Bixebra
Ivabradinum
Tabletki powlekane 7,5 mg | Ivabradini hydrochloridum 7,5 mg
Krka, d.d., Novo mesto, Słowenia
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane Ivabradinum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Bixebra i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bixebra
3. Jak stosować lek Bixebra
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Bixebra
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Bixebra i w jakim celu się go stosuje
Bixebra (iwabradyna) jest lekiem nasercowym stosowanym w: - objawowej stabilnej dławicy piersiowej (która powoduje ból w klatce piersiowej) u dorosłych pacjentów, u których częstość akcji serca wynosi 70 lub więcej uderzeń na minutę. Lek jest stosowany u dorosłych, którzy nie tolerują lub nie mogą przyjmować leków stosowanych w chorobach serca zwanych beta-adrenolitykami. Jest także stosowany w skojarzeniu z beta- adrenolitykami u dorosłych pacjentów, których stan nie jest w pełni kontrolowany za pomocą beta-adrenolityku. - przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów, u których częstość akcji serca wynosi leczeniem, w tym z beta-adrenolitykiem lub gdy beta-adrenolityki są przeciwwskazane albo nie są tolerowane.
O stabilnej dławicy piersiowej (zazwyczaj określanej jako „dławica”) Stabilna dławica piersiowa jest to choroba serca, która występuje wówczas, gdy mięsień sercowy nie otrzymuje wystarczającej ilości tlenu. Najczęstszym objawem dławicy piersiowej jest ból lub dyskomfort w klatce piersiowej.
O przewlekłej niewydolności serca Przewlekła niewydolność serca jest chorobą serca, która pojawia się, kiedy serce nie może przepompować wystarczającej ilości krwi do reszty organizmu. Najczęstsze objawy niewydolności serca to duszność, znużenie, zmęczenie i obrzęk kostek.
Jak działa lek Bixebra? Specyficzne działanie iwabradyny zmniejszające częstość akcji serca pomaga: - kontrolować i zmniejszać liczbę napadów dławicy piersiowej przez zmniejszenie zapotrzebowania serca na tlen - poprawić czynność serca i rokowania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bixebra
Kiedy nie stosować leku Bixebra - jeśli pacjent ma uczulenie na iwabradynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - u pacjentów, u których częstość akcji serca w spoczynku jest za mała (poniżej 70 uderzeń na minutę); - u pacjentów ze wstrząsem kardiogennym (stan serca leczony w szpitalu); - u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca (zespół chorego węzła zatokowego, blok zatokowoprzedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia); - u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego; - u pacjentów z bardzo dużym obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi; - u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową (ciężka postać z bardzo często pojawiającymi się bólami w klatce piersiowej związanymi lub nie związanymi z wysiłkiem); - u pacjentów z niewydolnością serca, która ostatnio się nasiliła; - jeśli czynność serca jest powodowana wyłącznie przez rozrusznik serca; - u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby; - u pacjentów aktualnie przyjmujących leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (takie jak ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki z grupy makrolidów (np. jozamycyna, klarytromycyna, telitromycyna lub erytromycyna podawana doustnie), leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV (takie jak nelfinawir, rytonawir) lub nefazodon (lek stosowany w leczeniu depresji), lub diltiazem, werapamil (leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego lub dławicy piersiowej); - u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży; - u kobiet w ciąży lub planujących ciążę; - u kobiet karmiących piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Bixebra należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli pacjent ma zaburzenia rytmu serca (takie jak nieregularne bicie serca, kołatanie serca, nasilenie bólu w klatce piersiowej) lub utrwalone migotanie przedsionków (rodzaj nieregularnego bicia serca), lub ma pewną nieprawidłowość w elektrokardiogramie (EKG), zwaną zespołem długiego odstępu QT; - jeśli pacjent ma takie objawy, jak: uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub duszność (co może oznaczać za małą częstość pracy serca); - jeśli u pacjenta występują objawy migotania przedsionków [niezwykle wysokie tętno w spoczynku (powyżej 110 uderzeń na minutę) lub tętno nieregularne, bez widocznej przyczyny, trudne do zmierzenia]; - jeśli u pacjenta wystąpił ostatnio udar mózgu; - jeśli pacjent ma lekkie lub umiarkowanie nasilone obniżenie ciśnienia tętniczego krwi; - jeśli pacjent ma niekontrolowane ciśnienie tętnicze, zwłaszcza po zmianie leczenia przeciwnadciśnieniowego; - jeśli pacjent ma ciężką niewydolność serca lub niewydolność serca z pewną nieprawidłowością w EKG, zwaną blokiem odnogi pęczka Hisa; - jeśli u pacjenta występuje przewlekła choroba siatkówki oka; - jeśli u pacjenta występują umiarkowanie ciężkie choroby wątroby; - jeśli u pacjenta występują ciężkie choroby nerek. W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych powyżej sytuacji, należy natychmiast poinformować lekarza przed zastosowaniem lub podczas stosowania leku Bixebra.
Dzieci i młodzież Nie należy podawać tego leku dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane dotyczące tej grupy wiekowej są niewystarczające
Bixebra a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z wymienionych poniżej leków, ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki leku Bixebra albo ścisły nadzór nad jego stosowaniem: - flukonazol (lek przeciwgrzybiczy); - ryfampicyna (antybiotyk); - barbiturany (leki stosowane w przypadku trudności z zasypianiem lub w padaczce); - fenytoina (lek stosowany w padaczce); - preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (leki ziołowe, stosowane w leczeniu depresji); - leki wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca lub innych stanów, takie jak: - chinidyna, dizopiramid, ibutylid, sotalol, amiodaron (leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca); - beprydyl (lek stosowany w leczeniu dławicy piersiowej); - niektóre rodzaje leków stosowanych w leczeniu lęku, schizofrenii lub innych psychoz (takie jak pimozyd, zyprazydon, sertyndol); - leki przeciwmalaryczne (takie jak meflochina lub halofantryna); - erytromycyna podawana dożylnie (antybiotyk); - pentamidyna (lek przeciw pasożytom); - cyzapryd (lek przeciw refluksowi żołądkowo-przełykowemu); - niektóre rodzaje leków moczopędnych, które mogą zmniejszać stężenie potasu we krwi, takie jak furosemid, hydrochlorotiazyd, indapamid (leki stosowane w leczeniu obrzęku, wysokiego ciśnienia krwi).
Bixebra z jedzeniem i piciem Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia lekiem Bixebra.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku Nie należy stosować leku Bixebra w ciąży lub gdy pacjentka planuje mieć dziecko (patrz „Kiedy nie stosować leku Bixebra”). Należy zgłosić się do lekarza w razie zajścia w ciążę w okresie przyjmowania leku Bixebra. Pacjentka w wieku rozrodczym nie powinna przyjmować leku Bixebra, chyba że stosuje odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz „Kiedy nie stosować leku Bixebra”). Nie należy przyjmować leku Bixebra w okresie karmienia piersią (patrz „Kiedy nie stosować leku Bixebra”). Pacjentka powinna zwrócić się do lekarza, jeśli karmi lub zamierza karmić piersią, ponieważ karmienie piersią należy przerwać, jeśli pacjentka przyjmuje lek Bixebra.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Bixebra może powodować przemijające zaburzenia widzenia (chwilowe wrażenia widzenia silnego światła w polu widzenia, patrz „Możliwe działania niepożądane”). W razie ich wystąpienia, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia oświetlenia, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów nocą.
Lek Bixebra zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.
3. Jak stosować lek Bixebra
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lek Bixebra należy przyjmować podczas posiłków.
Tabletkę powlekaną 5 mg leku Bixebra można podzielić na równe dawki.
Pacjenci ze stabilną dławicą piersiową Dawka początkowa nie powinna być większa niż jedna tabletka o mocy 5 mg leku Bixebra przyjmowana dwa razy na dobę. Jeśli u pacjenta nadal występują objawy dławicy piersiowej i dobrze toleruje dawkę 5 mg dwa razy na dobę, dawka może być zwiększona. Dawka podtrzymująca nie powinna być większa niż 7,5 mg dwa razy na dobę. Lekarz przepisze odpowiednią dawkę dla danego pacjenta. Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem. W niektórych przypadkach (np. jeśli pacjent ma 75 lub więcej lat) lekarz może przepisać połowę dawki, tj. połowę tabletki o mocy 5 mg leku Bixebra (co odpowiada 2,5 mg iwabradyny) rano i połowę tabletki o mocy 5 mg wieczorem.
Pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca Zazwyczaj zalecana dawka początkowa to jedna tabletka o mocy 5 mg leku Bixebra przyjmowana dwa razy na dobę, w razie konieczności dawka może być zwiększona do jednej tabletki o mocy 7,5 mg leku Bixebra przyjmowanej dwa razy na dobę. Lekarz ustali odpowiednią dawkę dla danego pacjenta. Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem. W niektórych przypadkach (np. jeśli pacjent ma 75 lub więcej lat) lekarz może zalecić połowę dawki, tj. połowę tabletki o mocy 5 mg leku Bixebra (co odpowiada 2,5 mg iwabradyny) rano i połowę tabletki o mocy 5 mg wieczorem.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Bixebra Po przyjęciu dużej dawki leku Bixebra może wystąpić duszność lub uczucie zmęczenia, ponieważ dochodzi do nadmiernego zwolnienia czynności serca. W takim przypadku należy natychmiast zgłosić się do lekarza.
Pominięcie przyjęcia leku Bixebra W razie pominięcia dawki leku Bixebra, następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Bixebra Ponieważ leczenie dławicy piersiowej lub przewlekłej niewydolności serca jest zazwyczaj długotrwałe, przed przerwaniem stosowania tego leku należy zwrócić się do lekarza.
W przypadku wrażenia, że działanie leku Bixebra jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Najczęstsze działania niepożądane tego leku zależą od dawki i są związane ze sposobem działania leku:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): zaburzenia widzenia (chwilowe wrażenia widzenia silnego światła, najczęściej spowodowane przez nagłe zmiany natężenia światła). Zaburzenia te są także opisywane jako aureola, kolorowe błyski, rozdzielony obraz lub zwielokrotnione obrazy. Zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia, po których mogą wystąpić powtórnie i ustąpić podczas terapii lub po leczeniu.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów): zmiana czynności serca (objawy zwolnienia częstości pracy serca). Objawy występują szczególnie w ciągu pierwszych 2 do 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
Zgłaszano także inne działania niepożądane:
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów): nieregularne, szybkie skurcze serca (migotanie przedsionków), niezwykłe odczuwanie bicia serca (rzadkoskurcz, dodatkowe skurcze komorowe, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużony odstęp PQ w badaniu EKG)), niekontrolowane ciśnienie tętnicze, bóle głowy, zawroty głowy i niewyraźne widzenie (zamazane widzenie).
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 pacjentów): kołatanie serca i dodatkowe uderzenia serca, nudności, zaparcia, biegunka, ból brzucha, uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), trudności w oddychaniu (duszność), kurcze mięśni, zmiany w parametrach laboratoryjnych: duże stężenie kwasu moczowego we krwi, zwiększenie liczby eozynofili we krwi (rodzaj krwinek białych) i zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (produkt rozkładu mięśni), wysypka skórna, obrzęk naczynioruchowy (jak obrzęk twarzy, języka lub gardła, trudności w oddychaniu lub przełykaniu), niskie ciśnienie krwi, omdlenie, uczucie zmęczenia, uczucie osłabienia, nieprawidłowy zapis czynności serca widoczny w zapisie EKG, podwójne widzenie, osłabione widzenie.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 pacjentów): pokrzywka, świąd, zaczerwienienie skóry, złe samopoczucie.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): nieregularne bicie serca a (blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, blok przedsionkowo- komorowy trzeciego stopnia, zespół chorego węzła zatokowego).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Bixebra
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po skrócie ‘’EXP’’. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Bixebra - Substancją czynną leku jest iwabradyna. Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (co odpowiada 5,390 mg iwabradyny chlorowodorku). Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (co odpowiada 8,085 mg iwabradyny chlorowodorku). - Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to: maltodekstryna, laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian (E 470b) i hypromeloza 3 cP w rdzeniu tabletki oraz hypromeloza 6 cP, tytanu dwutlenek (E 171), talk, glikol propylenowy, żelaza tlenek żółty (E 172) i żelaza tlenek czerwony (E 172) w otoczce tabletki. Patrz punkt 2 ,,Bixebra zawiera laktozę’’.
Jak wygląda lek Bixebra i co zawiera opakowanie Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane: tabletki powlekane (tabletki) są jasnoróżowo-pomarańczowe, prostokątne, lekko obustronnie wypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie; wymiary tabletki: 8 mm x 4,5 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki. Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane: tabletki powlekane (tabletki) są jasnoróżowo-pomarańczowe, okrągłe, lekko obustronnie wypukłe tabletki ze ściętymi krawędziami o średnicy 7 mm.
Opakowania: - 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 112 i 180 tabletek powlekanych w blistrach w tekturowym pudełku; - 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1, 112 × 1 i 180 × 1 tabletka powlekana w blistrach jednodawkowych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących nazw produktów leczniczych w innych krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: KRKA-POLSKA Sp. z o.o. ul. Równoległa 5 02-235 Warszawa Tel. 22 57 37 500.
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 27.07.2023
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (Ivabradinum), co odpowiada 5,390 mg iwabradyny chlorowodorku.
Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (Ivabradinum), co odpowiada 8,085 mg iwabradyny chlorowodorku.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 5 mg zawiera 45,36 mg laktozy. Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana 7,5 mg zawiera 68,04 mg laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka)
Bixebra, 5 mg, tabletki powlekane Jasnoróżowo-pomarańczowe, prostokątne, lekko obustronnie wypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie; wymiary tabletki: 8 mm x 4,5 mm. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Bixebra, 7,5 mg, tabletki powlekane Jasnoróżowo-pomarańczowe, okrągłe, lekko obustronnie wypukłe tabletki ze ściętymi krawędziami o średnicy 7 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstością akcji serca ≥70 uderzeń na minutę. Iwabradyna jest wskazana: - u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków - lub w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą optymalnej dawki beta-adrenolityku.
Leczenie przewlekłej niewydolności serca. Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u dorosłych pacjentów z rytmem zatokowym, u
których częstość akcji serca wynosi ≥75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z beta-adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie Dla różnych dawek dostępne są tabletki powlekane zawierające 5 mg i 7,5 mg iwabradyny.
Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki została podjęta po dokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Dawka początkowa iwabradyny nie powinna być większa niż 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodniach leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występują objawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynku pozostaje powyżej 60 uderzeń na minutę, dawka może być zwiększona do kolejnej większej dawki u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawka podtrzymująca nie powinna być większa niż 7,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy objawów dławicy piersiowej, należy przerwać leczenie iwabradyną. Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli reakcja odnośnie objawów jest tylko ograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynku w ciągu trzech miesięcy. Jeżeli w czasie leczenia zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszej dawki 2,5 mg dwa razy na dobę (dwa razy na dobę po pół tabletki o mocy 5 mg). Po zmniejszeniu dawki należy kontrolować częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się poniżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii.
Leczenie przewlekłej niewydolności serca Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca. Zalecane jest, aby lekarz prowadzący terapię był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca. Zazwyczaj zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóch tygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcji serca w spoczynku utrzymuje się powyżej 60 uderzeń na minutę lub zmniejszona do 2,5 mg dwa razy na dobę (dwa razy na dobę po pół tabletki o mocy 5 mg), jeśli częstość akcji serca w spoczynku utrzymuje się poniżej 50 uderzeń na minutę, lub w przypadku wystąpienia objawów związanych z bradykardią, takich jak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie. Jeśli częstość akcji serca wynosi od 50 do 60 uderzeń na minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 uderzeń na minutę lub u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mg dwa razy na dobę lub trwale do powyżej 60 uderzeń na minutę, u pacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę można zwiększyć. Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca pozostaje poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w wieku podeszłym U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (2,5 mg dwa razy na dobę, tzn. dwa razy po pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę). Dawkę można zwiększać w razie potrzeby.
Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej Brak dostępnych danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. W tej grupie pacjentów, iwabradynę należy stosować ze szczególną ostrożnością.
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji i należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia układowego (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny w leczeniu przewlekłej niewydolności serca u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane dotyczące leczenia przewlekłej niewydolności serca opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Brak dostępnych danych dotyczących objawowego leczenia przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.
Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i wieczorem, podczas posiłków (patrz punkt 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6. - Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę. - Wstrząs kardiogenny. - Świeży zawał mięśnia sercowego. - Ciężkie niedociśnienie (<90/50 mm Hg). - Ciężka niewydolność wątroby. - Zespół chorego węzła zatokowego. - Blok zatokowo-przedsionkowy. - Niestabilna lub ostra niewydolność serca. - Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez stymulator serca). - Niestabilna dławica piersiowa. - Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia. - Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2). - Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zmniejszającymi częstości akcji serca (patrz punkt 4.5). - Ciąża, karmienie piersią oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ostrzeżenia specjalne
Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dławicą piersiową
Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśnia sercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) (patrz punkt 5.1).
Mierzenie częstości akcji serca Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać się w czasie, przed rozpoczęciem leczenia iwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawki, określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcji serca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to również do pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie gdy częstość akcji serca zmniejsza się poniżej 50 uderzeń na minutę, lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia rytmu serca Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lub nadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzła zatokowego. U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko migotania przedsionków (patrz punkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron lub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonych iwabradyną w celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego), w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularne tętno), wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli podczas leczenia wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną. Dokładnej kontroli powinni podlegać pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniami przewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) oraz z zaburzeniami synchronizacji komór.
Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia.
Stosowanie u pacjentów z małą częstością akcji serca Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością akcji serca w spoczynku wynoszącą przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.3). Jeżeli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej 50 uderzeń na minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość akcji serca utrzymuje się nadal poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii, należy przerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).
Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia, zmniejszającymi częstość akcji serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczas stosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami, antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny, takimi jak amlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniu z antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).
Przewlekła niewydolność serca Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Iwabradynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca IV stopnia według klasyfikacji NYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.
Udar mózgu Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie ma danych dotyczących podawania iwabradyny w takich sytuacjach.
Wpływ na wzrok Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego długotrwałego wpływu iwabradyny na siatkówkę (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć odstawienie leczenia w przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.
Pacjenci z niedociśnieniem Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania iwabradyny u pacjentów z niedociśnieniem lekkim do umiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynę z zachowaniem ostrożności. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem (ciśnienie tętnicze krwi <90/50 mm Hg) (patrz punkt 4.3).
Migotanie przedsionków - zaburzenia rytmu serca Brak dowodów, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzono kardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmu zatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersji elektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki iwabradyny.
Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących leki wydłużające odstęp QT Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca. Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, zwłaszcza torsade de pointes.
Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnienia Jeśli u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).
Substancje pomocnicze Bixebra zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakodynamiczne
Jednoczesne stosowanie niezalecane Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT - Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia (np. chinidyna, dizopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron). - Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie). Powinno się unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia lub innych układów z iwabradyną, ponieważ zmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT. Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie z ostrożnością
Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i diuretyki pętlowe): hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodować bradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym do wystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonym lub wywołanym przez substancje.
Interakcje farmakokinetyczne
Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tego izoenzymu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenia w osoczu (w tym substancji o słabym, umiarkowanym lub silnym działaniu hamującym na ten izoenzym). Inhibitory CYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm i farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie. Badania interakcji wykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu, natomiast substancje o działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają stężenie iwabradyny. Zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu może być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane
Silne inhibitory CYP3A4 Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3). Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol (w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażenie na iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.
Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu Swoiste badania nad interakcjami pomiędzy lekami, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, wykazały, że podawanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstość akcji serca diltiazemem lub werapamilem powodowało zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy) oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne niezalecane stosowanie Jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie na iwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego.
Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością
Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu Można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę oraz o ile częstość akcji serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, monitorując częstość akcji serca.
Leki pobudzajace CYP3A4 Leki pobudzające CYP3A4 [w tym ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, Hypericum perforatum (preparaty dziurawca zwyczajnego)] mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowania tego leku w dawce 10 mg dwa razy na dobę i preparatu dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną.
Inne leki stosowane jednocześnie Swoiste badania interakcji pomiędzy lekami nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a wymienionymi poniżej produktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol), syldenafil, inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego. W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniu z iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko- i długo działające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej, doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze.
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).
Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania te wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Z tego powodu stosowanie iwabradyny w ciąży (jest przeciwwskazane patrz punkt 4.3).
Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanie iwabradyny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposób karmienia dziecka.
Płodność Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Iwabradyna nie ma wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność obsługiwania maszyn. Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia pojazdów przeprowadzone u zdrowych ochotników, nie wykazało jakichkolwiek zmian w zdolności prowadzenia pojazdów. Jednakże po wprowadzeniu iwabradyny do obrotu donoszono o przypadkach zaburzonej zdolności prowadzenia pojazdów ze względu na zaburzenia wzrokowe. Iwabradyna może powodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła (patrz punkt 4.8). Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmian natężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych w nocy.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny, to zaburzenia widzenia (fotyzm) (14,5%) i bradykardia (3,3%). Zależą one od dawki iwabradyny i są związane z jej działaniem farmakologicznym.
Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w postaci tabeli Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienione zgodnie z następującą częstością: - bardzo często (≥1/10); - często (≥1/100 do <1/10); - niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); - rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); - bardzo rzadko (<1/10 000); - nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Preferowane określenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Eozynofilia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia Zawroty głowy, prawdopodobnie związane z bradykardią Niezbyt często * Omdlenie, prawdopodobnie związane z bradykardią Zaburzenia oka Bardzo często Zaburzenia widzenia (złudne wrażenia świetlne - fotyzm) Często Niewyraźne widzenie Niezbyt często* Podwójne widzenie Osłabione widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Często Bradykardia Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (wydłużony odstęp PQ w zapisie EKG) Dodatkowe skurcze komorowe Migotanie przedsionków Niezbyt często Kołatanie serca, dodatkowe skurcze nadkomorowe Bardzo rzadko Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia Zespól chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Często Niekontrolowane ciśnienie tętnicze Niezbyt często* Niedociśnienie, prawdopodobnie związane z bradykardią Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Nudności Zaparcia Biegunka Ból brzucha* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy Wysypka Rzadko* Rumień
Świąd Pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często* Astenia, prawdopodobnie związana z bradykardią Zmęczenie, prawdopodobnie związane z bradykardią Rzadko* Złe samopoczucie, prawdopodobnie związane z bradykardią Badania diagnostyczne Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT widoczne w zapisie EKG * Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych.
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonej części pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłe zmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola, dekompozycja obrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lub zwielokrotnione obrazy (przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency). Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. W późniejszym okresie mogą się one powtarzać. Na ogół opisywano zaburzenia widzenia jako lekkie lub o umiarkowanym nasileniu. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnego światła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków w czasie leczenia (77,5%). Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego albo przerwało leczenie w związku z opisanymi zaburzeniami widzenia. Bradykardia była zgłaszana u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 - 3 miesięcy leczenia. U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracy serca wynoszącą 40 uderzeń na minutę lub mniej. W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących iwabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkich kontrolowanych badań klinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej przedsionków wyniósł 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu do 4,08% w grupie kontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI [1,15-1,39].
W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczby pacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, były przemijające i nie wpływały na efekt leczenia iwabradyną.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8).
Leczenie Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W razie wystąpienia bradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego, w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptory beta, na przykład izoprenaliny. W razie konieczności należy zastosować okresowo sztuczną elektrostymulację serca.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17.
Mechanizm działania Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd I f
zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Iwabradyna działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo- komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory. Iwabradyna może mieć wpływ na prąd I h
f w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianach natężenia światła), częściowe zahamowanie prądu I h
widzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzenia są opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrz punkt 4.8).
Działanie farmakodynamiczne Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawki zmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawania iwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jest to zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8). Podczas podawania iwabradyny w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lub repolaryzację komór: - w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT; - u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupą kontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą amlodypinę). W badaniach wzięło udział ogółem 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, spośród których 2 617 przyjmowało iwabradynę. Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu na wszystkie
parametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 - 4 tygodniach leczenia. Potwierdzono także skuteczność iwabradyny w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść stosowania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę potwierdzono w szczególności w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą atenolol: po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło w przybliżeniu 1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego zwiększenia dawki iwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testu wysiłkowego o prawie 25 sekund. W tym badaniu potwierdzono korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej. Podczas podawania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniach stwierdzono skuteczny wpływ na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowity czas trwania wysiłku, czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzono zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowania iwabradyny dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania przez okres 24 godzin.
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność iwabradyny była najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny).
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny), natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenia iwabradyny były maksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu).
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1 277 pacjentów, u których zastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę, po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu iwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012). Iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowa skuteczność została wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny).
Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania iwabradyny, trwające 3 lub farmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska ”z odbicia” po nagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny.
Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradyną przez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływu na stężenie glukozy czy metabolizm lipidów.
Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny.
U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentów
otrzymywało beta-adrenolityki, zostało przeprowadzone duże badanie z punktami końcowymi BEAUTIFUL. Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p=0,945). W randomizowanej (n=1 507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową nie rozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).
Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF> 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawki były większe niż dawki zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 5 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania. Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n=12 049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥I wg CCS (n=14 286) (względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,11, p=0,110). Stosowanie w badaniu dawek większych niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń. Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥4 tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę.
U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i (lub) antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagonistów aldosteronu (60%). W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną było związane ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupą otrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas
Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] - p<0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ głównie punkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).
Wpływ leczenia na pierwotny złożony punkt końcowy, jego komponenty oraz wtórne punkty końcowe
(N=3241) n (%) Placebo (N=3264) n (%) Współczynnik ryzyka [95% CI] Wartość p Pierwotny złożony punkt końcowy 0,90] <0,0001
Komponenty: - Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych - Hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca 0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83] 0,128 <0,0001 Inne wtórne punkty końcowe: - Zgon z wszystkich przyczyn - Zgon z powodu niewydolności serca - Hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny - Hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych 0,90 [0,80; 1,02] 0,74 [0,58;0,94] 0,89 [0,82;0,96] 0,85 [0,78; 0,92] 0,092 0,014 0,003 0,0002 Redukcję odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie.
W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] - p<0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] - p=0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] - p=0,0166). Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacji ogólnej.
Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę i otrzymujących zaleconą docelową dawkę beta-adrenolityku, obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).
Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według NYHA, odnośnie ostatnio określonej wartości, u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę stopień poprawił się w porównaniu do
W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, dane zebrane podczas szczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (tj. elektroretinogram, statyczna i kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności.
Dzieci i młodzież Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 - w wieku 1-3 lata i 63 - w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u których stosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1). Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg. Dawki były dostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu w
schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników. Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91 ; 50,30]). Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała <40 kg i 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg. Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Poprawy te nie były znamienne statystycznie. Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny ani długookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa odnośnie zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dławicy piersiowej.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego iwabradynę u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalna w wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolit u ludzi.
Wchłanianie i dostępność biologiczna Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia iwabradyny na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał ekspozycję na iwabradynę w osoczu o około 20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celu zmniejszenia międzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie leku w osoczu po długotrwałym podawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 29%). Średnie stężenie iwabradyny w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%).
Metabolizm Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacji wyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne, by iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancji w
osoczu. Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą mieć znaczny wpływ na stężenie iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5).
Eliminacja Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym wynosi około 400 ml/min a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.
Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5 do
Szczególne populacje
Pacjenci w podeszłym wieku - Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i C max ) w populacjach pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat), w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2).
Zaburzenie czynności nerek - Wpływ zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny w związku z małym udziałem klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S
Zaburzenie czynności wątroby - U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child Pugh do 7) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są niewystraczające, aby wyciągać wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).
Dzieci i młodzież - Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy doponiżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.
Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężenia iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15 - 20 mg dwa razy na dobę. Po większych dawkach, zmniejszenie częstości pracy serca nie jest dłużej proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau. Większe narażenie na iwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnym podawaniu iwabradyny i inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5). Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do związku między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nad toksycznym wpływem na rozrodczość nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u szczurów płci męskiej lub żeńskiej. Podając iwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresie organogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazano zwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz małą liczbę płodów z wrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików.
U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2,7 lub 24 mg/kg masy ciała na dobę) przez okres jednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związane z wystąpieniem uszkodzenia struktur oka. Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznym iwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy I h aktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, które z kolei wykazują duże podobieństwo do prądu I f pełniącego rolę stymulatora serca.
Inne badania nad działaniem iwabradyny po długotrwałym podawaniu albo nad działaniem rakotwórczym nie wykazały klinicznie istotnych zmian.
Ocena ryzyka dla środowiska Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z europejskimi wytycznymi. Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz na brak zagrożenia dla środowiska.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki Maltodekstryna Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian (E 470b) Hypromeloza 3 cP
Otoczka tabletki: Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Glikol propylenowy Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 112 i 180 tabletek powlekanych.
Blister jednodawkowy z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania: 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1, 112 × 1 i 180 × 1 tabletka powlekana.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaBez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUKRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
7,5 mg: pozwolenie nr 23332
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.07.2016 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 01.12.2021 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO27.07.2023