Palonosetron Fresenius Kabi
Palonosetroni hydrochloridum
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 250 mcg/5 ml | Palonosetroni hydrochloridum 0,28 mg/5 ml
Fresenius Kabi Austria GmbH, Austria
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Palonosetron Fresenius Kabi, 250 mikrogramów/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Palonosetroni hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest Palonosetron Fresenius Kabi i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Palonosetron Fresenius Kabi
3. Jak stosować Palonosetron Fresenius Kabi
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać Palonosetron Fresenius Kabi
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Palonosetron Fresenius Kabi i w jakim celu się go stosuje
Palonosetron Fresenius Kabi
zawiera substancję czynną palonosetron. Należy ona do grupy leków zwanych antagonistami receptorów serotoninowych 5-HT 3 .
Palonosetron Fresenius Kabi stosuje się u dorosłych pacjentów, aby zapobiegać nudnościom i wymiotom w czasie leczenia choroby nowotworowej zwanego chemioterapią.
Działanie leku opiera się na blokowaniu aktywności powstającej w organizmie serotoniny, która może powodować nudności i wymioty.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Palonosetron Fresenius Kabi
Kiedy nie stosować leku Palonosetron Fresenius Kabi − jeśli pacjent ma uczulenie na palonosetron lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Pacjent nie otrzyma leku Palonosetron Fresenius Kabi, jeśli dotyczy go powyższe ostrzeżenie. W razie wątpliwości przed otrzymaniem tego leku należy skonsultować się z lekarzem lub pielęgniarką.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Palonosetron Fresenius Kabi należy omówić z lekarzem lub pielęgniarką: − jeżeli u pacjenta występuje niedrożność jelit lub w przeszłości wielokrotnie występowały zaparcia; − jeżeli u pacjenta lub w rodzinie pacjenta występują choroby serca, takie jak zaburzenia rytmu serca (tzw. wydłużenie odstępu QT); − jeżeli u pacjenta występują i nie są leczone zaburzenia gospodarki niektórych składników mineralnych we krwi, takich jak potas i magnez.
NL/H/3457/002/R/001 2
Jeśli pacjenta dotyczy którekolwiek z powyższych ostrzeżeń (lub nie jest tego pewien), przed otrzymaniem leku Palonosetron Fresenius Kabi powinien omówić to z lekarzem lub pielęgniarką.
Dzieci i młodzież Palonosetron Fresenius Kabi w ampułko-strzykawce nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. W tej populacji należy stosować Palonosetron Fresenius Kabi dostępny w szklanych fiolkach.
Palonosetron Fresenius Kabi a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. W szczególności należy powiedzieć, jeżeli pacjent stosuje następujące leki:
Leki stosowane w depresji lub stanach lękowych Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o stosowanych przez pacjenta lekach na depresję lub stany lękowe, w tym: − lekach z grupy SSRI („selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny”), takich jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina, citalopram, escitalopram; − lekach z grupy SNRI („inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny”), takich jak wenlafaksyna, duloksetyna (mogą one prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego i należy je stosować ostrożnie).
Leki, które mogą wpływać na pracę serca Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce, jeśli pacjent przyjmuje leki, które wpływają na pracę serca. Jednoczesne stosowanie tych leków z palonosetronem może powodować problemy z pracą serca. Należą do nich: − leki stosowane w chorobach serca, takie jak amiodaron, nikardypina, chinidyna; − leki stosowane w leczeniu zakażeń, takie jak moksyfloksacyna, erytromycyna; − leki stosowane w ciężkich chorobach psychicznych, takie jak haloperidol, chloropromazyna, kwetiapina, tiorydazyna; − lek stosowany w mdłościach (nudnościach) i wymiotach zwany domperydonem.
Jeśli pacjenta dotyczy którekolwiek z powyższych ostrzeżeń (lub nie jest tego pewien), przed otrzymaniem leku Palonosetron Fresenius Kabi powinien omówić to z lekarzem lub pielęgniarką, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków z lekiem Palonosetron Fresenius Kabi może powodować zaburzenia pracy serca.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, lub przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Wynika to z faktu, że nie wiadomo, czy Palonosetron Fresenius Kabi może mieć szkodliwy wpływ na dziecko.
Nie wiadomo, czy Palonosetron Fresenius Kabi przenika do mleka ludzkiego.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Po otrzymaniu tego leku mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. W przypadku wystąpienia tych objawów, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych narzędzi lub maszyn.
Palonosetron Fresenius Kabi zawiera sód Lek zawiera 4,55 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej ampułko-strzykawce. Odpowiada to 0,23% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
NL/H/3457/002/R/001 3
3. Jak stosować Palonosetron Fresenius Kabi
Palonosetron Fresenius Kabi jest zwykle podawany przez lekarza lub pielęgniarkę. − Pacjent otrzyma lek około 30 minut przed podaniem chemioterapii.
Dorośli − Zalecana dawka leku Palonosetron Fresenius Kabi wynosi 250 mikrogramów − Jest ona podawana we wstrzyknięciu dożylnym.
Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca życia do 17 lat) U dzieci i młodzieży zaleca się stosowanie leku Palonosetron Fresenius Kabi w fiolkach.
Nie zaleca się stosowania leku Palonosetron Fresenius Kabi w dniach następujących po chemioterapii, jeśli pacjent nie będzie poddany kolejnemu cyklowi chemioterapii.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Podczas stosowanie tego leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane:
Ciężkie działania niepożądane Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu któregokolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych: − reakcja alergiczna - objawy mogą obejmować obrzęk ust, twarzy, języka lub gardła, trudności w oddychaniu lub zapaść, swędzącą, guzowatą wysypkę (pokrzywka). Działania te występują bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10 000). Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych ciężkich działań niepożądanych.
Inne działania niepożądane Należy powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu któregokolwiek z następujących działań niepożądanych:
Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): − ból głowy, zawroty głowy; − zaparcie i biegunka.
Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): − zmiana zabarwienia i powiększenie żył; − lepsze samopoczucie niż zazwyczaj lub uczucie lęku; − uczucie senności lub trudności w zasypianiu; − zmniejszenie i utrata apetytu; − osłabienie, uczucie zmęczenia, gorączka lub objawy grypopodobne; − uczucie zdrętwienia, pieczenia, kłucia i mrowienia skóry; − swędząca wysypka; − zaburzenia widzenia lub podrażnienie oczu; − choroba lokomocyjna; − uczucie dzwonienia w uszach; − czkawka, gazy (wzdęcia z oddawaniem znacznej ilości gazów), uczucie suchości w jamie ustnej, zaburzenia trawienia; − ból brzucha;
NL/H/3457/002/R/001 4 − trudności w oddawaniu moczu; − ból stawów; − wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi; − zaburzenia rytmu serca lub niedokrwienie mięśnia sercowego; − nieprawidłowo duże lub małe stężenie potasu we krwi; − duże stężenie cukru we krwi lub obecność cukru w moczu; − małe stężenie wapnia we krwi; − duże stężenie bilirubiny we krwi; − duża aktywność niektórych enzymów wątrobowych; − zaburzenia w elektrokardiogramie (wydłużenie odstępu QT).
Bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów): pieczenie, ból lub zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia.
Należy powiadomić lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z powyższych działań niepożądanych.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać Palonosetron Fresenius Kabi
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na ampułko-strzykawce lub pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Nie stosować tego leku, jeśli roztwór nie jest przezroczysty lub zawiera widoczne cząstki stałe. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera Palonosetron Fresenius Kabi Substancją czynną leku jest palonosetron (w postaci chlorowodorku). Każdy ml roztworu zawiera 50 mikrogramów palonosetronu. Każda ampułko-strzykawka 5 ml zawiera 250 mikrogramów palonosetronu. Pozostałe składniki to: mannitol (E 421), disodu edetynian, sodu cytrynian (E 331), kwas cytrynowy (E 330), woda do wstrzykiwań, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), kwas solny (do ustalenia pH).
Jak wygląda Palonosetron Fresenius Kabi i co zawiera opakowanie Palonosetron Fresenius Kabi jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce i jest dostępny w jednorazowych ampułko-strzykawkach z tworzywa
NL/H/3457/002/R/001 5 sztucznego, składających się z korpusu z kopolimeru cykloolefinowego oraz tłoka i wieczka na końcówkę z gumy halobutylowej.
Wielkości opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
Wytwórca Fresenius Kabi Austria GmbH Hafnerstrasse 36 Austria
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego: Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa tel.: + 48 22 345 67 89
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Nazwa Państwa Członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Belgia Palonosetron Fresenius Kabi 250 microgram oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit, solution injectable en seringue pré-remplie, Injektionslösung in einer Fertigspritze Dania Palonosetron Fresenius Kabi Finlandia Palonosetron Fresenius Kabi 250 mikrog injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku Francja PALONOSETRON FRESENIUS KABI 250 microgrammes, solution injectable en seringue pré-remplie Hiszpania Palonosetron Fresenius Kabi 250 microgramos solución inyectable en jeringa precargada Holandia Palonosetron Fresenius Kabi 250 microgram, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit Irlandia Palonosetron 250 micrograms solution for injection in pre-filled syringe Malta Palonosetron Fresenius Kabi 250 micrograms solution for injection in pre-filled syringe Norwegia Palonosetron Fresenius Kabi Polska Palonosetron Fresenius Kabi Portugalia Palonossetrom Fresenius Kabi Rumunia Palonosetron Fresenius Kabi 250 micrograme soluție injectabilă în seringă preumplută
NL/H/3457/002/R/001 6 Nazwa Państwa Członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Szwecja Palonosetron Fresenius Kabi 250 mikrog injektionsvätska, lösning i förfylld spruta Wielka Brytania Palonosetron 250 micrograms solution for injection in pre-filled syringe Włochy Palonosetron Fresenius Kabi
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
NL/H/3457/002/R/001 7 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Palonosetron Fresenius Kabi należy wstrzykiwać przez ponad 30 sekund.
Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne.
Niezgodności farmaceutyczne Tego leku nie wolno mieszać z innymi lekami.
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Stosowanie ampułko-strzykawek Stosować tylko z zachowaniem zasad aseptyki. Zewnętrzna powierzchnia ampułko-strzykawki i tłok nie są sterylne
1. Wyjąć ampułko-strzykawkę z opakowania i wstrząsnąć.
2. Zdjąć wieczko z ampułko-strzykawki i podłączyć linię infuzyjną, igłę lub kaniulę do ampułko-
strzykawki. Usunąć pęcherzyk powietrza (mały pęcherzyk może pozostać) i zawartość gotowej do użycia ampułko-strzykawki podać ręcznie.Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Palonosetron Fresenius Kabi, 250 mikrogramów/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce
Każdy mililitr roztworu zawiera 50 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku). Każda ampułko-strzykawka 5 ml zawiera 250 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 0,2 mmol sodu na ampułko-strzykawkę.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przezroczysty, bezbarwny roztwór, wolny od widocznych cząstek stałych.
pH 4,7-5,3 Osmolalność 270-330 mOsmol/kg
Palonosetron Fresenius Kabi jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w celu: zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią przeciwnowotworową o silnym działaniu wymiotnym; zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym.
Palonosetron Fresenius Kabi należy stosować wyłącznie przed podaniem chemioterapii. Ten produkt leczniczy powinien być podawany przez personel medyczny pod odpowiednim nadzorem.
Dawkowanie
Dorośli pacjenci na 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Palonosetron Fresenius Kabi należy wstrzykiwać przez ponad 30 sekund.
Skuteczność produktu leczniczego Palonosetron Fresenius Kabi w zapobieganiu nudnościom i wymiotom indukowanym przez chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym można zwiększyć dodając kortykosteroid przed rozpoczęciem chemioterapii.
NL/H/3457/002/R/001 2 Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne.
Populacja pediatryczna Palonosetron Fresenius Kabi w ampułko-strzykawce nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. W tej populacji należy stosować Palonosetron Fresenius Kabi dostępny w szklanych fiolkach.
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych hemodializie w krańcowym stadium niewydolności nerek.
Sposób podawania Podanie dożylne.
Instrukcja dotycząca stosowania ampułko-strzykawek, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ponieważ palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu produktu leczniczego należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit. Zgłoszono dwa przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związanych ze stosowaniem palonosetronu w dawce 750 mikrogramów.
W odniesieniu do wszystkich analizowanych dawek nie stwierdzono istotnej klinicznie indukcji wydłużenia odstępu QTc. Przeprowadzono dokładne badanie QT/QTc u zdrowych ochotników w celu uzyskania ostatecznych danych, dowodzących wpływu palonosetronu na QT/QTc (patrz punkt 5.1).
Niemniej jednak, podobnie jak w przypadku innych antagonistów 5-HT 3 , należy zachować ostrożność, stosując palonosetron u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed zastosowaniem produktów leczniczych będących antagonistami 5-HT 3
Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3
(w tym z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) oraz inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs)). Zaleca się dokładną obserwację pacjentów w celu wykrycia wystąpienia objawów zespołu serotoninowego.
Nie należy stosować produktu leczniczego Palonosetron Fresenius Kabi w celu zapobiegania lub leczenia nudności oraz wymiotów w dniach następujących po chemioterapii, jeżeli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii.
NL/H/3457/002/R/001 3 Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych
Sód Ten produkt leczniczy zawiera 4,55 mg sodu na ampułko-strzykawkę, co odpowiada 0,23% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Palonosetron ulega głównie metabolizmowi przez CYP2D6 z niewielkim udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Na podstawie wyników badań in vitro stwierdzono, że palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje ani nie nasila aktywności izoenzymu cytochromu P450.
Chemioterapeutyki W badaniach nieklinicznych wykazano, że palonosetron nie hamował aktywności przeciwnowotworowej żadnego z pięciu testowanych chemioterapeutyków (cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny ani mitomycyny C).
Metoklopramid W badaniu klinicznym wykazano brak znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy palonosetronem w pojedynczej dawce dożylnej a stężeniem w stanie stacjonarnym metoklopramidu podawanego doustnie, który jest inhibitorem CYP2D6.
Induktory i inhibitory CYP2D6 W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie podczas jednoczesnego stosowania z induktorami CYP2D6 (deksametazonem i ryfampicyną) ani z inhibitorami (m.in. amiodaronem, celekoksybem, chloropromazyną, cymetydyną, doksorubicyną, fluoksetyną, haloperydolem, paroksetyną, chinidyną, ranitydyną, rytonawirem, sertraliną lub terbinafiną).
Kortykosteroidy Jednoczesne stosowanie palonosetronu i kortykosteroidów jest bezpieczne.
Leki serotoninergiczne (np. SSRIs i SNRIs) Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT 3
Inne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie palonosetronu i leków przeciwbólowych, przeciwwymiotnych i (lub) przeciw nudnościom, przeciwskurczowych oraz o działaniu antycholinergicznym jest bezpieczne.
Ciąża Brak danych klinicznych u kobiet w okresie ciąży narażonych na działanie palonosetronu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Istnieją jedynie ograniczone dane pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania produktu leczniczego przez łożysko (patrz punkt 5.3). Brak doświadczenia w stosowaniu palonosetronu u kobiet w okresie ciąży. Dlatego też, palonosetronu nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że lekarz uzna to za niezbędne.
Karmienie piersią Ze względu na brak danych dotyczących przenikania palonosetronu do mleka ludzkiego, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.
NL/H/3457/002/R/001 4 Płodność Brak danych dotyczących wpływu palonosetronu na płodność.
Nie prowadzono badań nad wpływem palonosetronu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie. Należy o tym uprzedzić pacjentów prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny.
W badaniach klinicznych u dorosłych z udziałem 633 pacjentów otrzymujących dawki za być może związane ze stosowaniem palonosetronu, były bóle głowy (9%) i zaparcia (5%).
Uznano, że następujące działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były być może lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem palonosetronu. Działania niepożądane określono jako występujące często (≥1/100 do <1/10) lub niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Działania niepożądane występujące bardzo rzadko (<1/10 000) były zgłaszane po wprowadzeniu palonosetronu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Klasyfikacja układów i narządów Częste działanie niepożądania (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt częste działania niepożądane (≥1/1 000 do <1/100) Bardzo rzadkie działania niepożądane (<1/10 000) Zaburzenia układu immunologicznego
anafilaksja, reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne oraz wstrząs Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
metaboliczne, hipokalcemia, hipokaliemia, jadłowstręt, hiperglikemia, zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne Lęk, euforia Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy, zawroty głowy Senność, bezsenność, parestezje, nadmierna potrzeba snu, obwodowa neuropatia czuciowa
Zaburzenia oka Podrażnienie oka, niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
szumy uszne
Zaburzenia serca Tachykardia, bradykardia, skurcze dodatkowe, niedokrwienie mięśnia sercowego, tachykardia zatokowa, zatokowe zaburzenia rytmu, skurcze dodatkowe nadkomorowe
NL/H/3457/002/R/001 5 Klasyfikacja układów i narządów Częste działanie niepożądania (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt częste działania niepożądane (≥1/1 000 do <1/100) Bardzo rzadkie działania niepożądane (<1/10 000) Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, przebarwienia żylne, poszerzenie światła żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcia, biegunka
Dyspepsja, ból brzucha, ból nadbrzusza, suchość w jamie ustnej, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
swędząca wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
cukromocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
zmęczenie, uczucie gorąca, stany grypopodobne Reakcje w miejscu wstrzyknięcia* Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności aminotransferaz, wydłużenie odstępu QT w EKG
° Zgłoszone w okresie po wprowadzeniu palonosetronu do obrotu. * Obejmuje: uczucie pieczenia, twardy naciek, dyskomfort oraz ból.
Populacja pediatryczna W badaniach klinicznych w grupie dzieci i młodzieży, dotyczących zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym, działania niepożądane zgłaszano często lub niezbyt często w związku ze stosowaniem palonosetronu, żadne z działań niepożądanych nie było zgłaszane z częstością >1%.
Klasyfikacja układów i narządów Częste działania niepożądane
Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego
Bóle głowy Zawroty głowy, dyskineza
Zaburzenia serca
w badaniu EKG, zaburzenia przewodzenia, tachykardia zatokowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
zaburzenia skóry, pokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
reakcja w miejscu infuzji, ból
NL/H/3457/002/R/001 6
Działania niepożądane oceniano u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących palonosetron w czasie do 4 cykli chemioterapii.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W badaniach klinicznych u dorosłych stosowano dawki do 6 mg. Częstość występowania działań niepożądanych w grupie otrzymującej największą dawkę była podobna jak w innych grupach, nie obserwowano zależności odpowiedzi klinicznej od wielkości dawki. W rzadko występujących przypadkach przedawkowania produktu leczniczego Palonosetron Fresenius Kabi należy zastosować leczenie wspomagające. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów poddawanych dializie, niemniej jednak z uwagi na dużą objętość dystrybucji nie wydaje się, by dializoterapia mogła stanowić skuteczną metodę leczenia przedawkowania produktu leczniczego Palonosetron Fresenius Kabi.
Populacja pediatryczna Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3, kod ATC: A04AA05.
Palonosetron jest wybiórczym antagonistą receptora 5-HT wykazującym wysokie powinowactwo. W dwóch randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem cisplatynę w dawce ≤50 mg/m 2
pc. i doksorubicynę w dawce >25 mg/m 2
w 1. dniu bez deksametazonu. W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem w dawce ≥60 mg/m pc., cyklofosfamid w dawce >1500 mg/m 2
działanie palonosetronu w dawce 250 mikrogramów i 750 mikrogramów z działaniem ondansetronu w dawce 32 mg podawanego dożylnie w 1. dniu. Deksametazon podano profilaktycznie przed rozpoczęciem chemioterapii u 67% pacjentów.
NL/H/3457/002/R/001 7 Badania główne nie zostały zaprojektowane z myślą o ocenie skuteczności palonosetronu w leczeniu nudności i wymiotów o opóźnionym początku. Działanie przeciwwymiotne obserwowano w okresie 0-24 h, 24-120 h i 0-120 h. W tabeli poniżej zestawiono wyniki badań dotyczące chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym oraz badania dotyczącego chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym. Wykazano równoważność palonosetronu z lekiem porównawczym w terapii ostrej fazy wymiotów w leczeniu o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym.
Chociaż nie wykazano porównywalnej skuteczności palonosetronu w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów po wielokrotnym podaniu, jednak 875 pacjentów zakwalifikowanych do próby, otrzymując palonosetron w dawce 750 mikrogramów nawet przez 9 dodatkowych cykli chemioterapii. Ogólne bezpieczeństwo leczenia było zachowane podczas wszystkich cykli.
Tabela 1. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym, w porównaniu z ondansetronem.
Palonosetron (n=189) Ondansetron (n=185)
Delta
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5%) b
0-24 h 81,0 68,6 12,4 [1,8%; 22,8%] 24-120 h 74,1 55,1 19,0 [7,5%; 30,3%] 0-120 h 69,3 50,3 19,0 [7,4%; 30,7%] Pełne zapobieganie objawom (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym)
( w a r t o ś ć
p c )
(wartość p c ) 0-24 h 76,2 65,4 10,8 nieistotne statystycznie 24-120 h 66,7 50,3 16,4 0,001 0-120 h 63,0 44,9 18,1 0,001 Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość p c )
0-24 h 60,3 56,8 3,5 nieistotne statystycznie 24-120 h 51,9 39,5 12,4 nieistotne statystycznie 0-120 h 45,0 36,2 8,8 nieistotne statystycznie
a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15% wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku. c Test chi-kwadrat; poziom istotności α=0,05.
NL/H/3457/002/R/001 8 Tabela 2. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym, w porównaniu z dolasetronem.
(n=185) Dolasetron (n=191)
Delta
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5%) b
0-24 h 63,0 52,9 10,1 [-1,7%; 21,9%] 24-120 h 54,0 38,7 15,3 [3,4%; 27,1%] 0-120 h 46,0 34,0 12,0 [0,3%; 23,7%] Pełne zapobieganie objawom (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym) ( w a r t o ś ć
p c )
(wartość p c ) 0-24 h 57,1 47,6 9,5 nieistotne statystycznie 24-120 h 48,1 36,1 12,0 0,018 0-120 h 41,8 30,9 10,9 0,027 Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość p c ) 0-24 h 48,7 41,4 7,3 nieistotne statystycznie 24-120 h 41,8 26,2 15,6 0,001 0-120 h 33,9 22,5 11,4 0,014
a
b Badanie zaplanowano tak, by wykazać równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15% wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku. c Test chi-kwadrat; poziom istotności α=0,05.
NL/H/3457/002/R/001 9 Tabela 3. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym, w porównaniu z ondansetronem.
Palonosetron (n=223) Ondansetron (n=221)
Delta
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5%) b
0-24 h 59,2 57,0 2,2 [-8,8%; 13,1%] 24-120 h 45,3 38,9 6,4 [-4,6%; 17,3%] 0-120 h 40,8 33,0 7,8 [-2,9%; 18,5%] Pełne zapobieganie objawom
(wartość p c ) 0-24 h 56,5 51,6 4,9 nieistotne statystycznie 24-120 h 40,8 35,3 5,5 nieistotne statystycznie 0-120 h
37,7 29,0 8,7 nieistotne statystycznie
Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość p c ) 0-24 h 53,8 49,3 4,5 nieistotne statystycznie 24-120 h 35,4 32,1 3,3 nieistotne statystycznie 0-120 h 33,6 32,1 1,5 nieistotne statystycznie a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15% wskazuje równoważność palonosteronu i porównywanego związku. c Test chi-kwadrat; poziom istotności α=0,05.
Wpływ palonosetronu na ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca, parametry EKG w tym QTc, był porównywalny w badaniach klinicznych CINV do ondansetronu i dolasetronu. W badaniach nieklinicznych palonosetron wykazuje zdolność blokowania kanałów jonowych zaangażowanych w de- i repolaryzację komorową oraz wydłużenie trwania potencjału czynnościowego. Wpływ palonosetronu na wydłużenie odstępu QT oceniany był u dorosłych kobiet i mężczyzn w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo oraz kontrolowanym pozytywnie (moksyfloksacyna). Celem badania była ocena wpływu na parametry EKG po jednorazowym podaniu dożylnym palonosetronu w dawkach 0,25; 0,75 lub 2,25 mg, u 221 zdrowych osób. Badanie wykazało brak wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc, jak również innych odstępów EKG, dla dawek do 2,25 mg. Brak zmian o znaczeniu klinicznym w częstości akcji serca, przewodnictwie przedsionkowo-komorowym i repolaryzacji serca.
Populacja pediatryczna Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią (ang. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting, CINV) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 3 μg/kg mc. i 10 μg/kg mc., analizowano w pierwszym badaniu klinicznym z udziałem i należących do następujących grup wiekowych >28 dni do 23 miesięcy (12 pacjentów), od 2 do 11 lat (31 pacjentów) i od 12 do 17 lat (29 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa dla żadnej wielkości dawki. Główną zmienną dotyczącą skuteczności, był odsetek pacjentów, u których wystąpiła pełna odpowiedź (zdefiniowana jako brak epizodu wymiotów i brak konieczności podania leków dodatkowych) podczas 24 godzin od rozpoczęcia podawania chemioterapii. Skuteczność po podaniu palonosteronu w dawce 10 μg/kg mc. w porównaniu do palonosetronu w dawce 3 μg/kg mc. wynosiła odpowiednio 54,1% i 37,1%. NL/H/3457/002/R/001 10 Skuteczność palonosetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią u dzieci i młodzieży wykazano w drugim, głównym badaniu klinicznym dotyczącym równoważności, w którym porównano podawanie palonosetronu w pojedynczej infuzji dożylnej z dożylnym podawaniem ondansetronu. U 493 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 64 dni do 16,9 lat otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym (69,2%) i silnym (30,8%) działaniu wymiotnym podawano palonosetron w dawce 10 μg/kg mc. (nie więcej niż 0,75 mg), palonosetron w dawce większa niż 32 mg) 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii o działaniu wymiotnym podczas pierwszego cyklu leczenia. Większość pacjentów we wszystkich grupach otrzymywała wcześniej chemioterapię (78,5%). Chemioterapia o działaniu wymiotnym obejmowała podanie doksorubicyny, cyklofosfamidu (<1500 mg/m 2
daunorubicyny. Uzupełniająco w przypadku 55% pacjentów podawano kortykosteroidy, włączając w to deksametazon. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w ostrej fazie pierwszego cyklu chemioterapii, zdefiniowana jako brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego podczas pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Skuteczność wykazano na podstawie równoważności palonosetronu podawanego dożylnie z ondansetronem podawanym dożylnie. Kryteria równoważności były spełnione, jeżeli dolna granica 97,5% przedziału ufności dla różnicy odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą podczas podawania dożylnego palonosetronu oraz odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą podczas podawania dożylnego ondansetronu była większa niż -15%. W grupach otrzymujących palonosetron w dawkach 10 μg/kg mc., 20 μg/kg mc. oraz ondansetron, odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą podczas pierwszych 24 godzin podawania (CR0-24h) wynosił odpowiednio 54,2%, 59,4% oraz 58,6%. Ponieważ 97,5% przedział ufności (dostosowany do warstw testu Mantela-Haenszela) różnicy CR0-24h pomiędzy palonosetronem w dawce 20 μg/kg mc. oraz ondansetronem wynosił (-11,7%, 12,4%), wykazano że palonosetron w dawce 20 μg/kg mc. jest równoważny ondansetronowi. Chociaż w niniejszym badaniu wykazano, że dzieci i młodzież wymagają wyższej dawki palonosetronu niż osoby dorosłe dla zapobieżenia nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią, profil bezpieczeństwa jest spójny z ustalonym dla osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Informacje dotyczące farmakokinetyki przedstawiono w punkcie 5.2.
Zapobieganie nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (ang. Post-Operative Nausea and Vomiting, PONV) Przeprowadzono dwa badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 1 μg/kg mc. i 3 μg/kg mc., porównano w pierwszym badaniu klinicznym z udziałem 150 pacjentów poddanych planowanej operacji i należących do następujących grup wiekowych: >28 dni do 23 miesięcy (7 pacjentów), od 2 do 11 lat (96 pacjentów) i od 12 do 16 lat (47 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa w żadnej z leczonych grup. Odsetek pacjentów, u których w ciągu 72 godzin po operacji nie wystąpiły wymioty był podobny dla palonosetronu w dawce 1 μg/kg mc. lub 3 μg/kg mc. (88% w porównaniu do 84%). Drugie badanie kliniczne było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, maskowanym, randomizowanym badaniem dotyczącym równoważności po podaniu pojedynczej dawki, z kontrolą aktywną, z udziałem grup porównawczych, porównującym palonosetron podawany dożylnie (1 μg/kg mc., nie więcej niż 0,075 mg) z ondansetronem podawanym dożylnie. W badaniu uczestniczyło 670 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zabiegu chirurgicznym, w wieku od 30 dni do 16,9 lat. Pierwszorzędowy punkt końcowy, całkowitą odpowiedź (CR: brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego) podczas pierwszych 24 godzin po zabiegu chirurgicznym, uzyskano u 78,2% pacjentów w grupie otrzymującej palonosetron oraz u 82,7% pacjentów w grupie otrzymującej ondansetron. Uwzględniając ustalony uprzednio margines - 10% dla równoważności, przedział ufności dopasowany do warstw testu Mantela-Haenszela dla różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, odpowiedzi całkowitej (CR), wynosił (-10,5, 1,7%), w związku z czym nie wykazano równoważności. Nie pojawiły się nowe kwestie związane z bezpieczeństwem w żadnej grupie leczonej.
Informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
NL/H/3457/002/R/001 11
Wchłanianie Po podaniu dożylnym następuje początkowe zmniejszenie stężenia w osoczu, a następnie powolna faza eliminacji z organizmu, średni okres półtrwania eliminacji wynosi około 40 godzin. U zdrowych osób oraz u pacjentów z chorobą nowotworową, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC 0-∞ ) zwykle zmieniają się w sposób proporcjonalny do dawki dla dawek w zakresie 0,3-90 μg/kg mc.
Po trzykrotnym podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg co drugi dzień u 11 pacjentów z rakiem jądra, średni (± SD) wzrost stężenia w osoczu od dnia 1. do dnia 5. wyniósł 42 ± 34%. Po podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 dni, u 12 zdrowych osób, średni (± SD) wzrost stężenia palonosetronu w osoczu od dnia 1. do dnia 3. wyniósł 110 ± 45%.
Symulacje farmakokinetyczne wskazują, że całkowita ekspozycja (AUC 0-∞ ) palonosetronu podawanego dożylnie w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 kolejne dni była podobna do jednorazowego podania dawki 0,75 mg, pomimo że Cmax dla dawki pojedynczej 0,75 mg było wyższe.
Dystrybucja Palonosetron stosowany w zalecanej dawce podlega szerokiej dystrybucji w organizmie, objętość dystrybucji wynosi około 6,9-7,9 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm Eliminacja palonosetronu przebiega na dwa sposoby: około 40% jest wydalane przez nerki, a około 50% ulega przemianie do dwóch głównych metabolitów, wykazujących mniej niż 1% aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5-HT3. W badaniach in vitro ustalono, że metabolizm palonosetronu przebiega z udziałem CYP2D6 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Niemniej jednak, różnice pod względem istotnych klinicznie parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami o powolnym i szybkim metabolizmie substratów enzymu CYP2D6 nie są znaczne. Palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie powoduje hamowania lub indukcji aktywności izoenzymów cytochromu P450.
Eliminacja Po 144 godzinach od podania palonosetronu znakowanego węglem 14 C, w jednorazowej dożylnej dawce 10 mikrogramów/kg mc. wartość odzysku dawki w moczu wynosiła 80%, z czego 40% przypadało na palonosetron w nie zmienionej, aktywnej postaci. Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym u osób dorosłych całkowity klirens palonosetronu wynosił 173 ± 73 ml/min, a klirens nerkowy 53 ± 29 ml/min. Na skutek niskiego klirensu całkowitego i dużej objętości dystrybucji całkowity osoczowy okres półtrwania fazy eliminacji wynosi około 40 godzin. U 10% pacjentów średni okres półtrwania fazy eliminacji jest większy niż 100 godzin.
Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie wpływa na farmakokinetykę palonosetronu. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki.
Płeć Płeć nie wpływa na farmakokinetykę palonosetronu. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć.
Populacja pediatryczna Dane farmakokinetyczne dla pojedynczej dawki podawanego dożylnie palonosetronu uzyskano na podstawie badania z udziałem podgrupy pacjentów z nowotworami z grupy dzieci i młodzieży (n=280), którzy otrzymali produkt leczniczy w dawce 10 μg/kg mc. lub 20 μg/kg mc. Po zwiększeniu dawki z 10 μg/kg mc. do 20 μg/kg mc. obserwowano proporcjonalny do dawki wzrost średniej wartości AUC. Po pojedynczej dawce 20 μg/kg mc. palonosetronu podanego dożylnie w infuzji, NL/H/3457/002/R/001 12 maksymalne stężenie w osoczu (CT) na końcu 15 minutowej infuzji było wysoce zmienne we wszystkich grupach wiekowych. CT było w większości przypadków niższe u pacjentów w wieku < 6 lat, niż u starszych dzieci. Mediana okresu półtrwania wynosiła 29,5 godziny we wszystkich grupach wiekowych i po podaniu produktu leczniczego w dawce 20 μg/kg mc. mieściła się w zakresie od około 20 do 30 godzin we wszystkich grupach wiekowych.
Całkowity klirens z organizmu (l/h/kg) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat był podobny do obserwowanego u zdrowych osób dorosłych. Nie obserwowano wyraźnych różnic w objętości dystrybucji, przy wyrażeniu jej w l/kg.
Tabela 4. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z nowotworami z grupy dzieci i młodzieży, po dożylnej infuzji palonosetronu w dawce 20 μg/kg mc. w czasie 15 minut oraz u dorosłych pacjentów z nowotworami, którym podano palonosetron w dawce 3 oraz 10 μg/kg mc. w bolusie dożylnym.
Pacjenci z nowotworami z grupy dzieci i młodzieży a
Dorośli pacjenci z nowotworami b
<2 lata 2 do <6 lat 3,0 g/kg 10 g/kg
n=3 n=5 n=7 n=10 n=6 n=5 AUC 0-∞
(h·μg/l) 69,0 103,5 98,7 124,5 35,8 81,8 (49,5) (40,4) (47,7) (19,1) (20,9) (23,9) t ½
(h)
24,0
23,3
30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4)
n=6 n=14 n=13 n=19 n=6 n=5 Klirens c
(l/h/kg) 0,31 0,23 0,19 0,16 0,10 0,13 (34,7) (51,3) (46,8) (27,8) (0,04) (0,05) Objętość dystrybucji c, d
(l/kg) 6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56 (36,5) (57,8) (40,0) (29,0) (2,53) (4,21) a Parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia geometryczna (CV), z wyjątkiem T ½ , którą określa mediana. b Parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia arytmetyczna (SD). c
z obydwu grup, 10 μg/kg mc. oraz 20 μg/kg mc. U dorosłych wyszczególniono wartości dla poszczególnych dawek. d V ss odnosi się do pacjentów z nowotworami z grupy dzieci i młodzieży, natomiast V z do dorosłych pacjentów z nowotworami.
Zaburzenia czynności nerek Parametry farmakokinetyczne palonosetronu nie ulegają znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego, jednak klirens całkowity u tych pacjentów pozostaje na poziomie zbliżonym do wartości klirensu u zdrowych osób. U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów poddawanych hemodializie.
Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu ze zdrowymi osobami całkowity klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wprawdzie końcowy okres półtrwania eliminacji i uśredniona ekspozycja układowa palonosetronu ulegają zwiększeniu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, niemniej jednak nie ma konieczności zmniejszenia dawki.
W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy ekspozycja była większa niż maksymalna ekspozycja występująca u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. NL/H/3457/002/R/001 13 Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że jedynie bardzo wysokie stężenia palonosetronu mogą blokować kanały jonowe uczestniczące w depolaryzacji i repolaryzacji komorowej, wydłużając czas trwania potencjału czynnościowego. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu bądź rozwój w okresie poporodowym. Dostępne są tylko ograniczone dane z badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko (patrz punkt 4.6).
Palonosetron nie wykazuje działania mutagennego. Po codziennym podawaniu szczurom dużych dawek palonosetronu (każda z dawek przekraczała co najmniej 30-krotnie ekspozycję na dawkę terapeutyczną u ludzi) przez okres 2 lat stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby, układu dokrewnego (tarczycy, przysadki mózgowej, trzustki i rdzenia nadnerczy) oraz skóry. Takiej zależności nie obserwowano u myszy. Mechanizm odpowiedzialny za to zjawisko nie został dokładnie poznany, jednak ze względu na stosowanie dużych dawek oraz to, że Palonosetron Fresenius Kabi jest przeznaczony do jednorazowego dawkowania u ludzi, uważa się, że przedstawiona zależność nie jest istotna z klinicznego punktu widzenia.
Mannitol (E 421) Disodu edetynian Sodu cytrynian (E 331) Kwas cytrynowy (E 330) Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH)
Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.
Po otwarciu ampułko-strzykawki użyć natychmiast, a niewykorzystany roztwór usunąć.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Ampułko-strzykawki z tworzywa sztucznego, składające się z korpusu z kopolimeru cykloolefinowego oraz tłoka i wieczka na końcówkę z gumy halobutylowej. Wielkości opakowań: 1 lub 10 ampułko-strzykawek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. NL/H/3457/002/R/001 14
Stosowanie ampułko-strzykawek Stosować tylko z zachowaniem zasad aseptyki. Zewnętrzna powierzchnia ampułko-strzykawki i tłoka nie są sterylne!
Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
Pozwolenie nr 23392
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02 września 2016 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Palonosetron Fresenius Kabi, 250 mikrogramów/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy mililitr roztworu zawiera 50 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku). Każda ampułko-strzykawka 5 ml zawiera 250 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 0,2 mmol sodu na ampułko-strzykawkę.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przezroczysty, bezbarwny roztwór, wolny od widocznych cząstek stałych.
pH 4,7-5,3 Osmolalność 270-330 mOsmol/kg
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Palonosetron Fresenius Kabi jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w celu: zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią przeciwnowotworową o silnym działaniu wymiotnym; zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Palonosetron Fresenius Kabi należy stosować wyłącznie przed podaniem chemioterapii. Ten produkt leczniczy powinien być podawany przez personel medyczny pod odpowiednim nadzorem.
Dawkowanie
Dorośli pacjenci na 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Palonosetron Fresenius Kabi należy wstrzykiwać przez ponad 30 sekund.
Skuteczność produktu leczniczego Palonosetron Fresenius Kabi w zapobieganiu nudnościom i wymiotom indukowanym przez chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym można zwiększyć dodając kortykosteroid przed rozpoczęciem chemioterapii.
NL/H/3457/002/R/001 2 Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne.
Populacja pediatryczna Palonosetron Fresenius Kabi w ampułko-strzykawce nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. W tej populacji należy stosować Palonosetron Fresenius Kabi dostępny w szklanych fiolkach.
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych hemodializie w krańcowym stadium niewydolności nerek.
Sposób podawania Podanie dożylne.
Instrukcja dotycząca stosowania ampułko-strzykawek, patrz punkt 6.6.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ponieważ palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu produktu leczniczego należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit. Zgłoszono dwa przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związanych ze stosowaniem palonosetronu w dawce 750 mikrogramów.
W odniesieniu do wszystkich analizowanych dawek nie stwierdzono istotnej klinicznie indukcji wydłużenia odstępu QTc. Przeprowadzono dokładne badanie QT/QTc u zdrowych ochotników w celu uzyskania ostatecznych danych, dowodzących wpływu palonosetronu na QT/QTc (patrz punkt 5.1).
Niemniej jednak, podobnie jak w przypadku innych antagonistów 5-HT 3 , należy zachować ostrożność, stosując palonosetron u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed zastosowaniem produktów leczniczych będących antagonistami 5-HT 3
Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3
(w tym z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) oraz inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs)). Zaleca się dokładną obserwację pacjentów w celu wykrycia wystąpienia objawów zespołu serotoninowego.
Nie należy stosować produktu leczniczego Palonosetron Fresenius Kabi w celu zapobiegania lub leczenia nudności oraz wymiotów w dniach następujących po chemioterapii, jeżeli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii.
NL/H/3457/002/R/001 3 Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych
Sód Ten produkt leczniczy zawiera 4,55 mg sodu na ampułko-strzykawkę, co odpowiada 0,23% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Palonosetron ulega głównie metabolizmowi przez CYP2D6 z niewielkim udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Na podstawie wyników badań in vitro stwierdzono, że palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje ani nie nasila aktywności izoenzymu cytochromu P450.
Chemioterapeutyki W badaniach nieklinicznych wykazano, że palonosetron nie hamował aktywności przeciwnowotworowej żadnego z pięciu testowanych chemioterapeutyków (cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny ani mitomycyny C).
Metoklopramid W badaniu klinicznym wykazano brak znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy palonosetronem w pojedynczej dawce dożylnej a stężeniem w stanie stacjonarnym metoklopramidu podawanego doustnie, który jest inhibitorem CYP2D6.
Induktory i inhibitory CYP2D6 W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie podczas jednoczesnego stosowania z induktorami CYP2D6 (deksametazonem i ryfampicyną) ani z inhibitorami (m.in. amiodaronem, celekoksybem, chloropromazyną, cymetydyną, doksorubicyną, fluoksetyną, haloperydolem, paroksetyną, chinidyną, ranitydyną, rytonawirem, sertraliną lub terbinafiną).
Kortykosteroidy Jednoczesne stosowanie palonosetronu i kortykosteroidów jest bezpieczne.
Leki serotoninergiczne (np. SSRIs i SNRIs) Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT 3
Inne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie palonosetronu i leków przeciwbólowych, przeciwwymiotnych i (lub) przeciw nudnościom, przeciwskurczowych oraz o działaniu antycholinergicznym jest bezpieczne.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak danych klinicznych u kobiet w okresie ciąży narażonych na działanie palonosetronu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Istnieją jedynie ograniczone dane pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania produktu leczniczego przez łożysko (patrz punkt 5.3). Brak doświadczenia w stosowaniu palonosetronu u kobiet w okresie ciąży. Dlatego też, palonosetronu nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że lekarz uzna to za niezbędne.
Karmienie piersią Ze względu na brak danych dotyczących przenikania palonosetronu do mleka ludzkiego, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.
NL/H/3457/002/R/001 4 Płodność Brak danych dotyczących wpływu palonosetronu na płodność.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie prowadzono badań nad wpływem palonosetronu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie. Należy o tym uprzedzić pacjentów prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny.
4.8 Działania niepożądane
W badaniach klinicznych u dorosłych z udziałem 633 pacjentów otrzymujących dawki za być może związane ze stosowaniem palonosetronu, były bóle głowy (9%) i zaparcia (5%).
Uznano, że następujące działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych były być może lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem palonosetronu. Działania niepożądane określono jako występujące często (≥1/100 do <1/10) lub niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Działania niepożądane występujące bardzo rzadko (<1/10 000) były zgłaszane po wprowadzeniu palonosetronu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Klasyfikacja układów i narządów Częste działanie niepożądania (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt częste działania niepożądane (≥1/1 000 do <1/100) Bardzo rzadkie działania niepożądane (<1/10 000) Zaburzenia układu immunologicznego
anafilaksja, reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne oraz wstrząs Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
metaboliczne, hipokalcemia, hipokaliemia, jadłowstręt, hiperglikemia, zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne Lęk, euforia Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy, zawroty głowy Senność, bezsenność, parestezje, nadmierna potrzeba snu, obwodowa neuropatia czuciowa
Zaburzenia oka Podrażnienie oka, niedowidzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
szumy uszne
Zaburzenia serca Tachykardia, bradykardia, skurcze dodatkowe, niedokrwienie mięśnia sercowego, tachykardia zatokowa, zatokowe zaburzenia rytmu, skurcze dodatkowe nadkomorowe
NL/H/3457/002/R/001 5 Klasyfikacja układów i narządów Częste działanie niepożądania (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt częste działania niepożądane (≥1/1 000 do <1/100) Bardzo rzadkie działania niepożądane (<1/10 000) Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, przebarwienia żylne, poszerzenie światła żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcia, biegunka
Dyspepsja, ból brzucha, ból nadbrzusza, suchość w jamie ustnej, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
swędząca wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
cukromocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
zmęczenie, uczucie gorąca, stany grypopodobne Reakcje w miejscu wstrzyknięcia* Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności aminotransferaz, wydłużenie odstępu QT w EKG
° Zgłoszone w okresie po wprowadzeniu palonosetronu do obrotu. * Obejmuje: uczucie pieczenia, twardy naciek, dyskomfort oraz ból.
Populacja pediatryczna W badaniach klinicznych w grupie dzieci i młodzieży, dotyczących zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym, działania niepożądane zgłaszano często lub niezbyt często w związku ze stosowaniem palonosetronu, żadne z działań niepożądanych nie było zgłaszane z częstością >1%.
Klasyfikacja układów i narządów Częste działania niepożądane
Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego
Bóle głowy Zawroty głowy, dyskineza
Zaburzenia serca
w badaniu EKG, zaburzenia przewodzenia, tachykardia zatokowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
zaburzenia skóry, pokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
reakcja w miejscu infuzji, ból
NL/H/3457/002/R/001 6
Działania niepożądane oceniano u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących palonosetron w czasie do 4 cykli chemioterapii.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W badaniach klinicznych u dorosłych stosowano dawki do 6 mg. Częstość występowania działań niepożądanych w grupie otrzymującej największą dawkę była podobna jak w innych grupach, nie obserwowano zależności odpowiedzi klinicznej od wielkości dawki. W rzadko występujących przypadkach przedawkowania produktu leczniczego Palonosetron Fresenius Kabi należy zastosować leczenie wspomagające. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów poddawanych dializie, niemniej jednak z uwagi na dużą objętość dystrybucji nie wydaje się, by dializoterapia mogła stanowić skuteczną metodę leczenia przedawkowania produktu leczniczego Palonosetron Fresenius Kabi.
Populacja pediatryczna Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT3, kod ATC: A04AA05.
Palonosetron jest wybiórczym antagonistą receptora 5-HT wykazującym wysokie powinowactwo. W dwóch randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem cisplatynę w dawce ≤50 mg/m 2
pc. i doksorubicynę w dawce >25 mg/m 2
w 1. dniu bez deksametazonu. W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem w dawce ≥60 mg/m pc., cyklofosfamid w dawce >1500 mg/m 2
działanie palonosetronu w dawce 250 mikrogramów i 750 mikrogramów z działaniem ondansetronu w dawce 32 mg podawanego dożylnie w 1. dniu. Deksametazon podano profilaktycznie przed rozpoczęciem chemioterapii u 67% pacjentów.
NL/H/3457/002/R/001 7 Badania główne nie zostały zaprojektowane z myślą o ocenie skuteczności palonosetronu w leczeniu nudności i wymiotów o opóźnionym początku. Działanie przeciwwymiotne obserwowano w okresie 0-24 h, 24-120 h i 0-120 h. W tabeli poniżej zestawiono wyniki badań dotyczące chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym oraz badania dotyczącego chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym. Wykazano równoważność palonosetronu z lekiem porównawczym w terapii ostrej fazy wymiotów w leczeniu o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym.
Chociaż nie wykazano porównywalnej skuteczności palonosetronu w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów po wielokrotnym podaniu, jednak 875 pacjentów zakwalifikowanych do próby, otrzymując palonosetron w dawce 750 mikrogramów nawet przez 9 dodatkowych cykli chemioterapii. Ogólne bezpieczeństwo leczenia było zachowane podczas wszystkich cykli.
Tabela 1. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym, w porównaniu z ondansetronem.
Palonosetron (n=189) Ondansetron (n=185)
Delta
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5%) b
0-24 h 81,0 68,6 12,4 [1,8%; 22,8%] 24-120 h 74,1 55,1 19,0 [7,5%; 30,3%] 0-120 h 69,3 50,3 19,0 [7,4%; 30,7%] Pełne zapobieganie objawom (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym)
( w a r t o ś ć
p c )
(wartość p c ) 0-24 h 76,2 65,4 10,8 nieistotne statystycznie 24-120 h 66,7 50,3 16,4 0,001 0-120 h 63,0 44,9 18,1 0,001 Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość p c )
0-24 h 60,3 56,8 3,5 nieistotne statystycznie 24-120 h 51,9 39,5 12,4 nieistotne statystycznie 0-120 h 45,0 36,2 8,8 nieistotne statystycznie
a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15% wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku. c Test chi-kwadrat; poziom istotności α=0,05.
NL/H/3457/002/R/001 8 Tabela 2. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym, w porównaniu z dolasetronem.
(n=185) Dolasetron (n=191)
Delta
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5%) b
0-24 h 63,0 52,9 10,1 [-1,7%; 21,9%] 24-120 h 54,0 38,7 15,3 [3,4%; 27,1%] 0-120 h 46,0 34,0 12,0 [0,3%; 23,7%] Pełne zapobieganie objawom (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym) ( w a r t o ś ć
p c )
(wartość p c ) 0-24 h 57,1 47,6 9,5 nieistotne statystycznie 24-120 h 48,1 36,1 12,0 0,018 0-120 h 41,8 30,9 10,9 0,027 Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość p c ) 0-24 h 48,7 41,4 7,3 nieistotne statystycznie 24-120 h 41,8 26,2 15,6 0,001 0-120 h 33,9 22,5 11,4 0,014
a
b Badanie zaplanowano tak, by wykazać równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15% wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku. c Test chi-kwadrat; poziom istotności α=0,05.
NL/H/3457/002/R/001 9 Tabela 3. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym, w porównaniu z ondansetronem.
Palonosetron (n=223) Ondansetron (n=221)
Delta
Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5%) b
0-24 h 59,2 57,0 2,2 [-8,8%; 13,1%] 24-120 h 45,3 38,9 6,4 [-4,6%; 17,3%] 0-120 h 40,8 33,0 7,8 [-2,9%; 18,5%] Pełne zapobieganie objawom
(wartość p c ) 0-24 h 56,5 51,6 4,9 nieistotne statystycznie 24-120 h 40,8 35,3 5,5 nieistotne statystycznie 0-120 h
37,7 29,0 8,7 nieistotne statystycznie
Brak nudności (wg skali Likerta) (wartość p c ) 0-24 h 53,8 49,3 4,5 nieistotne statystycznie 24-120 h 35,4 32,1 3,3 nieistotne statystycznie 0-120 h 33,6 32,1 1,5 nieistotne statystycznie a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem. b Badanie zaplanowano tak, by wykazać równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15% wskazuje równoważność palonosteronu i porównywanego związku. c Test chi-kwadrat; poziom istotności α=0,05.
Wpływ palonosetronu na ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca, parametry EKG w tym QTc, był porównywalny w badaniach klinicznych CINV do ondansetronu i dolasetronu. W badaniach nieklinicznych palonosetron wykazuje zdolność blokowania kanałów jonowych zaangażowanych w de- i repolaryzację komorową oraz wydłużenie trwania potencjału czynnościowego. Wpływ palonosetronu na wydłużenie odstępu QT oceniany był u dorosłych kobiet i mężczyzn w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo oraz kontrolowanym pozytywnie (moksyfloksacyna). Celem badania była ocena wpływu na parametry EKG po jednorazowym podaniu dożylnym palonosetronu w dawkach 0,25; 0,75 lub 2,25 mg, u 221 zdrowych osób. Badanie wykazało brak wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc, jak również innych odstępów EKG, dla dawek do 2,25 mg. Brak zmian o znaczeniu klinicznym w częstości akcji serca, przewodnictwie przedsionkowo-komorowym i repolaryzacji serca.
Populacja pediatryczna Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią (ang. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting, CINV) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 3 μg/kg mc. i 10 μg/kg mc., analizowano w pierwszym badaniu klinicznym z udziałem i należących do następujących grup wiekowych >28 dni do 23 miesięcy (12 pacjentów), od 2 do 11 lat (31 pacjentów) i od 12 do 17 lat (29 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa dla żadnej wielkości dawki. Główną zmienną dotyczącą skuteczności, był odsetek pacjentów, u których wystąpiła pełna odpowiedź (zdefiniowana jako brak epizodu wymiotów i brak konieczności podania leków dodatkowych) podczas 24 godzin od rozpoczęcia podawania chemioterapii. Skuteczność po podaniu palonosteronu w dawce 10 μg/kg mc. w porównaniu do palonosetronu w dawce 3 μg/kg mc. wynosiła odpowiednio 54,1% i 37,1%. NL/H/3457/002/R/001 10 Skuteczność palonosetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią u dzieci i młodzieży wykazano w drugim, głównym badaniu klinicznym dotyczącym równoważności, w którym porównano podawanie palonosetronu w pojedynczej infuzji dożylnej z dożylnym podawaniem ondansetronu. U 493 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 64 dni do 16,9 lat otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym (69,2%) i silnym (30,8%) działaniu wymiotnym podawano palonosetron w dawce 10 μg/kg mc. (nie więcej niż 0,75 mg), palonosetron w dawce większa niż 32 mg) 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii o działaniu wymiotnym podczas pierwszego cyklu leczenia. Większość pacjentów we wszystkich grupach otrzymywała wcześniej chemioterapię (78,5%). Chemioterapia o działaniu wymiotnym obejmowała podanie doksorubicyny, cyklofosfamidu (<1500 mg/m 2
daunorubicyny. Uzupełniająco w przypadku 55% pacjentów podawano kortykosteroidy, włączając w to deksametazon. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w ostrej fazie pierwszego cyklu chemioterapii, zdefiniowana jako brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego podczas pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Skuteczność wykazano na podstawie równoważności palonosetronu podawanego dożylnie z ondansetronem podawanym dożylnie. Kryteria równoważności były spełnione, jeżeli dolna granica 97,5% przedziału ufności dla różnicy odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą podczas podawania dożylnego palonosetronu oraz odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą podczas podawania dożylnego ondansetronu była większa niż -15%. W grupach otrzymujących palonosetron w dawkach 10 μg/kg mc., 20 μg/kg mc. oraz ondansetron, odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą podczas pierwszych 24 godzin podawania (CR0-24h) wynosił odpowiednio 54,2%, 59,4% oraz 58,6%. Ponieważ 97,5% przedział ufności (dostosowany do warstw testu Mantela-Haenszela) różnicy CR0-24h pomiędzy palonosetronem w dawce 20 μg/kg mc. oraz ondansetronem wynosił (-11,7%, 12,4%), wykazano że palonosetron w dawce 20 μg/kg mc. jest równoważny ondansetronowi. Chociaż w niniejszym badaniu wykazano, że dzieci i młodzież wymagają wyższej dawki palonosetronu niż osoby dorosłe dla zapobieżenia nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią, profil bezpieczeństwa jest spójny z ustalonym dla osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Informacje dotyczące farmakokinetyki przedstawiono w punkcie 5.2.
Zapobieganie nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (ang. Post-Operative Nausea and Vomiting, PONV) Przeprowadzono dwa badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 1 μg/kg mc. i 3 μg/kg mc., porównano w pierwszym badaniu klinicznym z udziałem 150 pacjentów poddanych planowanej operacji i należących do następujących grup wiekowych: >28 dni do 23 miesięcy (7 pacjentów), od 2 do 11 lat (96 pacjentów) i od 12 do 16 lat (47 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa w żadnej z leczonych grup. Odsetek pacjentów, u których w ciągu 72 godzin po operacji nie wystąpiły wymioty był podobny dla palonosetronu w dawce 1 μg/kg mc. lub 3 μg/kg mc. (88% w porównaniu do 84%). Drugie badanie kliniczne było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, maskowanym, randomizowanym badaniem dotyczącym równoważności po podaniu pojedynczej dawki, z kontrolą aktywną, z udziałem grup porównawczych, porównującym palonosetron podawany dożylnie (1 μg/kg mc., nie więcej niż 0,075 mg) z ondansetronem podawanym dożylnie. W badaniu uczestniczyło 670 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zabiegu chirurgicznym, w wieku od 30 dni do 16,9 lat. Pierwszorzędowy punkt końcowy, całkowitą odpowiedź (CR: brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego) podczas pierwszych 24 godzin po zabiegu chirurgicznym, uzyskano u 78,2% pacjentów w grupie otrzymującej palonosetron oraz u 82,7% pacjentów w grupie otrzymującej ondansetron. Uwzględniając ustalony uprzednio margines - 10% dla równoważności, przedział ufności dopasowany do warstw testu Mantela-Haenszela dla różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, odpowiedzi całkowitej (CR), wynosił (-10,5, 1,7%), w związku z czym nie wykazano równoważności. Nie pojawiły się nowe kwestie związane z bezpieczeństwem w żadnej grupie leczonej.
Informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
NL/H/3457/002/R/001 11
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu dożylnym następuje początkowe zmniejszenie stężenia w osoczu, a następnie powolna faza eliminacji z organizmu, średni okres półtrwania eliminacji wynosi około 40 godzin. U zdrowych osób oraz u pacjentów z chorobą nowotworową, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC 0-∞ ) zwykle zmieniają się w sposób proporcjonalny do dawki dla dawek w zakresie 0,3-90 μg/kg mc.
Po trzykrotnym podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg co drugi dzień u 11 pacjentów z rakiem jądra, średni (± SD) wzrost stężenia w osoczu od dnia 1. do dnia 5. wyniósł 42 ± 34%. Po podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 dni, u 12 zdrowych osób, średni (± SD) wzrost stężenia palonosetronu w osoczu od dnia 1. do dnia 3. wyniósł 110 ± 45%.
Symulacje farmakokinetyczne wskazują, że całkowita ekspozycja (AUC 0-∞ ) palonosetronu podawanego dożylnie w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 kolejne dni była podobna do jednorazowego podania dawki 0,75 mg, pomimo że Cmax dla dawki pojedynczej 0,75 mg było wyższe.
Dystrybucja Palonosetron stosowany w zalecanej dawce podlega szerokiej dystrybucji w organizmie, objętość dystrybucji wynosi około 6,9-7,9 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm Eliminacja palonosetronu przebiega na dwa sposoby: około 40% jest wydalane przez nerki, a około 50% ulega przemianie do dwóch głównych metabolitów, wykazujących mniej niż 1% aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5-HT3. W badaniach in vitro ustalono, że metabolizm palonosetronu przebiega z udziałem CYP2D6 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Niemniej jednak, różnice pod względem istotnych klinicznie parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami o powolnym i szybkim metabolizmie substratów enzymu CYP2D6 nie są znaczne. Palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie powoduje hamowania lub indukcji aktywności izoenzymów cytochromu P450.
Eliminacja Po 144 godzinach od podania palonosetronu znakowanego węglem 14 C, w jednorazowej dożylnej dawce 10 mikrogramów/kg mc. wartość odzysku dawki w moczu wynosiła 80%, z czego 40% przypadało na palonosetron w nie zmienionej, aktywnej postaci. Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym u osób dorosłych całkowity klirens palonosetronu wynosił 173 ± 73 ml/min, a klirens nerkowy 53 ± 29 ml/min. Na skutek niskiego klirensu całkowitego i dużej objętości dystrybucji całkowity osoczowy okres półtrwania fazy eliminacji wynosi około 40 godzin. U 10% pacjentów średni okres półtrwania fazy eliminacji jest większy niż 100 godzin.
Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie wpływa na farmakokinetykę palonosetronu. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki.
Płeć Płeć nie wpływa na farmakokinetykę palonosetronu. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć.
Populacja pediatryczna Dane farmakokinetyczne dla pojedynczej dawki podawanego dożylnie palonosetronu uzyskano na podstawie badania z udziałem podgrupy pacjentów z nowotworami z grupy dzieci i młodzieży (n=280), którzy otrzymali produkt leczniczy w dawce 10 μg/kg mc. lub 20 μg/kg mc. Po zwiększeniu dawki z 10 μg/kg mc. do 20 μg/kg mc. obserwowano proporcjonalny do dawki wzrost średniej wartości AUC. Po pojedynczej dawce 20 μg/kg mc. palonosetronu podanego dożylnie w infuzji, NL/H/3457/002/R/001 12 maksymalne stężenie w osoczu (CT) na końcu 15 minutowej infuzji było wysoce zmienne we wszystkich grupach wiekowych. CT było w większości przypadków niższe u pacjentów w wieku < 6 lat, niż u starszych dzieci. Mediana okresu półtrwania wynosiła 29,5 godziny we wszystkich grupach wiekowych i po podaniu produktu leczniczego w dawce 20 μg/kg mc. mieściła się w zakresie od około 20 do 30 godzin we wszystkich grupach wiekowych.
Całkowity klirens z organizmu (l/h/kg) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat był podobny do obserwowanego u zdrowych osób dorosłych. Nie obserwowano wyraźnych różnic w objętości dystrybucji, przy wyrażeniu jej w l/kg.
Tabela 4. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z nowotworami z grupy dzieci i młodzieży, po dożylnej infuzji palonosetronu w dawce 20 μg/kg mc. w czasie 15 minut oraz u dorosłych pacjentów z nowotworami, którym podano palonosetron w dawce 3 oraz 10 μg/kg mc. w bolusie dożylnym.
Pacjenci z nowotworami z grupy dzieci i młodzieży a
Dorośli pacjenci z nowotworami b
<2 lata 2 do <6 lat 3,0 g/kg 10 g/kg
n=3 n=5 n=7 n=10 n=6 n=5 AUC 0-∞
(h·μg/l) 69,0 103,5 98,7 124,5 35,8 81,8 (49,5) (40,4) (47,7) (19,1) (20,9) (23,9) t ½
(h)
24,0
23,3
30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4)
n=6 n=14 n=13 n=19 n=6 n=5 Klirens c
(l/h/kg) 0,31 0,23 0,19 0,16 0,10 0,13 (34,7) (51,3) (46,8) (27,8) (0,04) (0,05) Objętość dystrybucji c, d
(l/kg) 6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56 (36,5) (57,8) (40,0) (29,0) (2,53) (4,21) a Parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia geometryczna (CV), z wyjątkiem T ½ , którą określa mediana. b Parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia arytmetyczna (SD). c
z obydwu grup, 10 μg/kg mc. oraz 20 μg/kg mc. U dorosłych wyszczególniono wartości dla poszczególnych dawek. d V ss odnosi się do pacjentów z nowotworami z grupy dzieci i młodzieży, natomiast V z do dorosłych pacjentów z nowotworami.
Zaburzenia czynności nerek Parametry farmakokinetyczne palonosetronu nie ulegają znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego, jednak klirens całkowity u tych pacjentów pozostaje na poziomie zbliżonym do wartości klirensu u zdrowych osób. U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów poddawanych hemodializie.
Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu ze zdrowymi osobami całkowity klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wprawdzie końcowy okres półtrwania eliminacji i uśredniona ekspozycja układowa palonosetronu ulegają zwiększeniu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, niemniej jednak nie ma konieczności zmniejszenia dawki.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy ekspozycja była większa niż maksymalna ekspozycja występująca u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. NL/H/3457/002/R/001 13 Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że jedynie bardzo wysokie stężenia palonosetronu mogą blokować kanały jonowe uczestniczące w depolaryzacji i repolaryzacji komorowej, wydłużając czas trwania potencjału czynnościowego. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu bądź rozwój w okresie poporodowym. Dostępne są tylko ograniczone dane z badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko (patrz punkt 4.6).
Palonosetron nie wykazuje działania mutagennego. Po codziennym podawaniu szczurom dużych dawek palonosetronu (każda z dawek przekraczała co najmniej 30-krotnie ekspozycję na dawkę terapeutyczną u ludzi) przez okres 2 lat stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby, układu dokrewnego (tarczycy, przysadki mózgowej, trzustki i rdzenia nadnerczy) oraz skóry. Takiej zależności nie obserwowano u myszy. Mechanizm odpowiedzialny za to zjawisko nie został dokładnie poznany, jednak ze względu na stosowanie dużych dawek oraz to, że Palonosetron Fresenius Kabi jest przeznaczony do jednorazowego dawkowania u ludzi, uważa się, że przedstawiona zależność nie jest istotna z klinicznego punktu widzenia.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol (E 421) Disodu edetynian Sodu cytrynian (E 331) Kwas cytrynowy (E 330) Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.
6.3 Okres ważności
Po otwarciu ampułko-strzykawki użyć natychmiast, a niewykorzystany roztwór usunąć.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Ampułko-strzykawki z tworzywa sztucznego, składające się z korpusu z kopolimeru cykloolefinowego oraz tłoka i wieczka na końcówkę z gumy halobutylowej. Wielkości opakowań: 1 lub 10 ampułko-strzykawek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaWyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. NL/H/3457/002/R/001 14
Stosowanie ampułko-strzykawek Stosować tylko z zachowaniem zasad aseptyki. Zewnętrzna powierzchnia ampułko-strzykawki i tłoka nie są sterylne!
1. Wyjąć ampułko-strzykawkę z opakowania i wstrząsnąć.
2. Zdjąć wieczko z ampułko-strzykawki i podłączyć linię infuzyjną, igłę lub kaniulę do ampułko-
strzykawki. Usunąć pęcherzyk powietrza (mały pęcherzyk może pozostać) i zawartość gotowej do użycia ampułko-strzykawki podać ręcznie.7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUFresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 23392
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02 września 2016 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: