Anastrozol Dr. Max
Anastrozolum
Tabletki powlekane 1 mg | Anastrozolum 1 mg
J. Uriach y Compania S.A., Hiszpania
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta Anastrozol Dr. Max, 1 mg, tabletki powlekane Anastrozol Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera informacje ważne dla pacjenta. -Należy zachowa - te ulotke, aby w razie potrzeby móc ja ponownie przeczytać. -Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. -Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. -Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: 1.Co to jest lek Anastrozol Dr. Max i w jakim celu sie C
2.Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anastrozol Dr. Max 3.Jak stosować lek Anastrozol Dr. Max 4.Możliwe działania niepożądane 5.Jak przechowywać lek Anastrozol Dr. Max 6.Zawartość opakowania i inne informacje
Anastrozol, substancja czynna leku Anastrozol Dr. Max, należy do grupy leków nazwanych inhibitorami aromatazy. Lek Anastrozol Dr. Max stosowany w leczeniu kobiet po menopauzie, chorych na raka piersi, u których stwierdzono w guzie obecność receptorów dla estrogenów. Lek Anastrozol Dr. Max hamuje działanie aromatazy, enzymu biorącego udział w syntezie żeńskich hormonów płciowych, takich jak estrogeny. Następuje to w wyniku hamowania działania substancji (enzymu), nazywanego aromataza.
-jeśli u pacjentki wystepuja C
W razie watpliwości czy którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjentki należy poradzićY sie lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku Anastrozol Dr. Max. W razie przyjęcia do szpitala należy poinformować personel medyczny o zażywaniu leku Anastrozol Dr. Max. Inne leki i Anastrozol Dr. Max Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach, również
Nie stosowa
- niektóre leki stosowane do leczenia raka piersi (selektywne modulatory receptora estrogenowego), np.: leki zawierające tamoksyfen, ponieważ Anastrozol Dr. Max może przestać działać prawidłowo, - leki zawierające estrogeny, takie jak stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Jeśli powyższa sytuacja dotyczy pacjentki, należy skontaktować sie z lekarzem lub farmaceuta. Należy powiedzieć lekarzowi jeśli: - pacjentka stosuje jakikolwiek lek z grupy analogów LHRH, taki jak: gonadorelina, buserelina, goserelina, leuprorelina, tryptorelina. Sa C
kobiecych (ginekologicznych) i niepłodności. Ciąża i karmienie piersią Nie stosowa
Przerwać stosowanie leku Anastrozol Dr. Max jeśli pacjentka zajdzie w ciążę i skonsultować się z lekarzem. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa ciążę lub ją planuje. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jest mało prawdopodobne, żeby Anastrozol Dr. Max zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u osób zażywających lek Anastrozol Dr. Max obserwowano przypadki osłabienia i senności. W takim przypadku należy skonsultować się z lekarzem. Lek Anastrozol Dr. Max zawiera laktozę Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancje niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. 2
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Anastrozol Dr. Max W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Pominięcie zastosowania leku Anastrozol Dr. Max W przypadku pominięcia dawki leku Anastrozol Dr. Max nastepna należy zażyć nastepnego dnia o zwykłej porze. Nie należy stosowa
Przerwanie stosowania leku Anastrozol Dr. Max Nie należy przerywać stosowania leku Anastrozol Dr. Max bez konsultacji z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwróci
one wystąpią. Bardzo często: co najmniej u 1 na 10 leczonych pacjentów Często: co najmniej u 1 na 100 leczonych pacjentów Niezbyt często: co najmniej u 1 na 1 000 leczonych pacjentów Bardzo rzadko: mniej niż u 1 na 10 000 leczonych pacjentów Bardzo częste działania niepożądane: -bóle głowy, -uderzenia gorąca, -nudności, -wysypka skórna, -bóle i sztywnośćY stawów, -zapalenie stawów, 3 -osłabienie, -utrata masy kostnej (osteoporoza). Częste działania niepożądane: -utrata apetytu, -zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi (wykażą to badania krwi), -sennoś -, -zespół cieśni nadgarstka (mrowienie, ból, uczucie zimna, osłabienie cześci dłoni), -biegunka, -wymioty, -zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych wykazane w badaniach krwi, -przerzedzenie włosów (utrata włosów), -reakcje alergiczne (nadwrażliwośćY) wystepujace na twarzy, wargach, jezyku, -bóle kości, -suchoś - pochwy, -krwawienia z pochwy (obserwowane głównie w pierwszych tygodniach leczenia; jeśli krwawienie sie przedłuża, należy skontaktowaćY sie C
Niezbyt częste działania niepożądane: -zmiany wyników badan krwi (zwiekszenie aktywności gamma-GT i steżenia bilirubiny), -zapalenie wątroby, -rumień wielopostaciowy, -palec przeskakujący (stan, w którym palec u ręki lub kciuk nie zgina się samoczynnie). Rzadkie działania niepożądane: -stany zapalne skóry, w tym czerwone plamy lub pęcherze, -wysypki skórne spowodowane nadwrażliwością (z powodu uczulenia lub reakcji rzekomoanafilaktycznej), -zapalenie małych naczyń krwionośnych powodujące fioletowe zabarwienie skóry. Bardzo rzadko moga C
Bardzo rzadkie działania niepożądane: -szczególnie ciężkie reakcje skórne z owrzodzeniem lub pęcherzami na skórze, znane jako zespół Stevensa-Johnsona), -reakcje alergiczne (nadwrażliwości) związane ze obrzękiem gardła, które mogą powodowa - trudności w połykaniu i oddychaniu, znane jako obrzęk naczynioruchowy. W razie wystąpienia wymienionych działań niepożądanych należy tak szybko, jak jest to możliwe, skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do najbliższego szpitala. Działanie na kości Lek Anastrozol Dr. Max zmniejsza stężenie estrogenów we krwi i może powodowa
złamań kości. Lekarz prowadzący zajmie się tym ryzykiem zgodnie z wytycznymi w zakresie zdrowia kości u kobiet po menopauzie. Należy zwrócić się do lekarza w celu uzyskania informacji o ryzyku i możliwościach leczenia. 4 Jeśli nasili sie którykolwiek z objawów niepożadanych lub wystapia C
niewymienione w ulotce, należy powiedzie
2.Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anastrozol Dr. Max 3.Jak stosować lek Anastrozol Dr. Max 4.Możliwe działania niepożądane 5.Jak przechowywać lek Anastrozol Dr. Max 6.Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Anastrozol Dr. Max i w jakim celu się
BAnastrozol, substancja czynna leku Anastrozol Dr. Max, należy do grupy leków nazwanych inhibitorami aromatazy. Lek Anastrozol Dr. Max stosowany w leczeniu kobiet po menopauzie, chorych na raka piersi, u których stwierdzono w guzie obecność receptorów dla estrogenów. Lek Anastrozol Dr. Max hamuje działanie aromatazy, enzymu biorącego udział w syntezie żeńskich hormonów płciowych, takich jak estrogeny. Następuje to w wyniku hamowania działania substancji (enzymu), nazywanego aromataza.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Anastrozol Dr. Max
Kiedy nie stosować leku Anastrozol Dr. Max - jeśli pacjentka ma uczulenie (nadwrażliwość) na anastrozol lub którykolwiek z pozostałych składników leku Anastrozol Dr. Max (wymienione w punkcie 6), - jeśli pacjentka jest w ciąży albo karmi piersią (patrz punkt: „Ciąża i karmienie piersią”). Jeżeli któraś z wymienionych powyżej sytuacji dotyczy pacjentki, nie stosować leku Anastrozol Dr. Max. W razie wątpliwości należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Anastrozol Dr. Max należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty: -jeśli pacjentka nadal miesiączkuje i nie wystąpiła jeszcze menopauza, 1 -jeśli pacjentka stosuje lek zawierający tamoksyfen lub leki zawierające estrogeny (patrz „Inne leki i Anastrozol Dr. Max”), -jeśli u pacjentki wystepuja C-jeśli u pacjentki wystepuja C
W razie watpliwości czy którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjentki należy poradzićY sie lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku Anastrozol Dr. Max. W razie przyjęcia do szpitala należy poinformować personel medyczny o zażywaniu leku Anastrozol Dr. Max. Inne leki i Anastrozol Dr. Max Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach, również
Nie stosowa
- niektóre leki stosowane do leczenia raka piersi (selektywne modulatory receptora estrogenowego), np.: leki zawierające tamoksyfen, ponieważ Anastrozol Dr. Max może przestać działać prawidłowo, - leki zawierające estrogeny, takie jak stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Jeśli powyższa sytuacja dotyczy pacjentki, należy skontaktować sie z lekarzem lub farmaceuta. Należy powiedzieć lekarzowi jeśli: - pacjentka stosuje jakikolwiek lek z grupy analogów LHRH, taki jak: gonadorelina, buserelina, goserelina, leuprorelina, tryptorelina. Sa C
kobiecych (ginekologicznych) i niepłodności. Ciąża i karmienie piersią Nie stosowa
Przerwać stosowanie leku Anastrozol Dr. Max jeśli pacjentka zajdzie w ciążę i skonsultować się z lekarzem. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, podejrzewa ciążę lub ją planuje. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jest mało prawdopodobne, żeby Anastrozol Dr. Max zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u osób zażywających lek Anastrozol Dr. Max obserwowano przypadki osłabienia i senności. W takim przypadku należy skonsultować się z lekarzem. Lek Anastrozol Dr. Max zawiera laktozę Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancje niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. 2
3. Jak stosować lek Anastrozol Dr. Max
Lek Anastrozol Dr. Max należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości, należy skonsultować sie z lekarzem lub farmaceuta. -Zazwyczaj stosowana dawka leku to jedna tabletka raz na dobę. -Należy starać się przyjmować tabletki o tej samej porze każdego dnia. -Tabletke należy połknać w całości popijajac woda. -Anastrozol Dr. Max można zażywaćY z pokarmem lub bez pokarmu. Anastrozol Dr. Max należy przyjmować tak długo, jak zaleci lekarz. Stosowanie leku jest długotrwałe, może trwać nawet kilka lat. Stosowanie u dzieci Leku Anastrozol Dr. Max, tabletki powlekane nie należy stosowaPrzyjęcie większej niż zalecana dawki leku Anastrozol Dr. Max W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Pominięcie zastosowania leku Anastrozol Dr. Max W przypadku pominięcia dawki leku Anastrozol Dr. Max nastepna należy zażyć nastepnego dnia o zwykłej porze. Nie należy stosowa
Przerwanie stosowania leku Anastrozol Dr. Max Nie należy przerywać stosowania leku Anastrozol Dr. Max bez konsultacji z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwróci
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek Anastrozol Dr. Max może powodować działania niepożadane, chociaż cone wystąpią. Bardzo często: co najmniej u 1 na 10 leczonych pacjentów Często: co najmniej u 1 na 100 leczonych pacjentów Niezbyt często: co najmniej u 1 na 1 000 leczonych pacjentów Bardzo rzadko: mniej niż u 1 na 10 000 leczonych pacjentów Bardzo częste działania niepożądane: -bóle głowy, -uderzenia gorąca, -nudności, -wysypka skórna, -bóle i sztywnośćY stawów, -zapalenie stawów, 3 -osłabienie, -utrata masy kostnej (osteoporoza). Częste działania niepożądane: -utrata apetytu, -zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi (wykażą to badania krwi), -sennoś -, -zespół cieśni nadgarstka (mrowienie, ból, uczucie zimna, osłabienie cześci dłoni), -biegunka, -wymioty, -zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych wykazane w badaniach krwi, -przerzedzenie włosów (utrata włosów), -reakcje alergiczne (nadwrażliwośćY) wystepujace na twarzy, wargach, jezyku, -bóle kości, -suchoś - pochwy, -krwawienia z pochwy (obserwowane głównie w pierwszych tygodniach leczenia; jeśli krwawienie sie przedłuża, należy skontaktowaćY sie C
Niezbyt częste działania niepożądane: -zmiany wyników badan krwi (zwiekszenie aktywności gamma-GT i steżenia bilirubiny), -zapalenie wątroby, -rumień wielopostaciowy, -palec przeskakujący (stan, w którym palec u ręki lub kciuk nie zgina się samoczynnie). Rzadkie działania niepożądane: -stany zapalne skóry, w tym czerwone plamy lub pęcherze, -wysypki skórne spowodowane nadwrażliwością (z powodu uczulenia lub reakcji rzekomoanafilaktycznej), -zapalenie małych naczyń krwionośnych powodujące fioletowe zabarwienie skóry. Bardzo rzadko moga C
Bardzo rzadkie działania niepożądane: -szczególnie ciężkie reakcje skórne z owrzodzeniem lub pęcherzami na skórze, znane jako zespół Stevensa-Johnsona), -reakcje alergiczne (nadwrażliwości) związane ze obrzękiem gardła, które mogą powodowa - trudności w połykaniu i oddychaniu, znane jako obrzęk naczynioruchowy. W razie wystąpienia wymienionych działań niepożądanych należy tak szybko, jak jest to możliwe, skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do najbliższego szpitala. Działanie na kości Lek Anastrozol Dr. Max zmniejsza stężenie estrogenów we krwi i może powodowa
złamań kości. Lekarz prowadzący zajmie się tym ryzykiem zgodnie z wytycznymi w zakresie zdrowia kości u kobiet po menopauzie. Należy zwrócić się do lekarza w celu uzyskania informacji o ryzyku i możliwościach leczenia. 4 Jeśli nasili sie którykolwiek z objawów niepożadanych lub wystapia C
niewymienione w ulotce, należy powiedzie
5. Jak przechowywać lek Anastrozol Dr. Max
Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować leku Anastrozol Dr. Max po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i na blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Anastrozol Dr. Max -Substancja czynna leku jest anastrozol. -Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg anastrozolu. -Substancje pomocnicze to: laktoza jednowodna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), powidon K 30, magnezu stearynian, otoczka Opadry white Y-1-7000 (hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400). ◦Jak wygląda lek Anastrozol Dr. Max i co zawiera opakowanie ◦Blister PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. ◦Tabletki leku Anastrozol Dr. Max są białe, obustronnie wypukłe, okrągłe, powlekane. ◦Lek Anastrozol Dr. Max jest dostępny w opakowaniach po 20, 28 i 30 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny J. URIACH Y COMPAÑÍA, S.A. Av. Camí Reial, 51-57 Hiszpania Wytwórca J. Uriach y Compañia, S.A. Polígon Industrial Riera de Caldes, Avinguda Camí Reial 51-57 E-08184 Palau-solità i Plegamans Barcelona Hiszpania 5 Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Bułgaria: Anastrozole Alvogen 1 mg film-coated tablets Niemcy: Anastrozol Uriach 1 mg Filmtabletten Rumunia: Anastrozol Medison Pharma 1 mg comprimate filmate Słowacja: Anastromed 1 mg filmom obalene tablety Portugalia: Anastrozol Solufarma 1 mg film-coated tablets Czechy: Anastrozol Dr.Max 1 mg potahované tablety Data zatwierdzenia ulotki: 6Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
należy wykonać oznaczenie stężenia hormonów: hormonu luteinizującego [LH], hormonu stymulującego wydzielanie folikuliny [FSH] i estradiolu w celu potwierdzenia menopauzy. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z analogami LHRH. Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z produktem Anastrozol Dr. Max, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na gęstość mineralną kości Anastrozol Dr. Max powoduje zmniejszenie stężenia estrogenów we krwi i może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Dlatego u niektórych pacjentek może zwiększyć się ryzyko złamańc kości (patrz punkt 4.8). Kobiety z rozpoznana osteoporoza lub ryzykiem wystapienia osteoporozy powinny mieć wykonane badanie densytometryczne kości przed rozpoczęciem leczenia. Badanie to należy regularnie powtarzać podczas leczenia. Jeżeli istnieją wskazania, należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy i regularnie monitorować ich skuteczność. Należy rozważyć zastosowanie leków specjalistycznych, np.: bisfosfonianów, które moga zahamować utrate wapnia, spowodowana stosowaniem produktu Anastrozol Dr. Max u pacjentek po menopauzie (patrz punkt 4.8). Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby Anastrozol Dr. Max nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością watroby. U pacjentek z niewydolnościa watroby może sie o
2 punkt 5.2); podczas stosowania produktu Anastrozol Dr. Max u pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zachowa
Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Anastrozol Dr. Max nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek nie zwiększa się ekspozycja na anastrozol (GRF<30ml/ min., patrz punkt 5.2.); u pacjentek z ciężką niewydolnością nerek należy produkt Anastrozol Dr. Max stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Anastrozol Dr. Max nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Anastrozol Dr. Max nie powinien być stosowany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w połaczeniu z terapia hormonem wzrostu. W głównym badaniu klinicznym, nie wykazano skuteczności i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Ponieważ anastrozol zmniejsza stężenie estradiolu, produktu Anastrozol Dr. Max nie wolno stosować u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu jako uzupełnienia leczenia hormonem wzrostu. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne. Nadwrażliwość na laktozę Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Z tego względu nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoboru laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.
<1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, uderzenia gorąca, nudności, wysypka, bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie. Tabela 1. Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćDziałania niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania częstoJadłowstręt, hipercholesterolemia. Zaburzenia układu nerwowegobardzo częstoBóle głowy. częstoSenność, zespół cieśni nadgarstka*. Zaburzenia naczyniowebardzo częstoUderzenia gorąca. Zaburzenia żołądka i jelitbardzo częstoNudności. częstoBiegunka, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych częstoZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej. niezbyt częstoZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy oraz 4 stężenia bilirubiny, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo częstoWysypka. częstoPrzerzedzenie włosów (łysienie), reakcje alergiczne. niezbyt częstoPokrzywka. rzadkoRumień wielopostaciowy, reakcja rzekomoanafilaktyczna, zapalenie naczyń skórnych, w tym przypadki plamicy Henocha- Schönleina**. bardzo rzadkoZespół Stevensa - Johnsona, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo – szkieletowe i tkanki łącznej bardzo częstoBóle i sztywność stawów, zapalenie stawów, osteoporoza. częstoBóle kości. niezbyt częstoPalec przeskakujący. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi częstoSuchość pochwy, krwawienia z dróg rodnych***. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo częstoAstenia. *Przypadki zespołu cieśni nadgarstka zgłaszane były w wiekszej liczbie u pacjentek stosujacych anastrozol w trakcie badań klinicznych niż u zażywajacych tamoksyfen. Jednak wiekszość tych przypadków jest zgłaszana u pacjentek z predyspozycjami do tego schorzenia. ** Zapalenie naczyń skórnych i przypadki plamicy Henocha-Schönleina nie były obserwowane u pacjentek w badaniu ATAC, dlatego częstość tego zdarzenia można określić jako “rzadko” (≥1/10 000, <1/1000) w oparciu o najmniej korzystna wartość estymacji punktowej. *** Krwawienia z dróg rodnych były zgłaszane często, głównie w pierwszych tygodniach leczenia pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, u których zamieniono dotychczasowa terapie hormonalna na leczenie anastrozolem. Jeśli krwawienie sie przedłuża, należy rozważyć zmiane dalszego sposobu leczenia. Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość występowania predefiniowanych działań niepożądanych dla mediany okresu obserwacji 68 miesięcy po rozpoczęciu badania ATAC, które niezależnie od przyczyn wystąpiły w czasie prowadzenia badania lub do 14 dni po zakończeniu podawania produktu leczniczego w tym badaniu. Tabela 2. Określone działania niepożądane w badaniu ATAC Działania niepożądaneAnastrozol (N=3092)Tamoksyfen (N=3094) Uderzenia gorąca1104 (35,7%)1,264 (40,9%) Bóle i sztywność stawów1100 (35,6%)911 (29,4%) Zaburzenia nastroju597 (19,3%)554 (17,9%) Zmęczenie / osłabienie575 (18,6%)544 (17,6%) Nudności i wymioty393 (12,7%)384 (12,4%) Złamania kości315 (10,2%)209 (6,8%) Złamania kręgów, bliższej nasady kości udowej lub dalszej nasady kości promieniowej albo 5 typu Collesa Złamania dalszej nasady kości promieniowej lub typu Collesa Złamania kręgów43 (1,4%)22 (0,7%) Złamania bliższej nasady kości udowej Zaćma182 (5,9%)213 (6,9%) Krwawienia z dróg rodnych167 (5,4%)317 (10,2%) Choroba niedokrwienna serca127 (4,1%)104 (3,4%) Dławica piersiowa71 (2,3%)51 (1,6%) Zawał mięśnia sercowego37 (1,2%)34 (1,1%) Zaburzenia dotyczące tętnic wieńcowych Niedokrwienie mięśnia sercowego Wydzielina z dróg rodnych109 (3,5%)408 (13,2%) Zdarzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Powikłania zakrzepowo- zatorowe dotyczące żył głębokich włącznie z zatorowością płucną Zdarzenie niedokrwienne mózgu62 (2,0%)88 (2,8%) Rak endometrium4 (0,2%)13 (0,6%) W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 68 miesięcy, częstość złamań w grupie otrzymującej anastrozol wynosiła 22 na 1000 pacjentko-lat, a w grupie otrzymującej tamoksyfen – 15 na 1000 pacjentko-lat. Częstość złamań obserwowana w grupie zażywającej anastrozol była zbliżona do częstości obserwowanej w populacji pacjentek po menopauzie o podobnym rozkładzie grup wiekowych. Częstość występowania osteoporozy wynosiła 10,5% u pacjentek leczonych anastrozolem oraz 7,3% u pacjentek leczonych tamoksyfenem. Nie ma danych potwierdzających, że częstość złamań i występowania osteoporozy obserwowana w przeprowadzonym badaniu ATAC wskazuje na ochronne działanie tamoksyfenu, swoiste działanie anastrozolu, czy też oba wymienione działania.
W przypadku przedawkowania należy wziąć pod uwagę możliwość zatrucia wieloma substancjami. U osoby przytomnej można wywołać wymioty. Ze względu na niewielki stopień wiązania się anastrozolu z białkami, dializa może by 6
często monitorować istotne parametry życiowe i dokładnie obserwować pacjentkę.
Wszystkie z 1021 pacjentek zrandomizowano do grupy otrzymującej 1 mg anastrozolu raz na dobę lub 20 mg tamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były: czas do nawrotu guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i bezpieczeństwo stosowania. Pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu 1033IL/0030 wykazano, że anastrozol miał znaczaca statystycznie przewage nad tamoksyfenem w zakresie czasu do nawrotu guza (współczynnik ryzyka (HR) 142,95% przedział pewności (CI) [1,11, 1,82], mediana czasu do wznowy 11,1 i 5,6 miesięcy dla anastrozolu i dla tamoksyfenu odpowiednio, p=0,006), odsetek obiektywnych odpowiedzi guza był podobny dla anastrozolu i tamoksyfenu. Badanie 1033IL/0027 wykazało, że anastrozol i tamoksyfen wykazały podobny odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i czasu do nawrotu guza. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. Nieliczne zgony podczas leczenia w obu grupach badanych, nie pozwalaja o
wniosków na temat różnic w całkowitym przeżyciu. 7 Leczenie drugiego wyboru zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie. Anastrozol był badany w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005) u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót po leczeniu tamoksyfenem zarówno zaawansowanego, jak i wczesnego raka piersi. Wszystkie z 764 pacjentek zostały zrandomizowane do otrzymania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mg anastrozolu lub octanu megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymi zmiennymi skuteczności były czas do nawrotu i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Odsetek dłuższych (więcej niż 24 tygodnie) stabilizacji choroby, odsetek nawrotów i przeżyć również podlegały analizie. W obu badaniach nie było znaczących różnic między sposobami leczenia w odniesieniu do parametrów skuteczności. Leczenie uzupełniające lub leczenie raka piersi, we wczesnym stadium zaawansowania, u pacjentek z obecnością receptorów hormonalnych W dużym badaniu III fazy, prowadzonym z udziałem 9366 kobiet po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi leczonych przez 5 lat (patrz tabela poniżej) wykazano statystycznie znamienną przewagę anastrozolu nad tamoksyfenem dotyczacą czasu przeżycia wolnego od choroby. Jeszcze większą korzyść pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby w grupie anastrozolu w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem, obserwowano w prospektywnej ocenie populacji pacjentek z obecnością receptorów hormonalnych. Tabela 3: Zestawienie punktów końcowych badania ATAC: analiza po zakończeniu 5-letniego leczenia Punkty końcowe dotyczące skuteczności terapii Liczba zdarzeń (częstość) Populacja wszystkich zakwalifikowanych do badania Pacjentki z guzem z receptorami hormonalnymi Anastrozol (N=3125) Tamoksyfen (N=3116) Anastrozol (N=2618) Tamoksyfen (N=2598) Przeżycie wolne od choroby a Współczynnik ryzyka0,870,83 2-stronny 95% przedział ufności0,78 to 0,970,73 to 0,94 Wartość p0,01270,0049 Przeżycie wolne od wznowy odległej b Współczynnik ryzyka0,940,93 2-stronny 95% przedział ufności0,83 to 1,060,80 to 1,07 Wartość p0,28500,2838 Czas do nawrotu c Współczynnik ryzyka0,790,74 2-stronny 95% przedział ufności0,70 to 0,900,64 to 0,87 Wartość p0,00050,0002 Czas do wznowy odległej d Współczynnik ryzyka0,860,84 2-stronny 95% przedział ufności0,74 to 0,990,70 to 1,00 Wartość p0,04270,0559 Rak pierwotny drugiej piersi35 (1,1)59 (1,9)26 (1,0)54 (2,1) Iloraz szans0,590,47 2-stronny 95% przedział ufności0,39 to 0,890,30 to 0,76 Wartość p0,01310,0018 Całkowite przeżycie e Współczynnik ryzyka0,970,97 2-stronny 95% przedział ufności0,85 to 1,120,83 to 1,14 Wartość p0,71420,7339 8 a
miejscowej wznowy, nowego raka drugiej piersi, wznowy z przerzutem odległym lub zgonu (z dowolnej przyczyny). b
zgonu (z dowolnej przyczyny). c
wznowy z przerzutem odległym lub zgonu w związku z rakiem piersi. d
związku z rakiem piersi. e
Leczenie skojarzone anastrozolem i tamoksyfenem nie wykazało żadnych korzyści w odniesieniu do skuteczności leczenia, w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem u wszystkich pacjentów, również u tych, u których stwierdzono guz z receptorami hormonalnymi. Ta część badania nie była kontynuowana. Po aktualizacji obserwacji, średnio po 10 latach, długoterminowe porównanie efektów leczenia anastrozolem w porównaniu do tamoksyfenem okazało się być zgodne wynikami z poprzednich analiz. Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi z obecnością recepto ra hormonaln ego u pacjentek stosujących wcześniej leczenie uzupełniające tamoksyfenem W badaniu III fazy (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) prowadzonym u 2579 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z receptorem hormonalnym, które były poddane operacji z radioterapią lub bez radioterapii i bez chemioterapii, zmiana leczenia na anastrozol po 2 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem spowodowała statystycznie znamienne wydłużenie czasu przeżycia bez choroby, w porównaniu do grupy nadal leczonej tamoksyfenem, po obserwacji wynoszącej średnio 24 miesiące. Tabela 4 Punkty końcowe badania ABCSG 8 i podsumowanie wyników Punkty końcowe Liczba zdarzeń (częstość) Anastrozol (N=1297) Tamoksyfen (N=1282) Współczynnik ryzyka0,67 2-stronny 95% przedział ufności0,49 to 0,92 Wartość p0,014 Czas do jakiegokolwiek nawrotu36 (2,8)66 (5,1) Współczynnik ryzyka0,53 2-stronny 95% przedział ufności0,35 to 0,79 Wartość p0,002 Czas do wznowy odległej22 (1,7)41 (3,2) Współczynnik ryzyka0,52 2-stronny 95% przedział ufności0,31 to 0,88 Wartość p0,015 Nowy przeciwstronny rak piersi7 (0,5)15 (1,2) Iloraz szans0,46 2-stronny 95% przedział ufności0,19 to 1,13 Wartość p0,090 Całkowite przeżycie43 (3,3)45 (3,5) Współczynnik ryzyka0,96 2-stronny 95% przedział ufności0,63 to 1,46 Wartość p0,840 9 Dwa dalsze podobne badania (GABG/ARNO 95 i ITA), w jednym z nich pacjentki poddawano operacji i chemioterapii, jak również łączna analiza badań ABCSG 8 i GABG/ARNO 95, potwierdzają powyższe wyniki. Profil bezpieczeństwa anastrozolu w tych trzech badaniach był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa ustalonym u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z receptorem hormonalnym. Gęstość mineralna kości (ang. bone mineral density – BMD) W badaniu III/IV fazy (Badanie dotyczące zastosowania anastrozolu z bisfosfonianami – ryzedronianem [ang. Study of anastrozole with the bisphosphonate risedronate SABRE]), 234 kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, z dodatnim testem na receptory hormonalne, u których planowano leczenie anastrozolem w dawce 1 mg na dobę, przydzielono do grup niskiego, umiarkowanego i wysokiego ryzyka złamań z powodu kruchości kości. Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności była analiza gestości mineralnej kości kregosłupa ledźwiowego metoda DEXA. Wszystkie pacjentki otrzymywały witaminę D i wapń. Pacjentki w grupie niskiego ryzyka otrzymywały tylko anastrozol (n = 42), pacjentki w grupie umiarkowanego ryzyka były randomizowane do ramienia otrzymującego anastrozol i ryzedronian w dawce 35 mg raz w tygodniu (n = 77) lub do ramienia otrzymującego anastrozol i placebo (n = 77), natomiast pacjentki w grupie wysokiego ryzyka otrzymywały anastrozol i ryzedronian w dawce gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego do BMD po 12 miesiącach. Wykonana po 12 miesiącach główna analiza wykazała, że u pacjentek z umiarkowanym i wysokim ryzykiem złamań z powodu kruchości kości, otrzymujących anastrozol w dawce 1 mg na dobęrw połączeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg raz w tygodniu, nie doszło do zmniejszenia gęstości mineralnej kości (ocenianej za pomoca o
DEXA). Dodatkowo w grupie niskiego ryzyka, leczonej samym anastrozolem w dawce 1 mg na dobę, obserwowano statystycznie nieistotne zmniejszenie BMD. Podobne wyniki uzyskano w zakresie drugorzędowej zmiennej oceny skuteczności, tj. zmiany od wyjściowej BMD kości biodrowej do BMD po Badanie to dostarcza dowodów skłaniających do rozważenia zastosowania bisfosfonianów w leczeniu ewentualnej utraty masy kostnej u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, które będą leczone anastrozolem. Dzieci i młodzież Anastrozol nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności w badanej populacji dzieci (patrz poniżej). Liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby można było wyciągnąć wiarygodne wnioski na temat bezpieczeństwa stosowania. Brak danych dotyczących możliwego, odległego wpływu leczenia anastrozolem u dzieci (patrz także punkt 5.3). Europejska Agencja Leków oddaliła w czasie obowiazek dostarczenia wyników badań z anastrozolem w jednej lub kilku podgrupach pacjentów pediatrycznych z niskim wzrostem, spowodowanym niedoborem hormonu wzrostu (ang. Growth Hormone Deficiency – GHD), testotoksykoza, ginekomastia i zespołem McCune- Albright (patrz punkt 4.2). Niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniono 52 chłopców z niedoborem hormonu wzrostu, w okresie dojrzewania (w wieku 11–16 lat, włącznie) leczonych przez 12 do 36 miesięcy anastrozolem, w dawce 1 mg na dobę lub otrzymujących placebo, jednocześnie z hormonem wzrostu. Tylko 14 pacjentów otrzymujących anastrozol ukończyło 36 miesięczny okres badania. 10 Nie zaobserwowano różnicy znamiennej statystycznie w porównaniu do placebo w odniesieniu do takich parametrów wzrostu, jak: przewidywany wzrost docelowy, wzrost, wzrost SDS (ang. Standard Deviation Score) i tempo wzrostu. Brak danych o końcowym wzroście. Chociaż liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski o bezpieczeństwie stosowania, w grupie anastrozolu, w porównaniu do placebo, odsetek złamań był zwiększony i występowała tendencja do zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Testotoksykoza W otwartym, nie-porównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniono 14 pacjentów płci meskiej (w wieku 2–9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem meskim, nazywanym także testotoksykoza, leczonych jednocześnie anastrozolem i bikalutamidem. Celem pierwszorzędowym badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leczenia skojarzonego, w okresie 12 miesięcy. Trzynastu na 14 włączonych pacjentów ukończyło 12 miesięcy leczenia skojarzonego (jeden z pacjentów nie zgłosił sie na obserwacje po zakończeniu badania). Nie stwierdzono znaczacej różnicy we wskaźnikach wzrostu po 12 miesiącach leczenia, w odniesieniu do wartości z okresu 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania. Badania w ginekomastii Badanie 0006 było wieloośrodkowym badaniem z randomizacja, prowadzonym metoda podwójnie ślepej próby, z udziałem 82 chłopców w okresie dojrzewania (w wieku 11–18 lat, włacznie) z ginekomastia trwajaca ponad 12 miesiecy, otrzymujacych anastrozol w dawce 1 mg na dobe lub placebo, codziennie przez maksymalnie 6 miesięcy. Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem liczby pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia doszło do zmniejszenia całkowitej objętości gruczołu piersiowego o, co najmniej, 50%, miedzy grupa otrzymujaca anastrozol w dawce 1 mg a grupa placebo. Badanie 0001 było prowadzonym metoda otwartej próby badaniem farmakokinetycznymBz wielokrotnym podawaniem anastrozolu w dawce 1 mg na dobe, u 36 chłopców w okresie dojrzewania z ginekomastia trwającą krócej niż 12 miesięcy. Drugorzędowymi celami badania były: ocena odsetka pacjentów, u których między dniem 1. a okresem po zakończeniu 6 miesięcy leczenia doszło do, co najmniej, 50% zmniejszenia obliczonej objętości ginekomastii w obu sutkach łącznie, tolerancja oraz bezpieczeństwo pacjentów. U 56% (20/36) chłopców, którzy ukończyli 6 miesięcy zaobserwowano zmniejszenie łącznej objętości obu sutków o 50% lub więcej. Badanie w zespole McCune-Albright Badanie 0046 było miedzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metoda otwartej próby, eksploracyjnym badaniem anastrozolu u 28 dziewcząt (w wieku od 2 do ≤ 10 lat) z zespołem McCune’a i Albrighta. Pierwszorzędowym celem badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności anastrozolu w dawce 1 mg na dobę u pacjentek z zespołem McCune-Albright. Skuteczność badanego leczenia oceniano na podstawie odsetka pacjentek spełniających określone kryteria związane z krwawieniem z dróg rodnych, wiekiem kostnym i szybkościa o
W trakcie leczenia nie stwierdzono statystycznie istotnej zmiany pod względem odsetka dni, w trakcie których występowało krwawienie z dróg rodnych. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian na skali Tannera, średniej objętości jajników ani średniej objętości macicy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej zmiany pod wzgledem szybkości zmian wieku kostnego w trakcie leczenia w porównaniu z wartościa o
wyjściowa o . Szybkoś
o
wartością sprzed leczenia a kolejnymi 6 miesiącami badania (miesiąc 7 do miesiąca 12) istotnie zmniejszyła się (p < 0,05). 11
Anastrozol wiąże się z białkami osocza w 40%.AAnastrozol jest wydalany powoli, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi 40 do 50 godzin. U kobiet po menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany, mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 72 godzin od zażycia. Anastrozol ulega metabolizmowi na drodze N-dealkilacji, hydroksylacji i glukuronidacji. Metabolity są wydalane głównie z moczem. Triazol, który jest głównym metabolitem występującym w osoczu, nie hamuje aktywności aromatazy. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Klirens (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym miał wartość w przybliżeniu o 30% mniejsza u ochotników z wyrównana marskościa o
ochotników ze stabilna marskościa o
obserwowanych u zdrowych ochotników. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane podczas długoterminowych badań skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności watroby były porównywalne z obserwowanymi u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby. Klirens (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym nie różnił sie u ochotników z cieżka o
o
nerek (GFR<30ml/min) w badaniu 103 3IL/0018 z uwagi na fakt, że anastrozol jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w długotrwałych badaniach skuteczności były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Anastrozol powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież U chłopców z ginekomastia w okresie pokwitania (10 do 17 lat), anastrozol był szybko wchłaniany, rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania około 2 dni. Klirens anastrozolu był mniejszy u dziewcząt (3 do 10 lat) niż u starszych chłopców, a ekspozycja większa. U dziewcząt anastrozol był rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli.
W badaniach na zwierzętach toksycznoś
dawek anastrozolu przeprowadzono na szczurach i psach. Nie ustalono granicznej dawki niepowodującej objawów toksyczności. Objawy występujące po małych dawkach (1 mg/kg mc. na dobę) i średnich (u psów 3 mg/kg mc. na dobę, u szczurów 5 mg/kg mc. na dobę) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukowaniem enzymów. Po podaniu anastrozolu w podanych wyżej dawkach nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych i istotnej toksyczności. Mutagenność: W badaniach z zakresu genotoksyczności wykazano, że anastrozol nie działa mutagennie ani klastogennie. Szkodliwy wpływ na rozród: W badaniu nad wpływem na płodność, samcom szczura, odstawionym od karmienia przez samice, podawano doustnie, w wodzie do picia 50 lub 400 mg/l anastrozolu przez 10 tygodni. Średnie zmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wskaźniki łączenia się w pary były niekorzystne w grupach obu dawek, podczas gdy zmniejszenie płodności było wyraźne tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l. Zmniejszenie było przemijające, a wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności były podobne jak wartości w grupie kontrolnej po 9 tygodniach od zakończenia leczenia. Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg na dobę często prowadziło do niepłodności, a w dawce 0,2 mg/kg/dobę zwiększało odsetek utraty zarodka przed zagnieżdżeniem. Działanie to obserwowano po dawkach istotnych klinicznie. Nie można wykluczyć wpływu u ludzi. Działania te były związane z działaniem farmakologicznym związku i całkowicie ustępowały 5 tygodni po przerwaniu stosowania danego związku. Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym szczurom w dawce do 1,0 mg/kg mc./dobę i królikom w dawce do 0,2 mg/kg mc./dobę nie wywoływało działania teratogennego. Zaobserwowane zmiany, takie jak nadmierne powiększenie się łożyska u szczurów i poronienie u królików, były związane z właściwościami farmakologicznymi produktu. Przeżycie potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg mc. na dobę począwszy od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone w związku z działaniem farmakologicznym anastrozolu w trakcie porodu. W pierwszym pokoleniu potomstwa matek szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania lub zaburzenia zdolności rozrodczych. Rakotwórczość: Wyniki dwuletnich badań rakotwórczości na szczurach wykazuja o
nowotworów wątroby i polipów śluzówki macicy u samic oraz gruczolaków tarczycy u samców tylko po zastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg mc. na dobę). Zmiany te wystąpiły po dawkach 100-krotnie wiekszych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi i dlatego uważa sie, że nie maja one znaczenia klinicznego u ludzi. 13 W dwuletnich badaniach rakotwórczości na myszach stwierdzono indukcje łagodnych nowotworów jajnika i zmiane o
mięsaki histiocytowe, ale jednocześnie wykazano zwiększenie liczby zgonów z powodu chłoniaków). Uznano, że zmiany te sa specyficznym dla myszy skutkiem zahamowania aromatazy i nie maja znaczenia klinicznego dla stosowania anastrozolu u ludzi.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Anastrozol Dr. Max, 1 mg, tabletki powlekane2. SKŁAD JAKOSCIOWY I ILOSCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg anastrozolu (Anastrozolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 91,50 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.3. POSTAC FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Anastrozol Dr. Max, 1 mg, tabletki powlekane jest wskazany w: - leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptorów estrogenowych, - leczeniu uzupełniającym raka piersi, we wczesnym stadium zaawansowania, u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptorów estrogenowych, - leczeniu uzupełniającym raka piersi, we wczesnym stadium zaawansowania, u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptorów estrogenowych, po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.4.2 Dawkowanie i sposób podania
Dawkowanie Zalecana dawka produktu Anastrozol Dr. Max u pacjentek dorosłych, w tym w podeszłym wieku, to jedna tabletka 1 mg raz na dobę. Zalecany czas uzupełniającego leczenia hormonalnego, u kobiet z rakiem piersi, we wczesnym stadium zaawansowania, u których stwierdzono w guzie obecność receptorów estrogenowych wynosi 5 lat. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, nie zaleca się stosowania produktu Anastrozol Dr. Max u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek: 1 U pacjentek z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest wymagana zmiana dawki. W przypadku stosowania u pacjentek z ciężką niewydolnością nerek należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby nie jest wymagana zmiana dawki. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób dawkowania Produkt Anastrozol Dr. Max należy przyjmować doustnie.4.3 Przeciwwskazania
Anastrozol Dr. Max jest przeciwwskazany u: •kobiet w ciąży lub karmiących piersią, •pacjentek ze znana nadwrażliwościa na anastrozol lub na którakolwiek substancje pomocnicza podana w punkcie 6.14.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ogólne Produktu Anastrozol Dr. Max nie należy stosowanależy wykonać oznaczenie stężenia hormonów: hormonu luteinizującego [LH], hormonu stymulującego wydzielanie folikuliny [FSH] i estradiolu w celu potwierdzenia menopauzy. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z analogami LHRH. Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z produktem Anastrozol Dr. Max, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na gęstość mineralną kości Anastrozol Dr. Max powoduje zmniejszenie stężenia estrogenów we krwi i może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Dlatego u niektórych pacjentek może zwiększyć się ryzyko złamańc kości (patrz punkt 4.8). Kobiety z rozpoznana osteoporoza lub ryzykiem wystapienia osteoporozy powinny mieć wykonane badanie densytometryczne kości przed rozpoczęciem leczenia. Badanie to należy regularnie powtarzać podczas leczenia. Jeżeli istnieją wskazania, należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy i regularnie monitorować ich skuteczność. Należy rozważyć zastosowanie leków specjalistycznych, np.: bisfosfonianów, które moga zahamować utrate wapnia, spowodowana stosowaniem produktu Anastrozol Dr. Max u pacjentek po menopauzie (patrz punkt 4.8). Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby Anastrozol Dr. Max nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością watroby. U pacjentek z niewydolnościa watroby może sie o
2 punkt 5.2); podczas stosowania produktu Anastrozol Dr. Max u pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zachowa
Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Anastrozol Dr. Max nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek nie zwiększa się ekspozycja na anastrozol (GRF<30ml/ min., patrz punkt 5.2.); u pacjentek z ciężką niewydolnością nerek należy produkt Anastrozol Dr. Max stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Anastrozol Dr. Max nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Anastrozol Dr. Max nie powinien być stosowany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w połaczeniu z terapia hormonem wzrostu. W głównym badaniu klinicznym, nie wykazano skuteczności i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Ponieważ anastrozol zmniejsza stężenie estradiolu, produktu Anastrozol Dr. Max nie wolno stosować u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu jako uzupełnienia leczenia hormonem wzrostu. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne. Nadwrażliwość na laktozę Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Z tego względu nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoboru laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Anastrozol in vitro hamuje aktywność izoenzymów CYPs 1A2, 2C8/9 i 3A4. Badania kliniczne z antypiryna i warfaryna wykazały, że anastrozol w dawce 1mg nie hamował znaczaco metabolizmu antypiryny i R- i S-warfaryny co wskazuje, że jednoczesne podawanie produktu Anastrozol Dr. Max z innymi produktami leczniczymi nie wydaje się spowodować klinicznie istotnych interakcji lekowych z udziałem izoenzymów CYP. Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu anastrozolu nie zostały zidentyfikowane. Cymetydyna, która jest słabym niespecyficznym inhibitorem izoenzymów CYP, nie ma wpływu na stężenie anastrozolu w osoczu. Nie jest znany wpływ silnych inhibitorów CYP. W analizie danych z badań klinicznych dotyczacych bezpieczeństwa stosowania nie stwierdzono występowania interakcji u pacjentek zażywających jednocześnie produkt Anastrozol Dr. Max i inne, często stosowane produkty lecznicze. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z bisfosfonianami (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z produktem Anastrozol Dr. Max, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.4 i 5.1).4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
3 Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu Anastrozol Dr. Max u kobiet w ciąży. Badania na zwierzetach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcje (patrz punkt 5.3). Produkt Anastrozol Dr. Max jest przeciwwskazany u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych na temat stosowania produktu Anastrozol Dr. Max w okresie karmienia piersią. Produkt Anastrozol Dr. Max jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią. Płodność Wpływ stosowania produktu Anastrozol Dr. Max na płodność ludzi nie był badany. Badania na zwierzetach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcje (patrz punkt 5.3).4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Jest mało prawdopodobne, aby produkt Anastrozol Dr. Max zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Jednakże, u kobiet zażywających anastrozol odnotowano przypadki wystąpienia osłabienia i senności. Jeżeli takie objawy utrzymują się, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.4.8 Działania niepożądane
Poniższa tabela przedstawia działania niepożadane pochodzace z badań klinicznych, danych po wprowadzeniu do obrotu lub zgłoszeń spontanicznych. Wyszczególnione kategorie częstości występowania pochodzą z działań niepożądanych zaobserwowanych w dużym badaniu 3 fazy [ATAC], prowadzonym u 9 366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych uzupełniająco przez 5 lat (anastrozol, tamoksyfen w monoterapii lub stosowane jednocześnie). Wymienione poniżej działania niepożadane sa uporzadkowane zgodnie z klasyfikacja układów i narzadów (ang. System Organ Class – SOC) i czestościa o<1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, uderzenia gorąca, nudności, wysypka, bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie. Tabela 1. Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćDziałania niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania częstoJadłowstręt, hipercholesterolemia. Zaburzenia układu nerwowegobardzo częstoBóle głowy. częstoSenność, zespół cieśni nadgarstka*. Zaburzenia naczyniowebardzo częstoUderzenia gorąca. Zaburzenia żołądka i jelitbardzo częstoNudności. częstoBiegunka, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych częstoZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej. niezbyt częstoZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy oraz 4 stężenia bilirubiny, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo częstoWysypka. częstoPrzerzedzenie włosów (łysienie), reakcje alergiczne. niezbyt częstoPokrzywka. rzadkoRumień wielopostaciowy, reakcja rzekomoanafilaktyczna, zapalenie naczyń skórnych, w tym przypadki plamicy Henocha- Schönleina**. bardzo rzadkoZespół Stevensa - Johnsona, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo – szkieletowe i tkanki łącznej bardzo częstoBóle i sztywność stawów, zapalenie stawów, osteoporoza. częstoBóle kości. niezbyt częstoPalec przeskakujący. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi częstoSuchość pochwy, krwawienia z dróg rodnych***. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo częstoAstenia. *Przypadki zespołu cieśni nadgarstka zgłaszane były w wiekszej liczbie u pacjentek stosujacych anastrozol w trakcie badań klinicznych niż u zażywajacych tamoksyfen. Jednak wiekszość tych przypadków jest zgłaszana u pacjentek z predyspozycjami do tego schorzenia. ** Zapalenie naczyń skórnych i przypadki plamicy Henocha-Schönleina nie były obserwowane u pacjentek w badaniu ATAC, dlatego częstość tego zdarzenia można określić jako “rzadko” (≥1/10 000, <1/1000) w oparciu o najmniej korzystna wartość estymacji punktowej. *** Krwawienia z dróg rodnych były zgłaszane często, głównie w pierwszych tygodniach leczenia pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, u których zamieniono dotychczasowa terapie hormonalna na leczenie anastrozolem. Jeśli krwawienie sie przedłuża, należy rozważyć zmiane dalszego sposobu leczenia. Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość występowania predefiniowanych działań niepożądanych dla mediany okresu obserwacji 68 miesięcy po rozpoczęciu badania ATAC, które niezależnie od przyczyn wystąpiły w czasie prowadzenia badania lub do 14 dni po zakończeniu podawania produktu leczniczego w tym badaniu. Tabela 2. Określone działania niepożądane w badaniu ATAC Działania niepożądaneAnastrozol (N=3092)Tamoksyfen (N=3094) Uderzenia gorąca1104 (35,7%)1,264 (40,9%) Bóle i sztywność stawów1100 (35,6%)911 (29,4%) Zaburzenia nastroju597 (19,3%)554 (17,9%) Zmęczenie / osłabienie575 (18,6%)544 (17,6%) Nudności i wymioty393 (12,7%)384 (12,4%) Złamania kości315 (10,2%)209 (6,8%) Złamania kręgów, bliższej nasady kości udowej lub dalszej nasady kości promieniowej albo 5 typu Collesa Złamania dalszej nasady kości promieniowej lub typu Collesa Złamania kręgów43 (1,4%)22 (0,7%) Złamania bliższej nasady kości udowej Zaćma182 (5,9%)213 (6,9%) Krwawienia z dróg rodnych167 (5,4%)317 (10,2%) Choroba niedokrwienna serca127 (4,1%)104 (3,4%) Dławica piersiowa71 (2,3%)51 (1,6%) Zawał mięśnia sercowego37 (1,2%)34 (1,1%) Zaburzenia dotyczące tętnic wieńcowych Niedokrwienie mięśnia sercowego Wydzielina z dróg rodnych109 (3,5%)408 (13,2%) Zdarzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Powikłania zakrzepowo- zatorowe dotyczące żył głębokich włącznie z zatorowością płucną Zdarzenie niedokrwienne mózgu62 (2,0%)88 (2,8%) Rak endometrium4 (0,2%)13 (0,6%) W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 68 miesięcy, częstość złamań w grupie otrzymującej anastrozol wynosiła 22 na 1000 pacjentko-lat, a w grupie otrzymującej tamoksyfen – 15 na 1000 pacjentko-lat. Częstość złamań obserwowana w grupie zażywającej anastrozol była zbliżona do częstości obserwowanej w populacji pacjentek po menopauzie o podobnym rozkładzie grup wiekowych. Częstość występowania osteoporozy wynosiła 10,5% u pacjentek leczonych anastrozolem oraz 7,3% u pacjentek leczonych tamoksyfenem. Nie ma danych potwierdzających, że częstość złamań i występowania osteoporozy obserwowana w przeprowadzonym badaniu ATAC wskazuje na ochronne działanie tamoksyfenu, swoiste działanie anastrozolu, czy też oba wymienione działania.
4.9 Przedawkowanie
Dane kliniczne dotyczące przedawkowania anastrozolu są ograniczone. W badaniach na zwierzętach anastrozol wykazuje niewielka ostra toksyczność. W badaniach klinicznych stosowano różne dawki anastrozolu. U mężczyzn, zdrowych ochotników podawano do 60 mg jednorazowo, a u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi 10 mg na dobę. Dawki te były dobrze tolerowane. Nie ustalono wielkości pojedynczej dawki anastrozolu, która może wywołaW przypadku przedawkowania należy wziąć pod uwagę możliwość zatrucia wieloma substancjami. U osoby przytomnej można wywołać wymioty. Ze względu na niewielki stopień wiązania się anastrozolu z białkami, dializa może by 6
często monitorować istotne parametry życiowe i dokładnie obserwować pacjentkę.
5. WŁASCIWOSCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory enzymów Kod ATC: L02B G03 Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Anastrozol Dr. Max jest silnie działającym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet po menopauzie estradiol jest głównie wytwarzany w tkankach obwodowych na drodze przekształcenia androstendionu do estronu z udziałem kompleksu enzymatycznego aromatazy. Estron ulega następnie przekształceniu do estradiolu. Wykazano, że u kobiet z rakiem piersi zmniejszenie stężenia estradiolu we krwi jest korzystne. Stosując bardzo czułe testy stwierdzono, że u kobiet po menopauzie stosowanie produktu Anastrozol Dr. Max w dawce 1 mg na dobę powoduje zmniejszenie wytwarzania estradiolu o ponad 80%. Anastrozol Dr. Max nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej i estrogenowej. Anastrozol Dr. Max podawany w dawce do 10 mg na dobę nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu zarówno bez, jak i po stymulacji wydzielania przez ACTH. Dlatego w czasie leczenia anastrozolem nie jest konieczna suplementacja kortykosteroidów. Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Zaawansowany rak piersi Leczenie zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie jako leczenie pierwszego wyboru. Dwa podobne, podwójnie zaślepione, kontrolowane badania kliniczne (badanie 1033IL/0030 i badanie 1033IL/0027) prowadzono w celu zbadania skuteczności anastrozolu w porównaniu z tamoksyfenem w leczeniu pierwszego rzutu raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u pacjentek po menopauzie z potwierdzona lub niepotwierdzona obecnościa oWszystkie z 1021 pacjentek zrandomizowano do grupy otrzymującej 1 mg anastrozolu raz na dobę lub 20 mg tamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były: czas do nawrotu guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i bezpieczeństwo stosowania. Pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu 1033IL/0030 wykazano, że anastrozol miał znaczaca statystycznie przewage nad tamoksyfenem w zakresie czasu do nawrotu guza (współczynnik ryzyka (HR) 142,95% przedział pewności (CI) [1,11, 1,82], mediana czasu do wznowy 11,1 i 5,6 miesięcy dla anastrozolu i dla tamoksyfenu odpowiednio, p=0,006), odsetek obiektywnych odpowiedzi guza był podobny dla anastrozolu i tamoksyfenu. Badanie 1033IL/0027 wykazało, że anastrozol i tamoksyfen wykazały podobny odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i czasu do nawrotu guza. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. Nieliczne zgony podczas leczenia w obu grupach badanych, nie pozwalaja o
wniosków na temat różnic w całkowitym przeżyciu. 7 Leczenie drugiego wyboru zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie. Anastrozol był badany w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005) u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót po leczeniu tamoksyfenem zarówno zaawansowanego, jak i wczesnego raka piersi. Wszystkie z 764 pacjentek zostały zrandomizowane do otrzymania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mg anastrozolu lub octanu megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymi zmiennymi skuteczności były czas do nawrotu i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Odsetek dłuższych (więcej niż 24 tygodnie) stabilizacji choroby, odsetek nawrotów i przeżyć również podlegały analizie. W obu badaniach nie było znaczących różnic między sposobami leczenia w odniesieniu do parametrów skuteczności. Leczenie uzupełniające lub leczenie raka piersi, we wczesnym stadium zaawansowania, u pacjentek z obecnością receptorów hormonalnych W dużym badaniu III fazy, prowadzonym z udziałem 9366 kobiet po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi leczonych przez 5 lat (patrz tabela poniżej) wykazano statystycznie znamienną przewagę anastrozolu nad tamoksyfenem dotyczacą czasu przeżycia wolnego od choroby. Jeszcze większą korzyść pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby w grupie anastrozolu w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem, obserwowano w prospektywnej ocenie populacji pacjentek z obecnością receptorów hormonalnych. Tabela 3: Zestawienie punktów końcowych badania ATAC: analiza po zakończeniu 5-letniego leczenia Punkty końcowe dotyczące skuteczności terapii Liczba zdarzeń (częstość) Populacja wszystkich zakwalifikowanych do badania Pacjentki z guzem z receptorami hormonalnymi Anastrozol (N=3125) Tamoksyfen (N=3116) Anastrozol (N=2618) Tamoksyfen (N=2598) Przeżycie wolne od choroby a Współczynnik ryzyka0,870,83 2-stronny 95% przedział ufności0,78 to 0,970,73 to 0,94 Wartość p0,01270,0049 Przeżycie wolne od wznowy odległej b Współczynnik ryzyka0,940,93 2-stronny 95% przedział ufności0,83 to 1,060,80 to 1,07 Wartość p0,28500,2838 Czas do nawrotu c Współczynnik ryzyka0,790,74 2-stronny 95% przedział ufności0,70 to 0,900,64 to 0,87 Wartość p0,00050,0002 Czas do wznowy odległej d Współczynnik ryzyka0,860,84 2-stronny 95% przedział ufności0,74 to 0,990,70 to 1,00 Wartość p0,04270,0559 Rak pierwotny drugiej piersi35 (1,1)59 (1,9)26 (1,0)54 (2,1) Iloraz szans0,590,47 2-stronny 95% przedział ufności0,39 to 0,890,30 to 0,76 Wartość p0,01310,0018 Całkowite przeżycie e Współczynnik ryzyka0,970,97 2-stronny 95% przedział ufności0,85 to 1,120,83 to 1,14 Wartość p0,71420,7339 8 a
miejscowej wznowy, nowego raka drugiej piersi, wznowy z przerzutem odległym lub zgonu (z dowolnej przyczyny). b
zgonu (z dowolnej przyczyny). c
wznowy z przerzutem odległym lub zgonu w związku z rakiem piersi. d
związku z rakiem piersi. e
Leczenie skojarzone anastrozolem i tamoksyfenem nie wykazało żadnych korzyści w odniesieniu do skuteczności leczenia, w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem u wszystkich pacjentów, również u tych, u których stwierdzono guz z receptorami hormonalnymi. Ta część badania nie była kontynuowana. Po aktualizacji obserwacji, średnio po 10 latach, długoterminowe porównanie efektów leczenia anastrozolem w porównaniu do tamoksyfenem okazało się być zgodne wynikami z poprzednich analiz. Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi z obecnością recepto ra hormonaln ego u pacjentek stosujących wcześniej leczenie uzupełniające tamoksyfenem W badaniu III fazy (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) prowadzonym u 2579 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z receptorem hormonalnym, które były poddane operacji z radioterapią lub bez radioterapii i bez chemioterapii, zmiana leczenia na anastrozol po 2 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem spowodowała statystycznie znamienne wydłużenie czasu przeżycia bez choroby, w porównaniu do grupy nadal leczonej tamoksyfenem, po obserwacji wynoszącej średnio 24 miesiące. Tabela 4 Punkty końcowe badania ABCSG 8 i podsumowanie wyników Punkty końcowe Liczba zdarzeń (częstość) Anastrozol (N=1297) Tamoksyfen (N=1282) Współczynnik ryzyka0,67 2-stronny 95% przedział ufności0,49 to 0,92 Wartość p0,014 Czas do jakiegokolwiek nawrotu36 (2,8)66 (5,1) Współczynnik ryzyka0,53 2-stronny 95% przedział ufności0,35 to 0,79 Wartość p0,002 Czas do wznowy odległej22 (1,7)41 (3,2) Współczynnik ryzyka0,52 2-stronny 95% przedział ufności0,31 to 0,88 Wartość p0,015 Nowy przeciwstronny rak piersi7 (0,5)15 (1,2) Iloraz szans0,46 2-stronny 95% przedział ufności0,19 to 1,13 Wartość p0,090 Całkowite przeżycie43 (3,3)45 (3,5) Współczynnik ryzyka0,96 2-stronny 95% przedział ufności0,63 to 1,46 Wartość p0,840 9 Dwa dalsze podobne badania (GABG/ARNO 95 i ITA), w jednym z nich pacjentki poddawano operacji i chemioterapii, jak również łączna analiza badań ABCSG 8 i GABG/ARNO 95, potwierdzają powyższe wyniki. Profil bezpieczeństwa anastrozolu w tych trzech badaniach był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa ustalonym u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z receptorem hormonalnym. Gęstość mineralna kości (ang. bone mineral density – BMD) W badaniu III/IV fazy (Badanie dotyczące zastosowania anastrozolu z bisfosfonianami – ryzedronianem [ang. Study of anastrozole with the bisphosphonate risedronate SABRE]), 234 kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, z dodatnim testem na receptory hormonalne, u których planowano leczenie anastrozolem w dawce 1 mg na dobę, przydzielono do grup niskiego, umiarkowanego i wysokiego ryzyka złamań z powodu kruchości kości. Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności była analiza gestości mineralnej kości kregosłupa ledźwiowego metoda DEXA. Wszystkie pacjentki otrzymywały witaminę D i wapń. Pacjentki w grupie niskiego ryzyka otrzymywały tylko anastrozol (n = 42), pacjentki w grupie umiarkowanego ryzyka były randomizowane do ramienia otrzymującego anastrozol i ryzedronian w dawce 35 mg raz w tygodniu (n = 77) lub do ramienia otrzymującego anastrozol i placebo (n = 77), natomiast pacjentki w grupie wysokiego ryzyka otrzymywały anastrozol i ryzedronian w dawce gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego do BMD po 12 miesiącach. Wykonana po 12 miesiącach główna analiza wykazała, że u pacjentek z umiarkowanym i wysokim ryzykiem złamań z powodu kruchości kości, otrzymujących anastrozol w dawce 1 mg na dobęrw połączeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg raz w tygodniu, nie doszło do zmniejszenia gęstości mineralnej kości (ocenianej za pomoca o
DEXA). Dodatkowo w grupie niskiego ryzyka, leczonej samym anastrozolem w dawce 1 mg na dobę, obserwowano statystycznie nieistotne zmniejszenie BMD. Podobne wyniki uzyskano w zakresie drugorzędowej zmiennej oceny skuteczności, tj. zmiany od wyjściowej BMD kości biodrowej do BMD po Badanie to dostarcza dowodów skłaniających do rozważenia zastosowania bisfosfonianów w leczeniu ewentualnej utraty masy kostnej u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, które będą leczone anastrozolem. Dzieci i młodzież Anastrozol nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności w badanej populacji dzieci (patrz poniżej). Liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby można było wyciągnąć wiarygodne wnioski na temat bezpieczeństwa stosowania. Brak danych dotyczących możliwego, odległego wpływu leczenia anastrozolem u dzieci (patrz także punkt 5.3). Europejska Agencja Leków oddaliła w czasie obowiazek dostarczenia wyników badań z anastrozolem w jednej lub kilku podgrupach pacjentów pediatrycznych z niskim wzrostem, spowodowanym niedoborem hormonu wzrostu (ang. Growth Hormone Deficiency – GHD), testotoksykoza, ginekomastia i zespołem McCune- Albright (patrz punkt 4.2). Niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniono 52 chłopców z niedoborem hormonu wzrostu, w okresie dojrzewania (w wieku 11–16 lat, włącznie) leczonych przez 12 do 36 miesięcy anastrozolem, w dawce 1 mg na dobę lub otrzymujących placebo, jednocześnie z hormonem wzrostu. Tylko 14 pacjentów otrzymujących anastrozol ukończyło 36 miesięczny okres badania. 10 Nie zaobserwowano różnicy znamiennej statystycznie w porównaniu do placebo w odniesieniu do takich parametrów wzrostu, jak: przewidywany wzrost docelowy, wzrost, wzrost SDS (ang. Standard Deviation Score) i tempo wzrostu. Brak danych o końcowym wzroście. Chociaż liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski o bezpieczeństwie stosowania, w grupie anastrozolu, w porównaniu do placebo, odsetek złamań był zwiększony i występowała tendencja do zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Testotoksykoza W otwartym, nie-porównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniono 14 pacjentów płci meskiej (w wieku 2–9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem meskim, nazywanym także testotoksykoza, leczonych jednocześnie anastrozolem i bikalutamidem. Celem pierwszorzędowym badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leczenia skojarzonego, w okresie 12 miesięcy. Trzynastu na 14 włączonych pacjentów ukończyło 12 miesięcy leczenia skojarzonego (jeden z pacjentów nie zgłosił sie na obserwacje po zakończeniu badania). Nie stwierdzono znaczacej różnicy we wskaźnikach wzrostu po 12 miesiącach leczenia, w odniesieniu do wartości z okresu 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania. Badania w ginekomastii Badanie 0006 było wieloośrodkowym badaniem z randomizacja, prowadzonym metoda podwójnie ślepej próby, z udziałem 82 chłopców w okresie dojrzewania (w wieku 11–18 lat, włacznie) z ginekomastia trwajaca ponad 12 miesiecy, otrzymujacych anastrozol w dawce 1 mg na dobe lub placebo, codziennie przez maksymalnie 6 miesięcy. Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem liczby pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia doszło do zmniejszenia całkowitej objętości gruczołu piersiowego o, co najmniej, 50%, miedzy grupa otrzymujaca anastrozol w dawce 1 mg a grupa placebo. Badanie 0001 było prowadzonym metoda otwartej próby badaniem farmakokinetycznymBz wielokrotnym podawaniem anastrozolu w dawce 1 mg na dobe, u 36 chłopców w okresie dojrzewania z ginekomastia trwającą krócej niż 12 miesięcy. Drugorzędowymi celami badania były: ocena odsetka pacjentów, u których między dniem 1. a okresem po zakończeniu 6 miesięcy leczenia doszło do, co najmniej, 50% zmniejszenia obliczonej objętości ginekomastii w obu sutkach łącznie, tolerancja oraz bezpieczeństwo pacjentów. U 56% (20/36) chłopców, którzy ukończyli 6 miesięcy zaobserwowano zmniejszenie łącznej objętości obu sutków o 50% lub więcej. Badanie w zespole McCune-Albright Badanie 0046 było miedzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metoda otwartej próby, eksploracyjnym badaniem anastrozolu u 28 dziewcząt (w wieku od 2 do ≤ 10 lat) z zespołem McCune’a i Albrighta. Pierwszorzędowym celem badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności anastrozolu w dawce 1 mg na dobę u pacjentek z zespołem McCune-Albright. Skuteczność badanego leczenia oceniano na podstawie odsetka pacjentek spełniających określone kryteria związane z krwawieniem z dróg rodnych, wiekiem kostnym i szybkościa o
W trakcie leczenia nie stwierdzono statystycznie istotnej zmiany pod względem odsetka dni, w trakcie których występowało krwawienie z dróg rodnych. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian na skali Tannera, średniej objętości jajników ani średniej objętości macicy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej zmiany pod wzgledem szybkości zmian wieku kostnego w trakcie leczenia w porównaniu z wartościa o
wyjściowa o . Szybkoś
o
wartością sprzed leczenia a kolejnymi 6 miesiącami badania (miesiąc 7 do miesiąca 12) istotnie zmniejszyła się (p < 0,05). 11
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Anastrozol wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zwykle w ciągu 2 godzin od zażycia (na czczo). Pokarm zmniejsza nieco szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na stopień wchłaniania. Nie wydaje się, aby niewielkie zmiany szybkości wchłaniania miały znaczący klinicznie wpływ na stężenie produktu Anastrozol Dr. Max w stanie stacjonarnym w przypadku podawania raz na dobę. Po siedmiu dawkach dobowych stężenie anastrozolu w osoczu osiąga 90%–95% stężenia w stanie stacjonarnym i kumulacja jest 3 do 4 razy większa. Brak danych świadczących, że właściwości farmakokinetyczne anastrozolu zależą od dawki lub czasu podawania. U kobiet po menopauzie właściwości farmakokinetyczne anastrozolu nie zależa oAnastrozol wiąże się z białkami osocza w 40%.AAnastrozol jest wydalany powoli, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi 40 do 50 godzin. U kobiet po menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany, mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 72 godzin od zażycia. Anastrozol ulega metabolizmowi na drodze N-dealkilacji, hydroksylacji i glukuronidacji. Metabolity są wydalane głównie z moczem. Triazol, który jest głównym metabolitem występującym w osoczu, nie hamuje aktywności aromatazy. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Klirens (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym miał wartość w przybliżeniu o 30% mniejsza u ochotników z wyrównana marskościa o
ochotników ze stabilna marskościa o
obserwowanych u zdrowych ochotników. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane podczas długoterminowych badań skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności watroby były porównywalne z obserwowanymi u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby. Klirens (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym nie różnił sie u ochotników z cieżka o
o
nerek (GFR<30ml/min) w badaniu 103 3IL/0018 z uwagi na fakt, że anastrozol jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w długotrwałych badaniach skuteczności były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Anastrozol powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież U chłopców z ginekomastia w okresie pokwitania (10 do 17 lat), anastrozol był szybko wchłaniany, rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania około 2 dni. Klirens anastrozolu był mniejszy u dziewcząt (3 do 10 lat) niż u starszych chłopców, a ekspozycja większa. U dziewcząt anastrozol był rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikajace z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczacych bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, szkodliwego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność ostra: 12 W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek. W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni mediana dawki śmiertelnej anastrozolu podawanego doustnie wynosiła ponad 100 mg/kg mc. na dobę, a podawanego dootrzewnowo 50 mg/kg mc. na dobę. W badaniach toksyczności ostrej na psach mediana doustnej śmiertelnej dawki wynosiła ponad 45 mg/kg mc. na dobę. ToksycznośW badaniach na zwierzętach toksycznoś
dawek anastrozolu przeprowadzono na szczurach i psach. Nie ustalono granicznej dawki niepowodującej objawów toksyczności. Objawy występujące po małych dawkach (1 mg/kg mc. na dobę) i średnich (u psów 3 mg/kg mc. na dobę, u szczurów 5 mg/kg mc. na dobę) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukowaniem enzymów. Po podaniu anastrozolu w podanych wyżej dawkach nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych i istotnej toksyczności. Mutagenność: W badaniach z zakresu genotoksyczności wykazano, że anastrozol nie działa mutagennie ani klastogennie. Szkodliwy wpływ na rozród: W badaniu nad wpływem na płodność, samcom szczura, odstawionym od karmienia przez samice, podawano doustnie, w wodzie do picia 50 lub 400 mg/l anastrozolu przez 10 tygodni. Średnie zmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wskaźniki łączenia się w pary były niekorzystne w grupach obu dawek, podczas gdy zmniejszenie płodności było wyraźne tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l. Zmniejszenie było przemijające, a wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności były podobne jak wartości w grupie kontrolnej po 9 tygodniach od zakończenia leczenia. Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg na dobę często prowadziło do niepłodności, a w dawce 0,2 mg/kg/dobę zwiększało odsetek utraty zarodka przed zagnieżdżeniem. Działanie to obserwowano po dawkach istotnych klinicznie. Nie można wykluczyć wpływu u ludzi. Działania te były związane z działaniem farmakologicznym związku i całkowicie ustępowały 5 tygodni po przerwaniu stosowania danego związku. Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym szczurom w dawce do 1,0 mg/kg mc./dobę i królikom w dawce do 0,2 mg/kg mc./dobę nie wywoływało działania teratogennego. Zaobserwowane zmiany, takie jak nadmierne powiększenie się łożyska u szczurów i poronienie u królików, były związane z właściwościami farmakologicznymi produktu. Przeżycie potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg mc. na dobę począwszy od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone w związku z działaniem farmakologicznym anastrozolu w trakcie porodu. W pierwszym pokoleniu potomstwa matek szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania lub zaburzenia zdolności rozrodczych. Rakotwórczość: Wyniki dwuletnich badań rakotwórczości na szczurach wykazuja o
nowotworów wątroby i polipów śluzówki macicy u samic oraz gruczolaków tarczycy u samców tylko po zastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg mc. na dobę). Zmiany te wystąpiły po dawkach 100-krotnie wiekszych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi i dlatego uważa sie, że nie maja one znaczenia klinicznego u ludzi. 13 W dwuletnich badaniach rakotwórczości na myszach stwierdzono indukcje łagodnych nowotworów jajnika i zmiane o
mięsaki histiocytowe, ale jednocześnie wykazano zwiększenie liczby zgonów z powodu chłoniaków). Uznano, że zmiany te sa specyficznym dla myszy skutkiem zahamowania aromatazy i nie maja znaczenia klinicznego dla stosowania anastrozolu u ludzi.