Bortezomib Glenmark

Bortezomibum

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 mg | Bortezomibum 1 mg
Synthon Hispania S.L. Synthon s.r.o., Hiszpania Czechy

Ulotka



Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Bortezomib Glenmark i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bortezomib Glenmark

3. Jak stosować lek Bortezomib Glenmark

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Bortezomib Glenmark

6. Zawartość opakowania i inne informacje



1. Co to jest lek Bortezomib Glenmark i w jakim celu się go stosuje


Lek Bortezomib Glenmark zawiera substancję czynną o nazwie bortezomib, która jest tak zwanym „inhibitorem proteasomu”. Proteasomy odgrywają istotną rolę w kontrolowaniu funkcji komórek i ich procesu rozwoju. Poprzez zaburzenie ich funkcji bortezomib może prowadzić do śmierci komórek nowotworowych.
Bortezomib Glenmark stosuje się w leczeniu szpiczaka mnogiego (nowotworu szpiku kostnego) u pacjentów w wieku powyżej 18 lat:  jako jedyny lek lub w połączeniu z innymi lekami zawierającymi pegylowaną liposomalną doksorubicynę lub deksametazon u pacjentów, u których choroba nasiliła się (nastąpiła progresja choroby) po zastosowaniu przynajmniej jednego wcześniejszego innego leczenia i u których przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych nie udało się lub nie było możliwości jego przeprowadzenia;  w połączeniu z lekami zawierającymi melfalan i prednizon u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni i którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.  w połączeniu z lekami zawierającymi deksametazon lub deksametazon z talidomidem u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni i kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja leczenia).
Lek Bortezomib Glenmark jest stosowany w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza (rodzaj nowotworu węzłów chłonnych) u pacjentów w wieku powyżej 18 lat w skojarzeniu z lekami rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem, którzy nie byli wcześniej leczeni i którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Bortezomib Glenmark


Kiedy nie stosować leku Bortezomib Glenmark:
 jeśli pacjent ma uczulenie na bortezomib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).  jeśli pacjent ma niektóre ciężkie choroby płuc lub serca.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Bortezomib Glenmark należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli u pacjenta:  występuje we krwi mała liczba krwinek czerwonych lub białych  występują zaburzenia krwawienia i (lub) mała liczba płytek krwi  występuje biegunka, zaparcia, nudności lub wymioty  występowały w przeszłości omdlenie, zawroty głowy lub zamroczenie  występuje choroba nerek  występują zaburzenia czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego  występowały w przeszłości drętwienie, cierpnięcie lub ból dłoni oraz stóp (objawy neuropatii)  występują choroby serca lub problemy z ciśnieniem tętniczym krwi  występuje duszność lub kaszel  występują drgawki  występuje półpasiec (wokół oczu lub rozsiany po całym ciele)  występują objawy zespołu rozpadu guza, takie jak skurcze mięśni, osłabienie mięśni, dezorientacja, utrata lub zaburzenia widzenia oraz duszność  występuje utrata pamięci, zaburzenia myślenia, trudności z chodzeniem lub utrata wzroku. Mogą być to objawy ciężkiego zakażenia mózgu a lekarz może zalecić dalsze badania i obserwację.
Lekarz zaleci pacjentowi regularne przeprowadzanie badań krwi przed i w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Glenmark, aby regularnie sprawdzać liczbę komórek krwi.
Jeśli pacjent ma chłoniaka z komórek płaszcza i jednocześnie z lekiem Bortezomib Glenmark otrzymuje lek zawierający rytuksymab, należy powiedzieć o tym lekarzowi:  jeśli pacjent podejrzewa zakażenie wirusem zapalenia wątroby lub miał je w przeszłości. U niektórych pacjentów, którzy mieli zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) mogą pojawiać się nawracające zapalenia wątroby, które mogą być śmiertelne. Jeśli pacjent kiedykolwiek miał zakażenie WZW typu B, będzie dokładnie obserwowany przez lekarza czy nie występują u niego objawy czynnego zapalenia wątroby.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Bortezomib Glenmark należy dokładnie przeczytać ulotki wszystkich produktów leczniczych przyjmowanych jednocześnie z lekiem Bortezomib Glenmark, w celu uzyskania dodatkowych informacji. Jeśli pacjentka stosuje talidomid, powinna sprawdzić, czy nie jest w ciąży i powinna stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt Ciąża i karmienie piersią).
Dzieci i młodzież Nie należy stosować leku Bortezomib Glenmark u dzieci i młodzieży, ponieważ nie wiadomo jak lek ten działa w tej grupie pacjentów.
Lek Bortezomib Glenmark a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. W szczególności należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent stosuje leki zawierające którąkolwiek z niżej wymienionych substancji czynnych:  ketokonazol, stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych  rytonawir, stosowany w leczeniu zakażenia HIV  ryfampicyna, antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych  karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital w leczeniu padaczki  ziele dziurawca (Hypericum perforatum) w leczeniu depresji i innych chorób  doustne leki przeciwcukrzycowe
Ciąża i karmienie piersią
Nie należy stosować leku Bortezomib Glenmark w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Zarówno mężczyźni jak i kobiety otrzymujący lek Bortezomib Glenmark muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po zakończonym leczeniu. Jeśli pomimo stosowania antykoncepcji pacjentka zajdzie w ciążę, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza.
Pacjentki nie powinny karmić piersią w trakcie stosowania leku Bortezomib Glenmark. Należy ustalić z lekarzem bezpieczny termin powrotu do karmienia piersią po zakończeniu leczenia pacjentki.
Talidomid powoduje wady wrodzone i śmierć płodu. Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się w skojarzeniu z talidomidem pacjenci muszą przestrzegać zasad „Programu zapobiegania ciąży dla talidomidu” (patrz ulotka talidomidu).
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Bortezomib Glenmark może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy, omdlenia i niewyraźne widzenie. Jeśli wystąpią takie objawy nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać narzędzi lub urządzeń; nawet jeśli objawy nie występują, wciąż należy zachować ostrożność.

3. Jak stosować lek Bortezomib Glenmark


Lekarz prowadzący dostosuje odpowiednią dla pacjenta dawkę leku Bortezomib Glenmark na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta (powierzchni ciała). Najczęściej stosowana dawka początkowa leku Bortezomib Glenmark to 1,3 mg/m powierzchni ciała podawana dwa razy w tygodniu. Lekarz może zmienić dawkę i całkowitą liczbę cykli leczenia w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie lub wystąpienia działań niepożądanych i stanu pacjenta (np. jeśli pacjent ma chorobę wątroby).
Postępujący szpiczak mnogi Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się jako jedyny lek, pacjent otrzyma 4 dawki leku Bortezomib Glenmark dożylnie w dniach: 1., 4., 8. i 11., po czym nastąpi 10 dni przerwy w leczeniu. Opisane 21 dni leczenia (3 tygodnie) określa się jako jeden cykl leczenia. Pacjent może otrzymać do 8 cykli leczenia (24 tygodnie).
Pacjent może również otrzymywać lek Bortezomib Glenmark jednocześnie z lekami zawierającymi pegylowaną liposomalną doksorubicynę lub deksametazon.
Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się jednocześnie z pegylowaną liposomalną doksorubicyną, pacjent będzie otrzymywał lek Bortezomib Glenmark dożylnie podczas trwającego 21 dni cyklu leczenia. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m 2
dożylnym po wstrzyknięciu leku Bortezomib Glenmark w 4. dniu cyklu leczenia lekiem Bortezomib Glenmark trwającego 21dni. Pacjent może otrzymać do 8 cykli leczenia (24 tygodnie).
Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się jednocześnie z deksametazonem, pacjent będzie otrzymywał lek Bortezomib Glenmark dożylnie podczas trwającego 21 dni cyklu leczenia. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia lekiem Bortezomib Glenmark trwającego 21 dni. Pacjent może otrzymać do 8 cykli leczenia (24 tygodnie).
Wcześniej nieleczony szpiczak mnogi Jeśli pacjent wcześniej nie był leczony z powodu szpiczaka mnogiego i pacjent nie kwalifikuje się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych, będzie otrzymywał lek Bortezomib Glenmark dożylnie jednocześnie z innymi dwoma lekami zawierającymi melfalan i prednizon.
W takim przypadku, czas trwania cyklu leczenia wynosi 42 dni (6 tygodni). Pacjent otrzyma 9 cykli leczenia (54 tygodnie).  Podczas cykli od 1 do 4 lek Bortezomib Glenmark podaje się dwa razy w tygodniu, w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.
 Podczas cykli od 5 do 9 lek Bortezomib Glenmark podaje się raz w tygodniu, w dniach: 1., 8., 22. i

29.


Zarówno melfalan (w dawce 9 mg/m 2
2
ciała) podaje się doustnie w dniach 1., 2,. 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.
Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony z powodu szpiczaka mnogiego i pacjent kwalifikuje się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych, będzie otrzymywał lek Bortezomib Glenmark dożylnie jednocześnie z lekami zawierającymi deksametazon lub deksametazon z talidomidem jako leczenie wstępne (leczenie indukcyjne).
Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się jednocześnie z deksametazonem, pacjent będzie otrzymywał lek Bortezomib Glenmark dożylnie podczas trwającego 21 dni cyklu leczenia. Deksametazon w dawce 40 mg podaje się doustnie w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia lekiem Bortezomib Glenmark trwającego 21 dni. Pacjent otrzyma do 4 cykli leczenia (12 tygodni).
Jeśli lek Bortezomib Glenmark stosuje się jednocześnie z talidomidem i deksametazonem, czas trwania cyklu leczenia wynosi 28 dni (4 tygodnie).
Deksametazon w dawce 40 mg podaje się doustnie w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia lekiem Bortezomib Glenmark trwającego 28 dni a talidomid podaje się doustnie raz na dobę w dawce 50 mg do dnia 14. pierwszego cyklu leczenia i gdy dawka jest tolerowana zwiększa się ją do 100 mg w dniach od
Wcześniej nieleczony chłoniak z komórek płaszcza Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony z powodu chłoniaka z komórek płaszcza, będzie otrzymywał dożylnie lek Bortezomib Glenmark jednocześnie z lekami zawierającymi rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizon. Lek Bortezomib Glenmark stosuje się dożylnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje „okres odpoczynku” bez podawania leków. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Pacjent otrzyma do 8 cykli leczenia (24 tygodnie). Następujące leki podaje się jako dożylne infuzje w 1. dniu każdego trwającego 21 dni cyklu leczenia lekiem Bortezomib Glenmark: Rytuksymab w dawce 375 mg/m 2
2
doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2
Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2
leczenia lekiem Bortezomib Glenmark.
Jak stosuje się lek Bortezomib Glenmark Ten lek stosuje się wyłącznie dożylnie. Lek Bortezomib Glenmark będzie podawany przez fachowy personel medyczny, posiadający doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Proszek leku Bortezomib Glenmark należy rozpuścić przed podaniem. Przygotowanie leku do podania przeprowadza fachowy personel medyczny. Przygotowany roztwór jest następnie wstrzykiwany dożylnie. Lek wstrzykiwany jest szybko przez 3 do 5 sekund.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Bortezomib Glenmark W związku z tym, że ten lek jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę, jest mało prawdopodobne by pacjent otrzymał zbyt dużą dawkę leku. Jeśli, wyjątkowo by do tego doszło, lekarz będzie obserwował pacjenta czy nie wystąpią działania niepożądane.

4. Możliwe działania niepożądane


Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być poważne.

Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Glenmark w leczeniu szpiczaka mnogiego lub chłoniaka z komórek płaszcza, należy natychmiast powiedzieć lekarzowi jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy: • skurcze mięśni, osłabienie mięśni • dezorientacja, utrata lub zaburzenia widzenia, ślepota, drgawki, bóle głowy • duszność, obrzęk stóp lub zmiana rytmu serca, wysokie ciśnienie krwi, zmęczenie, omdlenia • kaszel i trudności z oddychaniem lub ucisk w klatce piersiowej
Leczenie lekiem Bortezomib Glenmark może bardzo często powodować zmniejszenie we krwi pacjenta liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi. Dlatego lekarz zleci częste wykonywanie badań krwi przed oraz w trakcie leczenia lekiem Bortezomib Glenmark w celu regularnego monitorowania liczby komórek krwi. U pacjenta może wystąpić zmniejszenie liczby: • płytek krwi, dlatego może pojawić się skłonność do siniaków lub krwawień niebędących następstwem urazu (np.: krwawienie z jelit, żołądka, ust i dziąseł lub krwotok w mózgu lub z wątroby) • czerwonych krwinek, co może prowadzić do niedokrwistości, której towarzyszą objawy, takie jak zmęczenie i bladość • białych krwinek, co może prowadzić do większej podatności na zakażenia albo wystąpienia objawów podobnych do grypy
Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Glenmark w leczeniu szpiczaka mnogiego mogą wystąpić następujące działania niepożądane:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) • nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, lub ból dłoni lub stóp spowodowane uszkodzeniem nerwu • zmniejszenie liczby czerwonych i (lub) białych krwinek (patrz wyżej) • gorączka • nudności lub wymioty, utrata apetytu • zaparcia występujące z lub bez wzdęć (nasilenie objawów może być znaczne) • biegunka: jeśli wystąpi, ważne jest, aby pacjent pił więcej wody niż zwykle. Lekarz może zalecić przyjmowanie innych leków na biegunkę. • zmęczenie, uczucie osłabienia • ból mięśni, ból kości
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób) • niskie ciśnienie tętnicze krwi, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, które może prowadzić do omdleń • wysokie ciśnienie tętnicze • osłabiona czynność nerek • ból głowy • ogólne złe samopoczucie, ból, zawroty głowy, zamroczenie, uczucie osłabienia lub utraty świadomości • dreszcze • zakażenia, w tym zapalenie płuc, dróg oddechowych, oskrzeli, zakażenia grzybicze, mokry kaszel, objawy grypopodobne • półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele) • bóle w klatce piersiowej, duszności podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych • różne rodzaje wysypki • swędzenie skóry, guzki na skórze lub sucha skóra • zaczerwienienie twarzy lub pękanie naczyń włosowatych • zaczerwienienie skóry • odwodnienie • zgaga, wzdęcia, odbijanie, oddawanie gazów, ból brzucha, krwawienie z jelit lub żołądka • zaburzenia czynności wątroby • zapalenie jamy ustnej lub warg, suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej lub ból gardła • zmniejszenie masy ciała, utrata smaku
• kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle kończyn • niewyraźne widzenie • zapalenie zewnętrznej warstwy gałki ocznej lub spojówek • krwawienie z nosa • trudności w zasypianiu, potliwość, lęk, wahania nastroju, nastrój depresyjny, niepokój ruchowy lub pobudzenie, zmiany stanu psychicznego, dezorientacja • obrzęki między innymi wokół oczu i w innych częściach ciała.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób) • niewydolność serca, zawał serca, ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca • niewydolność nerek • zapalenie żył, zakrzepy krwi w żyłach i żyłach płucnych • zaburzenia krzepnięcia krwi • niewydolność krążenia • zapalenie osierdzia (zewnętrznej osłonki serca) lub płyn w osierdziu • zakażenia, w tym zakażenia dróg moczowych, grypa, opryszczka, zakażenie ucha i zapalenie tkanki łącznej • krew w stolcu, krwawienia z błon śluzowych, np.: z jamy ustnej, pochwy • zaburzenia naczyń krwionośnych mózgu • porażenie, drgawki, upadki, zaburzenia ruchowe, nieprawidłowe, zmienione lub osłabione zmysły (dotyku, słuchu, smaku, węchu), zaburzenia koncentracji uwagi, drżenie, szarpane ruchy • zapalenie stawów, w tym zapalenie stawów palców dłoni, stóp i szczęki • zaburzenia dotyczące płuc, powodujące, że organizm nie jest odpowiednio zaopatrzony w tlen. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, duszności, duszności w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech • czkawka, zaburzenia mowy • zwiększenie lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu (spowodowane uszkodzeniem nerek), bolesne oddawanie moczu lub krew/białko w moczu, zastój płynów • zmieniony poziom świadomości, dezorientacja, pogorszenie lub utrata pamięci • nadwrażliwość • utrata słuchu, głuchota, dzwonienie lub dyskomfort w uszach • zaburzenia hormonalne, które mogą wpływać na wchłanianie soli i wody • nadczynność tarczycy • niewystarczające wytwarzanie insuliny lub brak wrażliwości tkanek na prawidłowe stężenie insuliny • podrażnienie lub zapalenie oczu, nadmierne wydzielanie łez, ból oczu, suchość oczu, zakażenia oczu, gradówka oraz zaczerwienienie i obrzęk powiek, wydzielina z oczu, zaburzenia widzenia, krwawienia z oczu • powiększenie węzłów chłonnych • sztywność stawów lub mięśni, uczucie ociężałości, ból w pachwinie • utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów • reakcje uczuleniowe • zaczerwienienie lub bolesność w miejscu wstrzyknięcia • bóle jamy ustnej • zakażenia lub stan zapalny jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit, czasem z towarzyszącym bólem i krwawieniem, osłabiona perystaltyka jelit (w tym niedrożność), dyskomfort w jamie brzusznej i przełyku, trudności z przełykaniem, wymioty krwią • zakażenie skóry • zakażenia bakteryjne i wirusowe • zakażenia zęba • zapalenie trzustki, niedrożność przewodów żółciowych • ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji • zwiększenie masy ciała • pragnienie • zapalenie wątroby • zmiany w miejscu wstrzyknięcia lub związane z użyciem cewnika naczyniowego • reakcje i zmiany na skórze (które mogą być ciężkie i zagrażające życiu), owrzodzenie skóry
• siniaki, upadki i uszkodzenia • stan zapalny lub wybroczyny z naczyń krwionośnych objawiające się od małych czerwonych lub fioletowych plamek (zazwyczaj na nogach) do dużych podobnych do siniaków plam podskórnych lub w głębszych warstwach • łagodne torbiele • ciężki, odwracalny stan zaburzeń mózgowych, który obejmuje drgawki, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, ból głowy, zmęczenie, dezorientację, ślepotę lub inne zaburzenia widzenia
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób) • choroby serca w tym zawał serca, dławica piersiowa • napady czerwienienia się • odbarwienie żył • zapalenie rdzenia kręgowego • choroby uszu, krwawienie z uszu • niedoczynność tarczycy • zespół Budda–Chiariego (objawy kliniczne wywoływane niedrożnością żył wątrobowych) • zmieniona lub nieprawidłowa czynność jelit • krwawienie w mózgu • zażółcenie oczu i skóry (żółtaczka) • ciężka reakcja alergiczna (wstrząs anafilaktyczny) z objawami takimi jak trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej, i (lub) uczucie wirowania/omdlenia, silny świąd skóry lub wystające guzki na skórze, obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła co może powodować trudności w przełykaniu, zapaść • choroby piersi • owrzodzenie pochwy • obrzęk narządów płciowych • nietolerancja alkoholu • wyniszczenie lub utrata masy ciała • zwiększenie apetytu • przetoka • wysięk w stawach • torbiel w wyściółce stawu (torbiel maziówkowa) • złamania kości • rozpad włókien mięśniowych prowadzący do dalszych powikłań • obrzęk wątroby, krwawienie z wątroby • rak nerki • stan skóry podobny do łuszczycy • rak skóry • bladość skóry • zwiększenie liczby płytek krwi lub plazmocytów (rodzaj białych komórek krwi) we krwi • nieprawidłowa reakcja na przetoczenie krwi • częściowa lub całkowita utrata widzenia • zmniejszone libido • ślinienie się • wytrzeszcz oczu • nadwrażliwość na światło • zwiększona częstość oddychania • ból odbytnicy • kamica żółciowa • przepuklina • skaleczenia • łamliwe lub słabe paznokcie • nieprawidłowe odkładanie się białek w narządach • śpiączka • owrzodzenie jelit • niewydolność wielonarządowa • zgon
• zakrzep w małych naczyniach krwionośnych • ciężkie zapalenie nerwów, które może powodować porażenie i trudności w oddychaniu (zespół Guillain-Barré).
Jeśli pacjent otrzymuje lek Bortezomib Glenmark jednocześnie z innymi lekami w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza mogą wystąpić następujące działania niepożądane:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)  zapalenie płuc  utrata apetytu  nadwrażliwość, drętwienia, mrowienia lub uczucie pieczenia skóry, lub ból dłoni lub stóp spowodowane uszkodzeniem nerwu  nudności lub wymioty  biegunka  owrzodzenia jamy ustnej  zaparcia  ból mięśni, ból kości  utrata włosów i nieprawidłowa struktura włosów  zmęczenie, uczucie osłabienia  gorączka
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób)  półpasiec (zlokalizowany m.in. wokół oczu lub rozsiany na całym ciele)  zakażenie wirusem opryszczki  zakażenia bakteryjne i wirusowe  zakażenia dróg oddechowych, oskrzeli, mokry kaszel, objawy grypopodobne  zakażenia grzybicze  nadwrażliwość (reakcja alergiczna)  niewystarczające wytwarzanie insuliny lub brak wrażliwości tkanek na prawidłowe stężenie insuliny  zastój płynów  trudności w zasypianiu i zaburzenia snu  utrata świadomości  zmieniony poziom świadomości, dezorientacja  uczucie wirowania  nasilone bicie serca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, pocenie się  nieprawidłowe widzenie, niewyraźne widzenie  niewydolność serca, zawał serca, ból w klatce piersiowej, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, przyspieszony lub spowolniony rytm serca  wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze krwi  nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi podczas wstawania, co może prowadzić do omdlenia  duszność podczas wysiłku  kaszel  czkawka  dzwonienie w uszach, dyskomfort w uszach  krwawienie z jelit lub żołądka  zgaga  ból brzucha, odbijanie  trudności w przełykaniu  zakażenie lub zapalenie żołądka i jelit  ból brzucha  ból w jamie ustnej lub ból warg, ból gardła  zaburzenia czynności wątroby  świąd skóry  zaczerwienienie skóry
 wysypka  kurcze mięśni  zakażenie dróg moczowych  ból kończyn  obrzęk ciała, w tym oczu i innych części ciała  dreszcze  zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia  ogólne złe samopoczucie  utrata masy ciała  przyrost masy ciała
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)  zapalenie wątroby  ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), której objawy mogą obejmować: trudności w oddychaniu, ból lub ucisk w klatce piersiowej i (lub) uczucie wirowania lub omdlenia, silny świąd skóry lub guzki na skórze, obrzęk twarzy, ust, języka, i (lub) gardła, które mogą powodować trudności w przełykaniu, zapaść  zaburzenia ruchu, porażenie, drżenia mięśniowe  zawroty głowy  utrata słuchu, głuchota  zaburzenia dotyczące płuc, powodujące, że organizm nie jest odpowiednio zaopatrzony w tlen. Niektóre z nich to: trudności w oddychaniu, duszności, duszności w spoczynku, spłycenie oddechu, lub zatrzymanie oddechu, świszczący oddech  zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych płuc  zażółcenie oczu i skóry (żółtaczka)  gradówka oraz zaczerwienienie i obrzęk powiek
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób)  zakrzep w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Bortezomib Glenmark


Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym po: Termin ważności (EXP) lub na etykiecie fiolki po skrócie EXP.
Fiolkę należy przechowywać w pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.

Wykazano, że lek jest stabilny chemicznie i fizycznie przez 8 godzin przechowywania w temperaturze 25ºC i wilgotności 60%RH, jeśli jest przechowywany w ciemności, zarówno we fiolce, jak i polipropylenowej strzykawce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany roztwór musi zostać zużyć natychmiast. Jeśli przygotowany roztwór nie został zużyty od razu, to za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada osoba podająca lek. Zwykle lek nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Lek Bortezomib Glenmark jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

6. Zawartość opakowania i inne informacje


Co zawiera lek Bortezomib Glenmark - Substancją czyną leku jest bortezomib. Każda fiolka zawiera 1 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). - Pozostały składnik to mannitol.
Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg bortezomibu.
Jak wygląda lek Bortezomib Glenmark i co zawiera opakowanie Lek Bortezomib Glenmark proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań to biały lub prawie biały zbrylony proszek lub proszek.
Lek Bortezomib Glenmark proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny w opakowaniu zawierającym fiolkę z gumowym korkiem i plastikową nakładką typu flip-off.
Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku.
Podmiot odpowiedzialny Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska

Wytwórca Synthon Hispania SL C/ Castelló 1101, Pol. Las Salinas Sant Boi de Llobregat 08830, Barcelona Hiszpania
Synthon s.r.o. Brněská 32/c.p.597 Republika Czeska
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o. o.
ul. Dziekońskiego 3 00-728 Warszawa Email: [email protected]

Data ostatniej aktualizacji ulotki:


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

1. PRZYGOTOWANIE ROZTWORU DO WSTRZYKNIĘCIA DOŻYLNEGO


Uwaga: Produkt Bortezomib Glenmark jest lekiem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas przygotowywania produktu Bortezomib Glenmark do użycia. W celu ochrony skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i innego rodzaju odzież ochronną.
NALEŻY ŚCIŚLE PRZESTRZEGAĆ ZASAD TECHNIKI ASEPTYCZNEJ PODCZAS PRZYGOTOWYWANIA PRODUKTU BORTEZOMIB GLENMARK, PONIEWAŻ NIE ZAWIERA ON SUBSTANCJI KONSERWUJĄCYCH.
1.1. Przygotowanie fiolki 1 mg: ostrożnie dodać 1 ml jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki zawierającej proszek produktu Bortezomib Glenmark, używając strzykawki o odpowiedniej wielkości, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.
Stężenie tak przygotowanego roztworu będzie wynosić 1 mg/ml. Po przygotowaniu roztwór będzie przezroczysty i bezbarwny, a ostateczne pH będzie wynosić od 4 do 7. Nie jest konieczne sprawdzanie pH roztworu.
1.2. Przed podaniem przygotowany roztwór należy sprawdzić wzrokowo, czy nie występują żadne cząstki stałe lub nie nastąpiła zmiana zabarwienia. Jeśli wystąpi zmiana zabarwienia lub pojawią się cząstki stałe roztwór należy wyrzucić. Należy upewnić się, że zostanie podana właściwa dawka drogą dożylną (1 mg/ml).
1.3. Przygotowany roztwór nie zawiera substancji konserwujących i powinien zostać zużyty niezwłocznie po przygotowaniu. Jednak stabilność chemiczną i fizyczną przygotowanego roztworu wykazano przez 8 godzin przechowywania w temperaturze 25 ̊C, w oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania przygotowanego roztworu przed podaniem nie może być dłuższy niż 8 godzin. Jeśli przygotowany roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, to za czas i warunki jego przechowywania do czasu podania pacjentowi odpowiada osoba podająca produkt.
Nie jest konieczne, aby chronić przygotowany roztwór przed światłem.

2. PODAWANIE


 Po rozpuszczeniu należy pobrać odpowiednią ilość przygotowanego roztworu zgodnie z dawką wyliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta.  Przed podaniem należy potwierdzić dawkę i stężenie leku w strzykawce (należy sprawdzić czy strzykawka jest oznakowana jako do podania dożylnego).  Przygotowany roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, poprzez cewnik obwodowy lub centralny.  Cewnik obwodowy lub centralny należy przepłukać jałowym roztworem chlorku sodu o stężeniu
Produkt Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań PODAJE SIĘ WYŁĄCZNIE DOŻYLNIE. Nie stosować innej drogi podania. Stwierdzono zgony po podaniu dooponowym.

3. USUWANIE LEKU


Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku i wszelkie resztki roztworu należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Charakterystyka

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Każda fiolka zawiera 1 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego).
Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub prawie biały zbrylony proszek lub proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Produkt Bortezomib Glenmark jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.
Produkt Bortezomib Glenmark wskazany jest w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt Bortezomib Glenmark wskazany jest w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt Bortezomib Glenmark wskazany jest w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Glenmark musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednak produkt leczniczy Bortezomib Glenmark może być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Bortezomib Glenmark musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz punkt 6.6).
Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)
Monoterapia Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie całkowitej remisji otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Zaleca się również by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie bortezomibem należy przerwać od razu po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub od razu po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m pc. zmniejszona do 1,0 mg/m 2
pc. zmniejszona do 0,7 mg/m pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub pojawią się ponownie po podaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć odstawienie bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia są wyraźnie większe, niż ryzyko stosowania.
Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia U pacjentów, u których wystąpił ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związana z przyjmowaniem bortezomibu należy postępować zgodnie ze wskazówkami zawartymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą otrzymać leczenie bortezomibem tylko po wnikliwej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z leczenia.
Tabela 1: Zalecane* dostosowanie dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.
Stopień neuropatii Dostosowanie dawkowania Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów głębokich ze ścięgien lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji) Brak Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL))** Zmniejszenie dawki bortezomibu do 1,0 mg/m pc.
lub zmiana schematu leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m pc.
raz w tygodniu Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki***) Należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksyczności. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie bortezomibem należy rozpocząć ponownie po zmniejszeniu dawki do 0,7 mg/m pc . , raz w tygodniu. Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna Należy przerwać leczenie bortezomibem * W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0. ** złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.; *** czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.
Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia bortezomibem jako wlew dożylny trwający 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu.
Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci, którzy uzyskali pełną remisję mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od momentu stwierdzenia remisji, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.
W celu uzyskania dodatkowych informacji o pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego.
Skojarzona terapia z deksametazonem Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem.
Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.
W celu uzyskania dodatkowych informacji o deksametazonie, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego.
Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Podczas dostosowywania dawki bortozemibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej dotyczącymi monoterapii.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się raz w tygodniu w dniach: 1., 8., 22. i 29. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortozemibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon należy podawać doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. w pierwszym tygodniu każdego cyklu leczenie bortezomibem. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.
Tabela 2: Zalecane dawkowanie bortezomibu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4) Tydzień 1 2 3 4 5 6 B (1,3 mg/m 2
pc.) D 1. -- -- D

4.

D 8. D 11. przerw a w stoso- waniu D 22 .
25 . D 29 .

32.

przerwa w stoso- waniu M (9 mg/m 2
P (60 mg/m 2
pc.) D 1. D 2. D

3.

D

4.

-- -- przerw a w stoso- waniu -- -- -- -- przerwa w stoso- waniu Bortezomib podawany raz w tygodniu (cykle 5-9) Tydzień 1 2 3 4 5 6 B (1,3 mg/m pc.) D1. -- -- -- D 8. przerwa w stosowani u D 22. D 29. przerwa w stosowani u M (9 mg/m 2
pc.) P (60 mg/m pc.) D 1. D

2.


3.

D 4. -- przerwa w stosowani u -- przerwa w stosowani u B=bortezomib; D=Dzień; M=melfalan; P=prednizon
Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofilów powinna wynosić ≥ 1,0 x 10 9 /l  Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy
Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Toksyczność Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu • Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie
W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25% • Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 10 9 /l lub bezwzględna liczba neutrofilów wynosi ≤ 0,75 x 10 9 /l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) Należy wstrzymać terapię bortezomibem • Jeżeli kilka dawek bortozemibu w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek w schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki w schemacie stosowania leku raz w tygodniu) Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m pc.
na 1 mg/m pc.
lub z pc.
na 0,7 mg/m 2
Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać po zmniejszeniu dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2

na 1 mg/m 2

lub z 1 mg/m 2

na 0,7 mg/m 2
przypadku bólu neuropatycznego i (lub) neuropatii obwodowej związanej z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkę bortezomibu wg schematu przedstawionego w Tabeli 1.
W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)
Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibu. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.
Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem Bortezomib, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres leczenia określa się jako jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia produktem Bortezomib Glenmark.
Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana można ją zwiększyć następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4).
Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.
Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej bortezomibu u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych
B + Dx Cykle 1 to 4 Tydzień 1 2 3 B (1,3 mg/m 2 ) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa w leczeniu Dx 40 mg Dzień 1, 2, 3, 4, Dzień 8, 9, 10, 11 - B + Dx +T Cykl 1 Tydzień 1 2 3 B (1,3 mg/m 2 ) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa w leczeniu Przerwa w leczeniu T 50 mg Na dobę Na dobę - - T 100 mg a
- - Na dobę Na dobę
Dx 40 mg Dzień 1, 2, 3, Dzień 8, 9, 10, - - Cykle 2 to 4 b

B (1,3 mg/m 2 ) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa w leczeniu Przerwa w leczeniu T 200 mg a
Na dobę Na dobę Na dobę Na dobę Dx 40 mg Dzień 1,2,3,4 Dzień 8,9,10,11 - - B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid a
tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana. b
leczenia.
Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki bortezomibu, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie pojawienia się objawów toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. Mantle Cel Lymphoma, MCL)
Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) Bortezomib, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
dniach 1., 4., 8. i 11. następnie 10 dni przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres określa się jako jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli leczenia bortezomibem, chociaż u pacjentów, którzy uzyskają po raz pierwszy odpowiedź w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w 1. dniu każdego trzytygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2
w dawce 50 mg/m 2

Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2
bortezomibem.
Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofilów powinna wynosić ≥ 1 500/μl  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony  Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl  Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy.
Leczenie bortezomibem należy przerwać jak tylko pojawi się jakiegokolwiek związane z leczeniem toksyczne działanie niehematologiczne stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. (patrz także punkt 4.4). W celu dostosowania dawki patrz poniższa Tabela 5.
Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.
Tabela 5: Dostosowanie dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza Toksyczność Dostosowanie lub opóźnione dawkowanie leku Toksyczność hematologiczna • neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 na μl Należy wstrzymać terapię bortezomibem do wyniesie ≥ 750 na μl a liczba płytek krwi ≥ 25 000 na μl. • Jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu, toksyczność nie ustąpi, jak określono powyżej, należy przerwać leczenie bortezomibem. • Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofilów ≥ 750 na μl a liczbę płytek krwi ≥ 25 000 na μl, bortezomib można ponownie zacząć podawać po zmniejszeniu dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m pc.
na 2

lub z 1 mg/m 2

na 0,7 mg/m 2
• Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 25 000 na μl lub bezwzględna liczba neutrofilów wynosi < 750 na μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1. każdego cyklu) Należy wstrzymać terapię produktem Bortezomib Glenmark Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 związany ze stosowaniem bortezomibu Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 2. lub niższego. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać po zmniejszeniu dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2
2
lub z 1 mg/m 2
pc.). W przypadku bólu neuropatycznyego i (lub) neuropatii obwodowej związanej z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie borezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1.
Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie pojawienia się toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65. ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.
Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami leków cytostatycznych w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Dlatego nie można określić zaleceń dawkowania dla tej populacji pacjentów.
W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% było w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie zgodne ze schematami BR-CAP oraz R-CHOP było gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać mniejszą dawkę 0,7 mg/m 2
podczas pierwszego cyklu leczenia. Następnie w zależności od tolerancji leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2
2
punkty 4.4 i 5.2).
Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Nasilenie zaburzeń czynności wątroby * Stężenie bilirubiny Aktywność AspAT Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne ≤1,0 x GGN > GGN Brak > 1,0 x-1,5 x GGN Jakakolwiek Brak Umiarkowane > 1,5 x-3 x GGN Jakakolwiek Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m 2
leczenia. W zależności od tolerancji leczenia należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2
zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m 2
Ciężkie > 3 x GGN Jakakolwiek Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy. * w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m 2
dawki nie są konieczne u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2
Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib należy podawać po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Bortezomib Glenmark, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań stosuje się wyłącznie do wstrzykiwań dożylnych.
Produktu Bortezomib Glenmark nie należy stosować inną drogą podania. Stwierdzono zgony po podaniu dooponowym.
Wstrzyknięcie dożylne Przygotowany roztwór produktu Bortezomib Glenmark, 1 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, poprzez cewnik obwodowy lub centralny, po wstrzyknięciu cewnik należy przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Glenmark powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Jeśli produkt Bortezomib Glenmark podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.
Jeśli produkt Bortezomib Glenmark stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić pozostałe przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Jeśli produkt Bortezomib Glenmark stosuje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych tych produktów. Jeśli stosuje się talidomid należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Glenmark proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a produkt Bortezomib Glenmark proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Glenmark dooponowo.
Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie kontrolowani.
Toksyczność hematologiczna Bardzo często podczas leczenia bortezomibem obserwowano toksyczność hematologiczną (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do wartości wyjściowych w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsza stwierdzona liczba płytek krwi wynosiła średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości zależało od liczby płytek krwi przed leczeniem: jeśli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000 na μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000 na μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła < 10 000 na μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000 na μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25 000 na μl.
U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą otrzymującą inne leczenie (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). W obu grupach całkowita częstość zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP i 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]) była podobna. W grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.
Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, przed każdym podaniem bortezomibu należy monitorować liczbę płytek krwi. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000 na l, jak również podczas leczenia skojarzonego z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000 na l (patrz punkt 4.2). Należy wnikliwie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.
Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym oznaczanie liczby płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenii, która ustępowała między cyklami, nie obserwowano dowodów skumulowanej neutropenii. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do wartości wyjściowych w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w grupie otrzymującej BR- CAP i 61% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią stanowią grupę zwiększonego ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażenia i niezwłocznie rozpocząć leczenie. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów jeśli opóźnienia w podaniu cyklu leczenia powtarzają się (patrz punkt 4.2).
Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość uczynnienia wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomibem z melfalanem i prednizonem w porównaniu do skojarzonej terapii melfalanem z prednizonem (odpowiednio u 14% w porównaniu z 4%).
U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w grupie BR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP (patrz punkt 4.8).
Zakażenie i uczynnienie wirusa WZW typu B (HBV) Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego rytuksymabu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie na obecność wirusa HBV u pacjentów z ryzykiem zakażenia wirusem HBV. Nosicieli WZW typu B i pacjentów z WZW typy B w wywiadzie należy dokładnie obserwować w kierunku objawów klinicznych i zmian wyników badań laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie wirusem HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktów Leczniczych rytuksymabu.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC) o nieznanym związku przyczynowym z PML i prowadzące do zgonu. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej lub jednocześnie terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub nie nastąpiło pogorszenie objawów, lub pojawiły się objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy przerwać leczenie bortezomibem jeśli nastąpi rozpoznanie PML.
Neuropatia obwodowa Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie związanej z czuciem. Obserwowano też przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z obwodową neuropatią czuciową lub bez. Częstość występowania neuropatii obwodowej zwiększa się już na początku leczenia, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.
Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.
Pacjentów, u których stwierdzono nowe objawy lub nasilenie objawów neuropatii obwodowej należy przebadać neurologicznie. Może być konieczna zmiana dawki lub schematu stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie podtrzymujące.
Należy rozważyć wczesne i regularne monitorowanie objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą powodować neuropatię (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomiczna może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone.
Drgawki Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka drgawek.
Niedociśnienie Podczas leczenia bortezomibem często pojawią się niedociśnienie ortostatyczne/niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, nie zgłaszali jego objawów przed rozpoczęciem leczenia. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U niewielkiej liczby pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Niedociśnienie ortostatyczne/niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała nie wiązało się ściśle z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią autonomicznego układu nerwowego. Neuropatia autonomiczna może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące choroby, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki, które mogą powodować niedociśnienie lub pacjentów odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego/niedociśnienia związanego ze zmianą pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, uzupełnienie płynów, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) leków sympatykomimetycznych. Pacjentów należy poinformować, by zasięgnęli porady lekarza, jeśli wystąpią następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES to rzadko występujący, często odwracalny, szybko postępujący stan neurologiczny z następującymi objawami: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, utrata wzroku i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). Jeśli wystąpi PRES należy przerwać leczenie bortezomibem.
Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ciężki przebieg lub nasilenie objawów zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów w organizmie może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub, u których występuje choroba serca należy ściśle kontrolować.
Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.
Choroby płuc U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano ciężkie choroby płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych działań niepożądanych prowadziły do zgonu. Zaleca się wykonanie prześwietlenia RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny możliwych zmian w płucach po leczeniu.
W razie pojawienia się nowych lub nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem.
W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m pc. Na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny jednocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zakończono. Dlatego też, nie zaleca się leczenia w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.
Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; u tych pacjentów należy stosować zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować, czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Zaburzenia wątroby U pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi otrzymujących bortezomib oraz leczenie skojarzone, rzadko obserwowano niewydolność wątroby. Inne obserwowane zaburzenia wątroby to zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po zakończeniu leczenia bortezomibem (patrz punkt 4.8).
Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym i może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Duże ryzyko zespołu rozpadu guza występuje u pacjentów, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie obserwować i podjąć odpowiednie środki ostrożności.
Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy wnikliwie obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).
U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).
Możliwe reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Możliwe reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się reakcji o ciężkim nasileniu należy przerwać leczenie bortezomibem.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6.
Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI 90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjentów należy ć wnikliwie obserwować, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir).
W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.
Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum).
W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.
Badania interakcji lekowych oceniające wpływ melfalanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu średnio o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest istotny klinicznie.
Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano zarówno hipo-, jak i hiperglikemię. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być konieczne wnikliwe monitorowanie stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację


Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Bortezomibu nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli bortezomib stosuje się u kobiety w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania bortezomibu, należy poinformować ją o możliwym zagrożeniu dla płodu.
Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym, który może spowodować ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci leczeni bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego talidomidu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu możliwych ciężkich działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn


Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego ze zmianą pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy im odradzić prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane


Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem to niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatia autonomiczna.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu. Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą łącznie od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m 2

W sumie 3 974 pacjentów otrzymywało bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego.
Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10); często (>1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano stosując słownictwo MedDRA, wersja 14.1.
Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu leku do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych.
Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu bez względu na wskazanie##.
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowani a
Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często półpasiec (w tym z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*, opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze* Niezbyt często zakażenie*, zakażenia bakteryjne*, zakażenia wirusowe*, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym wywołana Staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem*, zakażenie zęba* Rzadko zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epsteina-Barra, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowego, powirusowy zespół zmęczenia Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość* Często leukopenia*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna# Rzadko rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza*, zespół zwiększonej lepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny, zakrzepowa mikroangiopatia (w tym plamica małopłytkowa)## Zaburzenia układu immunologicz- nego Niezbyt często obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość* Rzadko wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III Zaburzenia endokrynolo- giczne Niezbyt często zespół Cushinga*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego Rzadko niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie apetytu Często odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowa glikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów* Niezbyt często zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*, cukrzyca*, retencja płynów (obrzęk) Rzadko hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów (przewodnienie), hipochloremia*, hipowolemia*, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamin z grupy B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu* Niezbyt często zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój ruchowy Rzadko myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy* Niezbyt często drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból po zakażeniu opryszczką, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy Rzadko krwotok do mózgu*, krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi autonomicznego układu nerwowego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychoruchowa, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia, zespół Guillain-Barré ## , polineuropatia demielinizacyjna ##
Zaburzenia oka Często obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek* Niezbyt często krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, zapalenie gałki ocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka, gradówka##, przewlekłe zapalenie powiek## Rzadko uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie*) Zaburzenia ucha i błędnika Często zawroty głowy* Niezbyt często zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu* Rzadko krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu Zaburzenia serca Niezbyt często tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*, kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia Rzadko trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe Zaburzenia naczyniowe Często niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie* Niezbyt często incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń krwionośnych, przekrwienie (w tym gałki ocznej)* Rzadko zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel* Niezbyt często zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie Rzadko niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia Często krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia Niezbyt często zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność układu pokarmowego (w tym niedrożność jelita cienkiego, niedrożność jelit)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych* Rzadko ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe*, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych* Niezbyt często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza Rzadko niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budda- Chiariego, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry Niezbyt często rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka#, zespół Stevensa- Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne poty, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji* Rzadko reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessnera, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenie skóry, zaburzenia paznokci Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często ból mięśniowo-kostny* Często kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej Niezbyt często drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości Rzadko rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo- żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zaburzenia nerek* Niezbyt często ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe dróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz Rzadko podrażnienie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji Rzadko zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Rzadko aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska Zaburzenia ogólne i stany w Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie* miejscu podania Niezbyt często ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscu wstrzyknięcia* Rzadko zgon (w tym nagły zgon), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym przepuklina rozworu)*, upośledzone gojenie, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała Badania diagnostyczne Często zmniejszenie masy ciała Niezbyt często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego Rzadko nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik czasu protrombinowego*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wyniki badania moczu* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często upadek, kontuzja Rzadko reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, uraz stawu*, oparzenia, skaleczenia*, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu* Procedury medyczne i chirurgiczne Rzadko aktywacja makrofagów * określenie, które obejmuje więcej niż jeden termin wg. MedDRA # działanie niepożądane po wprowadzeniu do obrotu ##działanie niepożądane po wprowadzeniu leku do obrotu i stosowany bez względu na wskazanie
Wskazanie - Chłoniak z komórek płaszcza Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych bortezomibem w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) w porównaniu do 242 pacjentów leczonych rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był podobny do obserwowanego u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BR-CAP) to zakażenie WZW typy B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu grupach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych tylko do bortezomibu. Istotne różnice populacji pacjentów z MCL w porównaniu do pacjentów z badania szpiczaka mnogiego to częstość występowania ≥ 5% hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowej neuropatii czuciowej, nadciśnienia, gorączki, zapalenia płuc, zapalenia jamy ustnej i zaburzenia włosów.
W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane z częstością występowania ≥ 1%, z podobną lub większą częstością w grupie BR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze związkami terapii BR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w grupie BR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy z bortezomibem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego.
Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10); często (>1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano stosując słownictwo MedDRA, wersja 16.
Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych bortezomibem (Bzmd R-CAP) w badaniach klinicznych.
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zapalenie płuc* Często posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (w tym postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*, zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła* Niezbyt często zakażenie WZW typu B*, odoskrzelowe zapalenie płuc Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*, leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia* Niezbyt często pancytopenia* Zaburzenia układu immunologiczneg o Często nadwrażliwość* Niezbyt często reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie apetytu Często hipokaliemia*, nieprawidłowa glikemia*, hiponatremia*, cukrzyca*, retencja płynów Niezbyt często zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne Często zaburzenia snu* Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból* Często neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna Niezbyt często brak równowagi autonomicznego układu nerwowego Zaburzenia oka Często nieprawidłowe widzenie* Zaburzenia ucha i błędnika Często zaburzenie słuchu (w tym szumy)* Niezbyt często zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (w tym głuchota) Zaburzenia serca Często migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór* Niezbyt często zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny) Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często duszność*, kaszel*, czkawka Niezbyt często zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia Często krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej* Niezbyt często zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby) Niezbyt często niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często zaburzenia włosów* Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka* Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często zakażenie dróg moczowych* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka*, zmęczenie, astenia Często obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, złe samopoczucie* Badania diagnostyczne Często hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała * określenie, które obejmuje więcej niż jeden termin wg. MedDRA
Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej B + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej B + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% pacjentów, którzy otrzymali profilaktycznie lek przeciwwirusowy.
Chłoniak z komórek płaszcza Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w grupie BR-CAP. Częstość półpaśca w grupie BR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4).
Zakażenie i uczynnienie wirusa HBV Chłoniak z komórek płaszcza Zakażenie wirusem HBV zakończone zgonem stwierdzono u 0,8% (n=2) pacjentów w grupie nieotrzymującej ortezomibu (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R- CHOP-) oraz u 0,4% (n=1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (BR-CAP). Całkowita częstość zakażeń WZW typu B była podobna u pacjentów w grupie BR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% w porównaniu do 1,2%).
Neuropatia obwodowa w schematach złożonych Szpiczak mnogi Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w badaniach ze złożonymi schematami leczenia, w których bortezomib podawano w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005- 01) oraz deksametazonem i talidomidem i (badanie MMY-3010):
Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

Częstość PN (%) PN każdego stopnia 3 15 12 45 ≥ PN Stopnia 2. 1 10 2 31 ≥ PN Stopnia 3. <1
Przerwanie leczenia z powodu PN (%) <1 2 1 5 VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=neuropatia obwodowa Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia.
Chłoniak z komórek płaszcza W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 w schematach leczenia skojarzonego, w którym bortezomib podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP):
Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

Częstość PN (%) PN każdego stopnia 30 29 ≥ PN Stopnia 2. 18 9 ≥ PN Stopnia 3. 8 4 Przerwanie leczenia z powodu PN (%) 2 < 1 BR-CAP=bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP= rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN= neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa
Pacjenci w podeszłym wieku z MCL 42,9% pacjentów otrzymujących leczenie wg schematu BR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat oba schematy leczenia BR- CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach BR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu do 42% w grupie R-CHOP.
Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego wznowiono leczenie bortezomibem, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem, stwierdzono, że działania niepożądane wszystkich stopni, które wystąpiły u przynajmniej 25% badanych to: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie


U pacjentów przedawkowanie po zastosowaniu dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3.
Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. Po przedawkowaniu należy uważnie monitorować czynności życiowe u pacjenta oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi ( takie jak podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym) oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01
Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie stworzony tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Kompleks ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obiegu specyficznych białek, w celu utrzymania homeostazy wewnątrzkomórkowej. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wiele kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki rakowej, co prowadzi do jej śmierci.
Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 μmoli/l bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że okres półtrwania t 1/2 bortezomibu w połączeniu z proteasomem wynosi 20 minut. Wynika z tego, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.
Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa na komórki nowotworowe wielokierunkowo, w tym (lecz nie tylko) zmienia działanie białek regulatorowych kontrolujących przebieg cyklu komórkowego i aktywuje czynnik jądrowy kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę komórki. NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego aktywacja jest niezbędna do rozwoju procesu nowotworowego. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.
Z badań wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe apoptozę wywołaną hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib w badaniach nieklinicznych in vivo spowolnia wzrost nowotworu licznych modeli nowotworowych, w tym w szpiczaka mnogiego.
Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność funkcje osteoklastów. Działanie to stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem.
Kliniczna skuteczność wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów aby określić, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim bortezomibu (1,3 mg/m 2
melfalanem (9 mg/m 2
2
choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu do podawania melfalanu (9 mg/m 2
prednizonem (60 mg/m 2
przerywano wcześniej jeśli nastąpiła progresja choroby lub pojawiły się nietolerowane objawy toksyczności na lek. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% stanowili mężczyźni, 88% było pacjentów rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg skali Karnofsky’ego wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 10 9 /l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup). Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia pierwszorzędowego punktu końcowego badania dla czasu do progresji choroby i zmiany leczenia u pacjentów z grupy M+P na B+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P pomimo zmiany leczenia kolejno na bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu do 43,1 w grupie terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11:
Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA Punkt końcowy badania skuteczności terapii B + M + P n = 344 M + P n = 338 Czas do progresji choroby Zdarzenia n (%) Mediana a
(95% CI) 20,7 mo (17,6; 24,7) 15,0 mo (14,1; 17,9) Współczynnik ryzyka b
(95% CI) (0,42-0,70) wartość p c
Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji choroby Zdarzenia n (%)

Mediana a (95% CI) 18,3 mo (16,6; 21,7) 14,0 mo (11,1; 15,0) Współczynnik ryzyka b
(95% CI) (0,49-0,76) wartość p c
Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli* Zdarzenia (zgony) n (%)

Mediana a
(95% CI) 56,4 mo (52,8; 60,9) 43,1 mo (35,3; 48,3) Współczynnik ryzyka b
(95% CI) (0,567-0,852) wartość p c
Współczynnik odpowiedzi na leczenie populacja e
n = 668 n = 337 n = 331 CR f
n (%) 102 (30) 12 (4) PR f
n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR + PR f
n (%) 238 (71) 115 (35) wartość p d
-10

Zmniejszenie stężenie osoczowego białka monoklonalnego populacja g
n = 336 n = 331 >=90% n (%) 151 (45) 34 (10) Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR
Mediana 1,4 mo 4,2 mo Mediana a
CR f
CR + PR f
Czas do następnej terapii Zdarzenia n (%)

Mediana a
(24,7; 31,1) 19,2 mo (17,0; 21,0) Współczynnik ryzyka b
(95% CI) 0,557 (0,462; 0,671) wartość p c
a
b
Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: Beta 2 -mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP. c
stratyfikacji Beta 2 -microglobuliny, albuminy i obszaru. d
Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji. e
zaawansowania choroby na początku badania. f
g
* Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące CI = Przedział ufności
Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY- 3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu w podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim.
W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem [BDx, n=240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w grupie BDx otrzymali cztery 21 dniowe cykle, w każdym podano bortezomib (1,3 mg/m 2
dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazon (40 mg/dobę doustnie w dniach

1. do 4. i dniach 9. do 12., w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. W cyklach 3 i 4).


Przeszczepienia autologiczne hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i BDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie BDx. Mediana liczby otrzymanych cykli leczenia w obu grupach wyniosła 4.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi pełnej lub prawie pełnej (CR+nCR) uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), przeżycie bez progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS). Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12.
Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01 Punkty końcowe BDx VDDx OR; 95% CI; wartość p a
IFM-2005-01 n=240 (populacja ITT) n=242 (populacja ITT) RR (po indukcji) 14,6 (10,4; 19,7)
6,2 (3,5; 10,0)
2,58 (1,37; 4,85); 0,003 *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54;3, 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 (95% CI) RR (po przeszczepieniu) b

37,5 (31,4; 44,0)
23,1 (18,0; 29,0)
1,98 (1,33; 2,95); 0,001 CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 (95% CI) CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR=odsetek odpowiedzi; B=bortezomib; BDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR=bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź, PFS=przeżycie bez progresji; HR= współczynnik ryzyka; NE=nie oceniano; OR=iloraz szans; OS=całkowite przeżycie; TTP=czas do progresji * Pierwszorzędowy punkt końcowy a
stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. b
przeszczep (42/240[18%] w grupie BDx i 52/242[21%] w grupie VDDx). Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej B.
W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [BTDx, n=130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n=127]. Pacjenci w grupie BTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, w każdym cyklu pacjenci otrzymali bortezomib (1,3 mg/m 2
podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce
Przeszczepienia autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach BTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach BTDx i TDx, 99% w porównaniu do 98% pacjentów było rasy białej a 58% w porównaniu do 54% to mężczyźni. W grupie BTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako pacjentów wysokiego ryzyka w porównaniu do 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup.
Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13.
Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010 Punkty końcowe BTDx TDx OR; 95% CI; wartość p a
MMY-3010 N=130 (populacja ITT) N=127 (populacja ITT)
*RR (po indukcji) 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001 a
CR+nCR CR+nCR +PR % (95% CI) 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4, 69,9) 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001 a
*RR (po przeszczepieniu) 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a
CR+nCR CR+nCR +PR % (95% CI) 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001 a
CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat)= wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia; RR=odsetek odpowiedzi; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=częściowa odpowiedź; OR=iloraz szans; *Pierwszorzędowy punkt końcowy a
stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej bortezomib.
Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2
randomizowanym badaniu III fazy (APEX), w których bortezomib z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jedną grupą badaną, w którym uczestniczyło przynajmniej 2 programy terapii, i u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.
W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, podanie bortezomibu spowodowało znamienne wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamienne przedłużenia przeżywalności i znamiennie zwiększenie odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie bortezomibem. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy. Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w grupie otrzymującej bortezomib.
Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia β 2 -mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) były znamiennie lepsze u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib.
W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku. Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67).
Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy
Faza III Faza III Faza III Faza II
Wszyscy pacjenci 1 poprzedzający program leczenia >1 poprzedzający program leczenia ≥2 poprzedza- jące programy leczenia Wskaźniki związane z czasem B n=333 a
Deks. n=336 a
B n=132 a
Deks. n=119 a
B n=200 a
Deks. n=217 a
B n=202 a
TTP, dni [95% CI] 189 b
[148, 211] 106 b
[86, 128] 212 d
[188, 267] 169 d
[105, 191] 148 b
[129, 192] 87 b
[84, 107] 1-roczna przeżywal- ność, % [95% CI] 80 d
[74, 85] 66 d
[59, 72] 89 d
[82, 95] 72 d
[62, 83] 73 [64, 82] 71] Najlepsza odpowiedź (%) B n=315 c
n=312 c
B n=128 Deks. n=110 B n=187 Deks. n=202 B n=193 CR 20 (6) b
b
CR + nCR 41 (13) b
b
CR+ nCR + PR b
b
d
d
b
b
CR + nCR+ PR+MR Mediana trwania odpowiedzi dni (miesiące) Czas do uzyskania odpowiedzi CR + PR (dni)
a
b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p<0,0001. c
choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku. d
analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii. * CR+PR+MR, **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne TTP = Czas do progresji CI = Przedział ufności B = bortezomib; Deks = deksametazon CR = Odpowiedź całkowita; nCR = Odpowiedź prawie całkowita PR = Odpowiedź częściowa; MR = Odpowiedź minimalna
W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie po monoterapii bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu jednocześnie z bortezomibem. Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym bortezomibem mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z bortezomibem. 18% pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)].
Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001) U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną w porównaniu do bortezomibu w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii antracykliną. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacjentów leczonych bortezomibem i pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię bortezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących bortezomib z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Te wyniki, choć wczesne, posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej.
Analiza końcowa OS po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między grupami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię bortezomibem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną.
Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanej grupy badania bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w grupie z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.
Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. bortezomib) mogą zostać porównani dzięki indywidualnemu dopasowaniu po uwzględnieniu czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania wyników leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych.
Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (współczynnik ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (współczynnik ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) po zastosowaniu bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem.
Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia bortezomibem po nawrocie szpiczaka mnogiego.
Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania po wznowieniu leczenia bortezomibem. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (>18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w złożonym schemacie leczenia. Pacjentów podano ponownie leczenie po nawrocie choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m 2
≤ 1,0 mg/m 2
w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z bortezomibem 83 pacjentom w cyklu 1. 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas kolejnych cykli leczenia bortezomibem. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4).
Kliniczna skuteczność wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR- CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R- CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w grupie BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m 2
rytuksymab 375 mg/m 2
2
2
2
bortezomibem. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. Otrzymali dodatkowe 2 cykle.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi.
Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były ogólnie zrównoważone w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby. Długość terapii (mediana=17 tygodni) i obserwacji (mediana=40 miesięcy) były porównywalne między grupami. W obu grupach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie BR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie BR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 15:
Tabela 15: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002 Punkt końcowy skuteczności BR-CAP R-CHOP
Liczba pacjentów ITT 243 244 Przeżycie bez progresji (IRC) a
Zdarzenia n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HR b
Wartość p d
Mediana c
31,8) 14,4 (12; 16,9) Wskaźnik odpowiedzi liczba pacjentów z odpowiedzią


Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu) f n(%) e
2,481) p g =0,007 Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR) h
e (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722) p g =0,275 a
b
Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP. c
d Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. e
ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP. f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH. g
stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH. CR=pełna odpowiedź; CRu= pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR=częściowa odpowiedź; CI=przedział ufności , HR=współczynnik ryzyka; OR=iloraz szans; ITT (ang. intent to treat) = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia
Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R- CHOP (współczynnik ryzyka [HR]=0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej BR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 w porównaniu do 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 w porównaniu do 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 w porównaniu do 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie BR-CAP (mediana 36,5 miesięcy w porównaniu do 15,1 miesięcy w grupie R-CHOP. Końcową analizę całkowitego przeżycia przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 82 miesiące. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Stwierdzona końcowa różnica median całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi wyniosła 35 miesięcy.
Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL) Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania, ani w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzeń narządów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie badawczej skuteczności bortezomibu u 2
2
tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych wspólny wskaźnik przeżywalności po 1 roku wyniósł 88,1%.
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkt 4.2 stosowanie u dzieci i młodzieży).
Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]). Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach. Bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3.
Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18- przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22; ) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83). Zgłaszanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2).
mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące działania niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemacie zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); niedrożność jelita (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neuropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie Po dożylnym podaniu dawki 1,0 mg/m 2
2
mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie maksymalne stężenia bortezomibu w osoczu po pierwszej dawce wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia w osoczu mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m 2
od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m pc.
Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V d ) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednokrotnym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m 2
2
to, że bortezomib jest znacząco dystrybuowany do tkanek obwodowych. W badaniach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka w przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 μg/ml wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie zależała od stężenia produktu.
Metabolizm Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest przede wszystkim metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie są hydroksylowane do kilku metabolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywnymi inhibitorami proteasomu 26S.
Eliminacja Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l na godzinę po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m 2
2
godzinę i od 18 do 32 l na godzinę po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m 2
pc.
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o różnym stopniu nasilenia, po zastosowaniu dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m pc. Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt

4.2 Tabela 6).


Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia, którzy byli klasyfikowani zgodnie z wartością klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: prawidłowa czynność (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m 2
m pc., n=10), umiarkowane zaburzenia (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m pc., n=9) i ciężkie zaburzenia (CrCL < pc., n=3). Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne C max ) były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów (patrz punkt 4.2). Wiek Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając 104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m 2
zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) l/h/m 2
2
półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc. inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu u dzieci i młodzieży skorygowany pod względem pc. był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 μg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Amesa) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy.
Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwoju, przeprowadzone na szczurach i królikach, wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne. W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego jest prawdopodobne, że bortezomib może wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju w okresie około i pourodzeniowym.
W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, wykazano, że głównymi narządami na które działał lek były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanka układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodowa neuropatia (obserwowana u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zakończeniu podawania leku we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity ustąpienie objawów.
W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się niewielkie, jeżeli występuje, to znaczenie dla człowieka jest nieznane.
Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa na układ sercowo- naczyniowy wykazały, że podawane dożylnie dawki dwu-, trzykrotnie większe niż zalecana dawka kliniczna wyrażona w mg/m 2
i zgon. U psów, zmniejszona kurczliwość serca i niedociśnienie reagowały na natychmiastowe leczenie lekami inotropowymi dodatnimi lub presyjnymi. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Mannitol

6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności


Zamknięta fiolka
Przygotowany roztwór Roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin w warunkach 25 ̊C/60%RH, jeśli jest przechowywany w ciemności, zarówno we fiolce, jak i w polietylenowej strzykawce.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli roztwór nie został zużyty natychmiast, to za czas i warunki jego przechowywania do czasu podania pacjentowi odpowiada osoba podająca produkt, jednak nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania


Fiolkę należy przechowywać w pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu roztworu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Lek Bortezomib Glenmark, 1 mg jest dostępny w opakowaniu zawierającym przezroczystą fiolkę ze szkła typu I (nominalna objętość 6 ml) z bromobutylowym gumowym korkiem i plastikową nakładką typu flip-off.
Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Ogólne środki ostrożności Bortezomib jest lekiem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas przygotowywania produktu Bortezomib Glenmark do użycia. W celu ochrony skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną.
Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas przygotowywania produktu Bortezomib Glenmark, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.
Stwierdzano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Glenmark w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a produkt Bortezomib Glenmark w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Glenmark dooponowo.
Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu Produkt Bortezomib Glenmark musi być przygotowany przez fachowy personel medyczny.
Zawartość każdej fiolki 6R (objętość nominalna 6 ml) produktu Bortezomib Glenmark o mocy 1 mg należy rozpuścić w 1 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po przygotowaniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Przygotowany roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem przygotowany roztwór należy skontrolować wzrokowo, czy nie występują żadne cząstki stałe lub nie nastąpiła zmiana zabarwienia. Jeśli wystąpi zmiana zabarwienia lub pojawią się cząstki stałe roztwór należy wyrzucić.
Usuwanie leku Produkt Bortezomib Glenmark jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Bortezomib Glenmark 1 mg: 22657

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25.08.2015 r. Data przedłużenia pozwolenia: 21.11.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO
02.06.2021