawet przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej.
Abakawir wykazał się działaniem toksycznym na rozwijający się zarodek i płód u szczurów, ale nie królików. Działanie to dotyczyło zmniejszenia masy ciała płodu, obrzęku płodu oraz zwiększenie częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu) i wczesnego wewnątrzmacicznego obumierania płodu oraz zwiększenia liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie możliwego działania teratogennego abakawiru ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym.
Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że abakawir i lamiwudyna nie mają wpływu na płodność u samców i samic.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna PH 102 (E460) Celuloza mikrokrystaliczna PH 200 (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon K 90 (E 1201) Magnezu stearynian (E470b)
Otoczka tabletki Hypromeloza cP 5 (E464) Makrogol 400 (E1521) Tytanu dwutlenek (E171) Żółcień pomarańczowa (E110), lak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30) tabletek w blistrach (Aluminium /PVC/PE/PVDC).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18 Niemcy



OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02.03.2017 r.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 15.05.2020