Asicor
Milrinonum
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 1 mg/ml | Milrinonum 1 mg/ml
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH, Austria
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Asicor, 1mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Milrinonum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Lek nazywa się Asicor. Asicor zawiera substancję czynną milrinon (w postaci mleczanu). Należy ona do grupy leków nazywanych inhibitorami fosfodiesterazy.
Lek działa powodując, że mięsień sercowy kurczy się silniej, a naczynia krwionośne stają się szersze. To oznacza, że krew może łatwiej płynąć i dzięki temu serce tłoczy krew skuteczniej.
Asicor można zastosować u dorosłych do: Krótkotrwałego (48 godzin) leczenia ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (gdy serce nie może tłoczyć wystarczającej objętości krwi do reszty ciała), gdy inne leki okazały się nieskuteczne.
Asicor można zastosować u dzieci do krótkotrwałego leczenia (do 35 godzin): - Ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (gdy serce nie może tłoczyć wystarczającej objętości krwi do reszty ciała), gdy inne leki okazały się nieskuteczne. - Ostrej niewydolności serca po operacji serca, tzn., gdy serce pacjenta ma trudności w tłoczeniu krwi do całego ciała.
Kiedy nie stosować leku Asicor: - jeśli pacjent ma uczulenie na milrinon lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6). - jeśli występuje znaczne zmniejszenie objętości krwi krążącej.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Asicor należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką: - jeśli u pacjenta występuje świeży zawał mięśnia sercowego. - jeśli pacjent ma ciężkie choroby dotyczące zastawek serca takie jak zwężenie, włóknienie lub zwężenie drogi odpływu. - jeśli pacjent ma nieregularne lub niekontrolowanie szybkie bicie serca. Pacjent może także odczuwać kołatanie w klatce piersiowej, zawroty głowy, osłabienie lub brak tchu. - jeśli pacjent ma niskie ciśnienie tętnicze, które powoduje, bóle i zawroty głowy lub czuje się słabo. - jeśli pacjent przyjmował wcześniej leki odwadniające (moczopędne), które wywoływały problemy z sercem. - jeśli pacjent ma małe stężenie potasu we krwi. Lekarz prowadzący może wykonać badanie krwi, aby to sprawdzić. - jeśli pacjent ma zbyt duże zmniejszenie liczby krwinek biorących udział w krzepnięciu krwi (małopłytkowość) i (lub) zmniejszone stężenie hemoglobiny. - jeśli pacjent ma problemy z nerkami. - jeśli pacjent ma problemy z wątrobą.
Dzieci Oprócz ostrzeżeń i środków ostrożności opisanych dla dorosłych, dodatkowo należy wziąć pod uwagę następujące: Przed rozpoczęciem infuzji leku Asicor, lekarz sprawdzi różne parametry, takie jak rytm serca i ciśnienie tętnicze. Zleci również badania krwi. Nie należy rozpoczynać infuzji, jeśli rytm serca dziecka i ciśnienie tętnicze nie będą stabilne.
Należy poinformować lekarza, jeśli: - dziecko na problemy z nerkami. - dziecko jest noworodkiem urodzonym przedwcześnie lub z małą masą urodzeniową. - dziecko ma pewną wadę serca, która nazywa się przetrwały przewód tętniczy: połączenie pomiędzy 2 głównymi naczyniami krwionośnymi (aortą i tętnicą płucną), które utrzymuje się, choć powinno być zamknięte.
W tych przypadkach, lekarz prowadzący zdecyduje, czy dziecko będzie otrzymywać Asicor.
Lek Asicor a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, ponieważ milrinon może wpływać na działanie innych leków. Również niektóre leki mogą wpływać na działanie milrinonu.
Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, szczególnie wtedy, gdy pacjent przyjmuje: - digoksynę (stosowaną przy problemach z sercem). - inne leki nasercowe, które wpływają na skurcze mięśnia sercowego (środki inotropowe). - leki odwadniające (moczopędne). - leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego lub dławicy (ból w klatce piersiowej), takie jak amlodypina, niefdypina czy felodypina.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Pacjent otrzyma lek Asicor zwykle w trakcie pobytu w szpitalu, ponieważ zaleca się uważne kliniczne monitorowanie leczenia. Z tego powodu wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie jest znany.
Lek Asicor zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Lek Asicor będzie zawsze podawany dożylnie przez lekarza lub pielęgniarkę, gdyż musi być podany we wlewie dożylnym. Odpowiednia dawka zostanie określona przez lekarza na podstawie rodzaju objawów. Lek Asicor jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w szpitalach.
Badania: Podczas podawania, należy korzystać z elektrokardiogramu (EKG), w celu sprawdzenia pracy serca pacjenta. Należy także przeprowadzić badania krwi i kontrolować ciśnienie tętnicze i tętno pacjenta.
W jaki sposób lek będzie podawany. - Ten lek zazwyczaj podaje się w „kroplówce” po rozcieńczeniu roztworem cukru lub soli. - Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli pacjent ma wrażenie, że działanie leku jest za słabe lub zbyt silne.
Zalecana dawka Dorośli - Na podstawie masy ciała chorego lekarz zdecyduje jak dużo leku powinien otrzymać pacjent. - Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, być może otrzyma mniejszą dawkę. Infuzje leku Asicor podaje się zwykle w ciągu maksymalnie 48 godzin.
Stosowanie u dzieci Dawka początkowa podawana dziecku wynosi od 50 do 75 mikrogramów na każdy kilogram jego masy ciała, w czasie od 30 do 60 minut. Kolejne dawki wynoszą od 0,25 do 0,75 mikrogramów na każdy kilogram jego masy ciała na minutę w zależności od odpowiedzi klinicznej dziecka na leczenie i występowania działań niepożądanych. Lek Asicor może być podawany przez okres do 35 godzin. Podczas infuzji należy ściśle monitorować stan dziecka: lekarz sprawdzi różne parametry, takie jak rytm serca oraz ciśnienie krwi. Należy również pobrać krew w celu oceny odpowiedzi na leczenie i występowania działań niepożądanych.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Asicor W razie jakichkolwiek wątpliwości związanych z otrzymywaną dawką, należy zwrócić się do lekarza. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Asicor, mogą wystąpić następujące objawy: bóle i zawroty głowy, uczucie osłabienia (z powodu niskiego ciśnienia tętniczego) oraz nieregularne bicie serca.
Pominięcie zastosowania leku Asicor Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę jeśli istnieje podejrzenie, że pominięto dawkę leku Asicor.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać podawanie leku Asicor i natychmiast poinformować lekarza, jeśli: Występuje reakcja uczuleniowa. Możliwe objawy to: wysypka, problemy z połykaniem lub oddychaniem, obrzęk ust, twarzy, gardła lub języka. Zdarza się to bardzo rzadko.
Należy natychmiast poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli wystąpią jakiekolwiek z następujących działań niepożądanych:
Często (dotyczą do 1 na 10 osób) - Nieregularne, przyspieszone lub szybkie bicie serca. Można także odczuwać kołatanie w klatce piersiowej, zawroty głowy, osłabienie lub brak tchu. - Bóle głowy: w większości przypadków łagodne do umiarkowanych. - Niskie ciśnienie tętnicze: objawy to bóle i zawroty głowy lub osłabienie. Jeśli oprócz tego wystąpią objawy, takie jak szybkie lub nieregularne bicie serca lub ból w klatce piersiowej, może to być bardziej poważne działanie niepożądane (patrz powyżej).
Niezbyt często (dotyczą do 1 na 100 osób) - Migotanie komór – poważne zaburzenie rytmu serca. Objawy to bardzo szybkie, nierównomierne lub silne bicie serca (palpitacje), zawroty głowy i utrata przytomności. Mogą wystąpić także nudności; zimne poty, brak tchu i ból w klatce piersiowej. - Małopłytkowość – zaburzenie we krwi (brak płytek krwi). Objawem może być łatwiejsze niż zwykle powstawanie siniaków. - Ból w klatce piersiowej. - Hipokaliemia, gdy we krwi występuje małe stężenie potasu. Objawy to męczliwość, dezorientacja, osłabienie siły mięśniowej i skurcze mięśni. - Skurcze mięśni (drżenie). - Badania krwi mogą wykazać zmiany w czynności wątroby.
Bardzo rzadko (dotyczą do 1 na 10 000 osób) - Torsade de pointes – poważne zaburzenie rytmu serca. Objawy to bardzo szybkie, nierównomierne lub silne bicie serca (palpitacje), zawroty głowy i utrata przytomności. Mogą wystąpić również nudności, zimne poty, brak tchu, wyjątkowo blady wygląd i ból w klatce piersiowej. - Trudności w oddychaniu, świszczący oddech, ucisk w klatce piersiowej. - Odczyny skórne.
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek i (lub) stężenia hemoglobiny. - Odczyn w miejscu podania wlewu dożylnego.
Dodatkowe działania niepożądane u dzieci Oprócz działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych, dodatkowo u dzieci występowały następujące: Częstość nieznana: krwawienie do wypełnionych płynem przestrzeni (komór) otoczonych mózgiem (krwawienie dokomorowe). wada serca, znana jako przetrwały przewód tętniczy: połączenie pomiędzy 2. głównymi naczyniami krwionośnymi (aortą i tętnicą płucną), które utrzymuje się, choć powinno być zamknięte. Może to powodować zastój płynu w płucach, krwawienia, uszkodzenie jelita lub części jelita i może prowadzić do zgonu. Ponadto, w porównaniu do osób dorosłych, zmniejszenie liczby płytek krwi wydaje się występować częściej u dzieci, a ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego wzrasta wraz z czasem trwania infuzji leku Asicor. Zaburzenia rytmu serca wydają się występować rzadziej u dzieci niż u dorosłych.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek powinien być przechowywany przez lekarza lub pielęgniarkę w bezpiecznym miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku, po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku i ampułce po Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Nie zamrażać. Do jednorazowego stosowania. Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość po otwarciu przez 72 godziny w temperaturze pokojowej (15-25ºC) lub w warunkach chłodniczych (2-8ºC).
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Asicor - Asicor to jałowy roztwór mleczanu milrinonu odpowiadający zawartości 1 mg milrinonu w 1 ml. - Pozostałe składniki to kwas (S)-mlekowy, glukoza bezwodna, woda do wstrzykiwań i sodu wodorotlenek (do regulacji pH).
Jak wygląda lek Asicor i co zawiera opakowanie Asicor to przezroczysty, bezbarwny do barwy bladożółtej płyn. Asicor dostępny jest w opakowaniach zawierających 10 szklanych ampułek po 10 ml lub 20 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior-Gasse 20 Austria
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Austria, Polska: Asicor Węgry, Rumunia: Unacor Czechy, Republika Słowacka : Asicord
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Asicor, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
W celu uzyskania pełnej informacji należy zapoznać się z ChPL.
Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania Roztwory do infuzji, rozcieńczone wg zaleceń: chlorkiem sodu 4,5 mg/ml (0,45%), chlorkiem sodu Do jednorazowego stosowania.
Rozcieńczony roztwór przed podaniem należy obejrzeć, czy nie występują strącenia i zmiany barwy. Okres ważności: 3 lata, przed otwarciem. Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość po otwarciu przez 72 godziny w temperaturze pokojowej (15-25ºC) lub w warunkach chłodniczych (2-8ºC).
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba, że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Informacja dotycząca bezpieczeństwa: W trakcie leczenia produktem leczniczym Asicor należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, elektrokardiogram, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (tj. kreatyninę).
Niezgodności farmaceutyczne: Furosemid lub bumetanid nie powinny być podawane do zestawu do infuzji dożylnych, w którym podawany jest milrinonu mleczan, ponieważ nastąpi wytrącenie osadu. Milrinonu nie wolno rozcieńczać w roztworze wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnej. Nie mieszać produktu leczniczego Asicor z innymi produktami leczniczymi, dopóki nie będą dostępne kolejne dane dotyczące zgodności.
Podawanie: Wyłącznie do podawania dożylnego.
Należy unikać podania pozanaczyniowego. Lek należy podawać do największej żyły w celu zapobiegania odczynom w miejscu podania infuzji. W trakcie leczenia milrinonem należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, elektrokardiogram, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (tj. stężenie kreatyniny w surowicy krwi).
Należy zapewnić dostępność sprzętu niezbędnego do natychmiastowego podjęcia leczenia potencjalnych działań niepożądanych dotyczących zaburzeń serca (np. zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca). Szybkość infuzji należy dostosować do odpowiedzi hemodynamicznej.
Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej. Długość trwania infuzji nie powinna przekraczać 48 godzin z uwagi na brak dowodów bezpieczeństwa i skuteczności przy długotrwałym leczeniu zastoinowej niewydolności serca.
Dawkowanie
Dorośli
Asicor należy podawać w dawce nasycającej 50 μg/kg mc. podanej w ciągu 10 minut, a następnie zazwyczaj w ciągłej infuzji w dawce podtrzymującej pomiędzy 0,375 μg/kg mc./min a 0,75 μg/kg mc./min (standardowo 0,5 μg/kg mc./min) dostosowanej do odpowiedzi hemodynamicznej i uwzględniając możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych, takich jak spadek ciśnienia tętniczego krwi czy zaburzenia rytmu serca. Dawka całkowita nie powinna przekraczać 1,13 mg/kg mc./dobę.
Poniżej przedstawiono instrukcję dawkowania i szybkości podawania infuzji podtrzymującej w postaci roztworu zawierającego 200 μg/ml milrinonu, sporządzonego poprzez dodanie 400 ml rozcieńczalnika na 100 ml roztworu do wstrzykiwań (40 ml rozcieńczalnika na ampułkę 10 ml lub
Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min) Infuzja podtrzymująca (mikrogram /kg mc./godz.) 200μg/ml Szybkość podawania (ml/kg mc./godz.) 0,375 22,5 0,11 0,400 24,0 0,12 0,500 30,0 0,15 0,600 36,0 0,18 0,700 42,0 0,21 0,750 45,0 0,22
Można użyć roztworów o innych stężeniach zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta na płyny. Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi pacjenta.
Pacjenci w podeszłym wieku Dotychczasowe doświadczenie sugeruje, że niepotrzebne są szczególne zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Klirens nerkowy może być obniżony u pacjentów w podeszłym wieku i w takich przypadkach wymagane mogą być mniejsze dawki produktu leczniczego Asicor.
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkowanie należy dostosować. Dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek opiera się na danych uzyskanych od pacjentów z najczęściej występującym zaburzeniem czynności nerek, ale bez zastoinowej niewydolności serca, które wskazują na znaczne wydłużenie okresu półtrwania milrinonu w fazie eliminacji. Dawka nasycająca pozostaje bez zmian, ale niezbędne może być zmniejszenie dawki podtrzymującej w zależności od ciężkości (klirensu kreatyniny) zaburzenia czynności nerek (patrz tabela poniżej):
Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min) 200μg/ml Szybkość podawania (ml/kg mc./godz.)
Dzieci
W opublikowanych badaniach u niemowląt i dzieci stosowano następujące dawki: - dożylna dawka nasycająca: 50 do 75 μg/kg mc. podana w ciągu 30 do 60 minut. - dożylna infuzja ciągła: rozpoczynana w oparciu o odpowiedź hemodynamiczną i uwzględniając możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych pomiędzy 0,25 do 0,75 μg/kg mc./min przez okres do 35 godzin. W badaniach klinicznych dotyczących zespołu małego rzutu serca u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat po operacji naprawczej wrodzonej wady serca dawka nasycająca 75 μg/kg mc. podana w ciągu 60 minut, a następnie dawka 0,75 μg/kg mc./min podawana w infuzji przez 35 godzin istotnie zmniejszyły ryzyko rozwoju zespołu małego rzutu serca. Należy wziąć pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych.
Zaburzenie czynności nerek Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania milrinonu u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności nerek.
Przetrwały przewód tętniczy: Jeśli pożądane jest zastosowanie milrinonu u noworodków przedwcześnie urodzonych lub noworodków donoszonych z przetrwałym przewodem tętniczym lub zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści terapeutycznych do potencjalnego ryzyka.
Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą - Ciężka hipowolemia
Przedawkowanie
Objawy Duże dawki produktu leczniczego Asicor mogą spowodować obniżenie ciśnienia (z powodu jego działania rozszerzającego naczynia krwionośne) i zaburzenia rytmu serca.
Postępowanie W takim przypadku należy przerwać podawanie produktu leczniczego Asicor, aż do ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Swoiste antidotum dla milrinonu nie jest znane, należy zastosować objawowe środki podtrzymujące układ krążenia.
Asicor, 1mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Milrinonum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Asicor i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Asicor
3. Jak stosować lek Asicor
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Asicor.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Asicor i w jakim celu się go stosuje
Lek nazywa się Asicor. Asicor zawiera substancję czynną milrinon (w postaci mleczanu). Należy ona do grupy leków nazywanych inhibitorami fosfodiesterazy.
Lek działa powodując, że mięsień sercowy kurczy się silniej, a naczynia krwionośne stają się szersze. To oznacza, że krew może łatwiej płynąć i dzięki temu serce tłoczy krew skuteczniej.
Asicor można zastosować u dorosłych do: Krótkotrwałego (48 godzin) leczenia ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (gdy serce nie może tłoczyć wystarczającej objętości krwi do reszty ciała), gdy inne leki okazały się nieskuteczne.
Asicor można zastosować u dzieci do krótkotrwałego leczenia (do 35 godzin): - Ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (gdy serce nie może tłoczyć wystarczającej objętości krwi do reszty ciała), gdy inne leki okazały się nieskuteczne. - Ostrej niewydolności serca po operacji serca, tzn., gdy serce pacjenta ma trudności w tłoczeniu krwi do całego ciała.
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Asicor
Kiedy nie stosować leku Asicor: - jeśli pacjent ma uczulenie na milrinon lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6). - jeśli występuje znaczne zmniejszenie objętości krwi krążącej.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Asicor należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką: - jeśli u pacjenta występuje świeży zawał mięśnia sercowego. - jeśli pacjent ma ciężkie choroby dotyczące zastawek serca takie jak zwężenie, włóknienie lub zwężenie drogi odpływu. - jeśli pacjent ma nieregularne lub niekontrolowanie szybkie bicie serca. Pacjent może także odczuwać kołatanie w klatce piersiowej, zawroty głowy, osłabienie lub brak tchu. - jeśli pacjent ma niskie ciśnienie tętnicze, które powoduje, bóle i zawroty głowy lub czuje się słabo. - jeśli pacjent przyjmował wcześniej leki odwadniające (moczopędne), które wywoływały problemy z sercem. - jeśli pacjent ma małe stężenie potasu we krwi. Lekarz prowadzący może wykonać badanie krwi, aby to sprawdzić. - jeśli pacjent ma zbyt duże zmniejszenie liczby krwinek biorących udział w krzepnięciu krwi (małopłytkowość) i (lub) zmniejszone stężenie hemoglobiny. - jeśli pacjent ma problemy z nerkami. - jeśli pacjent ma problemy z wątrobą.
Dzieci Oprócz ostrzeżeń i środków ostrożności opisanych dla dorosłych, dodatkowo należy wziąć pod uwagę następujące: Przed rozpoczęciem infuzji leku Asicor, lekarz sprawdzi różne parametry, takie jak rytm serca i ciśnienie tętnicze. Zleci również badania krwi. Nie należy rozpoczynać infuzji, jeśli rytm serca dziecka i ciśnienie tętnicze nie będą stabilne.
Należy poinformować lekarza, jeśli: - dziecko na problemy z nerkami. - dziecko jest noworodkiem urodzonym przedwcześnie lub z małą masą urodzeniową. - dziecko ma pewną wadę serca, która nazywa się przetrwały przewód tętniczy: połączenie pomiędzy 2 głównymi naczyniami krwionośnymi (aortą i tętnicą płucną), które utrzymuje się, choć powinno być zamknięte.
W tych przypadkach, lekarz prowadzący zdecyduje, czy dziecko będzie otrzymywać Asicor.
Lek Asicor a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, ponieważ milrinon może wpływać na działanie innych leków. Również niektóre leki mogą wpływać na działanie milrinonu.
Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, szczególnie wtedy, gdy pacjent przyjmuje: - digoksynę (stosowaną przy problemach z sercem). - inne leki nasercowe, które wpływają na skurcze mięśnia sercowego (środki inotropowe). - leki odwadniające (moczopędne). - leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnienia tętniczego lub dławicy (ból w klatce piersiowej), takie jak amlodypina, niefdypina czy felodypina.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Pacjent otrzyma lek Asicor zwykle w trakcie pobytu w szpitalu, ponieważ zaleca się uważne kliniczne monitorowanie leczenia. Z tego powodu wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie jest znany.
Lek Asicor zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Asicor
Lek Asicor będzie zawsze podawany dożylnie przez lekarza lub pielęgniarkę, gdyż musi być podany we wlewie dożylnym. Odpowiednia dawka zostanie określona przez lekarza na podstawie rodzaju objawów. Lek Asicor jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w szpitalach.
Badania: Podczas podawania, należy korzystać z elektrokardiogramu (EKG), w celu sprawdzenia pracy serca pacjenta. Należy także przeprowadzić badania krwi i kontrolować ciśnienie tętnicze i tętno pacjenta.
W jaki sposób lek będzie podawany. - Ten lek zazwyczaj podaje się w „kroplówce” po rozcieńczeniu roztworem cukru lub soli. - Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli pacjent ma wrażenie, że działanie leku jest za słabe lub zbyt silne.
Zalecana dawka Dorośli - Na podstawie masy ciała chorego lekarz zdecyduje jak dużo leku powinien otrzymać pacjent. - Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, być może otrzyma mniejszą dawkę. Infuzje leku Asicor podaje się zwykle w ciągu maksymalnie 48 godzin.
Stosowanie u dzieci Dawka początkowa podawana dziecku wynosi od 50 do 75 mikrogramów na każdy kilogram jego masy ciała, w czasie od 30 do 60 minut. Kolejne dawki wynoszą od 0,25 do 0,75 mikrogramów na każdy kilogram jego masy ciała na minutę w zależności od odpowiedzi klinicznej dziecka na leczenie i występowania działań niepożądanych. Lek Asicor może być podawany przez okres do 35 godzin. Podczas infuzji należy ściśle monitorować stan dziecka: lekarz sprawdzi różne parametry, takie jak rytm serca oraz ciśnienie krwi. Należy również pobrać krew w celu oceny odpowiedzi na leczenie i występowania działań niepożądanych.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Asicor W razie jakichkolwiek wątpliwości związanych z otrzymywaną dawką, należy zwrócić się do lekarza. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku Asicor, mogą wystąpić następujące objawy: bóle i zawroty głowy, uczucie osłabienia (z powodu niskiego ciśnienia tętniczego) oraz nieregularne bicie serca.
Pominięcie zastosowania leku Asicor Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę jeśli istnieje podejrzenie, że pominięto dawkę leku Asicor.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać podawanie leku Asicor i natychmiast poinformować lekarza, jeśli: Występuje reakcja uczuleniowa. Możliwe objawy to: wysypka, problemy z połykaniem lub oddychaniem, obrzęk ust, twarzy, gardła lub języka. Zdarza się to bardzo rzadko.
Należy natychmiast poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli wystąpią jakiekolwiek z następujących działań niepożądanych:
Często (dotyczą do 1 na 10 osób) - Nieregularne, przyspieszone lub szybkie bicie serca. Można także odczuwać kołatanie w klatce piersiowej, zawroty głowy, osłabienie lub brak tchu. - Bóle głowy: w większości przypadków łagodne do umiarkowanych. - Niskie ciśnienie tętnicze: objawy to bóle i zawroty głowy lub osłabienie. Jeśli oprócz tego wystąpią objawy, takie jak szybkie lub nieregularne bicie serca lub ból w klatce piersiowej, może to być bardziej poważne działanie niepożądane (patrz powyżej).
Niezbyt często (dotyczą do 1 na 100 osób) - Migotanie komór – poważne zaburzenie rytmu serca. Objawy to bardzo szybkie, nierównomierne lub silne bicie serca (palpitacje), zawroty głowy i utrata przytomności. Mogą wystąpić także nudności; zimne poty, brak tchu i ból w klatce piersiowej. - Małopłytkowość – zaburzenie we krwi (brak płytek krwi). Objawem może być łatwiejsze niż zwykle powstawanie siniaków. - Ból w klatce piersiowej. - Hipokaliemia, gdy we krwi występuje małe stężenie potasu. Objawy to męczliwość, dezorientacja, osłabienie siły mięśniowej i skurcze mięśni. - Skurcze mięśni (drżenie). - Badania krwi mogą wykazać zmiany w czynności wątroby.
Bardzo rzadko (dotyczą do 1 na 10 000 osób) - Torsade de pointes – poważne zaburzenie rytmu serca. Objawy to bardzo szybkie, nierównomierne lub silne bicie serca (palpitacje), zawroty głowy i utrata przytomności. Mogą wystąpić również nudności, zimne poty, brak tchu, wyjątkowo blady wygląd i ból w klatce piersiowej. - Trudności w oddychaniu, świszczący oddech, ucisk w klatce piersiowej. - Odczyny skórne.
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek i (lub) stężenia hemoglobiny. - Odczyn w miejscu podania wlewu dożylnego.
Dodatkowe działania niepożądane u dzieci Oprócz działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych, dodatkowo u dzieci występowały następujące: Częstość nieznana: krwawienie do wypełnionych płynem przestrzeni (komór) otoczonych mózgiem (krwawienie dokomorowe). wada serca, znana jako przetrwały przewód tętniczy: połączenie pomiędzy 2. głównymi naczyniami krwionośnymi (aortą i tętnicą płucną), które utrzymuje się, choć powinno być zamknięte. Może to powodować zastój płynu w płucach, krwawienia, uszkodzenie jelita lub części jelita i może prowadzić do zgonu. Ponadto, w porównaniu do osób dorosłych, zmniejszenie liczby płytek krwi wydaje się występować częściej u dzieci, a ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego wzrasta wraz z czasem trwania infuzji leku Asicor. Zaburzenia rytmu serca wydają się występować rzadziej u dzieci niż u dorosłych.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Asicor
Lek powinien być przechowywany przez lekarza lub pielęgniarkę w bezpiecznym miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku, po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku i ampułce po Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Nie zamrażać. Do jednorazowego stosowania. Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość po otwarciu przez 72 godziny w temperaturze pokojowej (15-25ºC) lub w warunkach chłodniczych (2-8ºC).
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Asicor - Asicor to jałowy roztwór mleczanu milrinonu odpowiadający zawartości 1 mg milrinonu w 1 ml. - Pozostałe składniki to kwas (S)-mlekowy, glukoza bezwodna, woda do wstrzykiwań i sodu wodorotlenek (do regulacji pH).
Jak wygląda lek Asicor i co zawiera opakowanie Asicor to przezroczysty, bezbarwny do barwy bladożółtej płyn. Asicor dostępny jest w opakowaniach zawierających 10 szklanych ampułek po 10 ml lub 20 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior-Gasse 20 Austria
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Austria, Polska: Asicor Węgry, Rumunia: Unacor Czechy, Republika Słowacka : Asicord
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Asicor, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
W celu uzyskania pełnej informacji należy zapoznać się z ChPL.
Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania Roztwory do infuzji, rozcieńczone wg zaleceń: chlorkiem sodu 4,5 mg/ml (0,45%), chlorkiem sodu Do jednorazowego stosowania.
Rozcieńczony roztwór przed podaniem należy obejrzeć, czy nie występują strącenia i zmiany barwy. Okres ważności: 3 lata, przed otwarciem. Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość po otwarciu przez 72 godziny w temperaturze pokojowej (15-25ºC) lub w warunkach chłodniczych (2-8ºC).
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba, że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Informacja dotycząca bezpieczeństwa: W trakcie leczenia produktem leczniczym Asicor należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, elektrokardiogram, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (tj. kreatyninę).
Niezgodności farmaceutyczne: Furosemid lub bumetanid nie powinny być podawane do zestawu do infuzji dożylnych, w którym podawany jest milrinonu mleczan, ponieważ nastąpi wytrącenie osadu. Milrinonu nie wolno rozcieńczać w roztworze wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnej. Nie mieszać produktu leczniczego Asicor z innymi produktami leczniczymi, dopóki nie będą dostępne kolejne dane dotyczące zgodności.
Podawanie: Wyłącznie do podawania dożylnego.
Należy unikać podania pozanaczyniowego. Lek należy podawać do największej żyły w celu zapobiegania odczynom w miejscu podania infuzji. W trakcie leczenia milrinonem należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, elektrokardiogram, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (tj. stężenie kreatyniny w surowicy krwi).
Należy zapewnić dostępność sprzętu niezbędnego do natychmiastowego podjęcia leczenia potencjalnych działań niepożądanych dotyczących zaburzeń serca (np. zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca). Szybkość infuzji należy dostosować do odpowiedzi hemodynamicznej.
Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej. Długość trwania infuzji nie powinna przekraczać 48 godzin z uwagi na brak dowodów bezpieczeństwa i skuteczności przy długotrwałym leczeniu zastoinowej niewydolności serca.
Dawkowanie
Dorośli
Asicor należy podawać w dawce nasycającej 50 μg/kg mc. podanej w ciągu 10 minut, a następnie zazwyczaj w ciągłej infuzji w dawce podtrzymującej pomiędzy 0,375 μg/kg mc./min a 0,75 μg/kg mc./min (standardowo 0,5 μg/kg mc./min) dostosowanej do odpowiedzi hemodynamicznej i uwzględniając możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych, takich jak spadek ciśnienia tętniczego krwi czy zaburzenia rytmu serca. Dawka całkowita nie powinna przekraczać 1,13 mg/kg mc./dobę.
Poniżej przedstawiono instrukcję dawkowania i szybkości podawania infuzji podtrzymującej w postaci roztworu zawierającego 200 μg/ml milrinonu, sporządzonego poprzez dodanie 400 ml rozcieńczalnika na 100 ml roztworu do wstrzykiwań (40 ml rozcieńczalnika na ampułkę 10 ml lub
Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min) Infuzja podtrzymująca (mikrogram /kg mc./godz.) 200μg/ml Szybkość podawania (ml/kg mc./godz.) 0,375 22,5 0,11 0,400 24,0 0,12 0,500 30,0 0,15 0,600 36,0 0,18 0,700 42,0 0,21 0,750 45,0 0,22
Można użyć roztworów o innych stężeniach zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta na płyny. Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi pacjenta.
Pacjenci w podeszłym wieku Dotychczasowe doświadczenie sugeruje, że niepotrzebne są szczególne zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Klirens nerkowy może być obniżony u pacjentów w podeszłym wieku i w takich przypadkach wymagane mogą być mniejsze dawki produktu leczniczego Asicor.
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkowanie należy dostosować. Dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek opiera się na danych uzyskanych od pacjentów z najczęściej występującym zaburzeniem czynności nerek, ale bez zastoinowej niewydolności serca, które wskazują na znaczne wydłużenie okresu półtrwania milrinonu w fazie eliminacji. Dawka nasycająca pozostaje bez zmian, ale niezbędne może być zmniejszenie dawki podtrzymującej w zależności od ciężkości (klirensu kreatyniny) zaburzenia czynności nerek (patrz tabela poniżej):
Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min) 200μg/ml Szybkość podawania (ml/kg mc./godz.)
Dzieci
W opublikowanych badaniach u niemowląt i dzieci stosowano następujące dawki: - dożylna dawka nasycająca: 50 do 75 μg/kg mc. podana w ciągu 30 do 60 minut. - dożylna infuzja ciągła: rozpoczynana w oparciu o odpowiedź hemodynamiczną i uwzględniając możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych pomiędzy 0,25 do 0,75 μg/kg mc./min przez okres do 35 godzin. W badaniach klinicznych dotyczących zespołu małego rzutu serca u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat po operacji naprawczej wrodzonej wady serca dawka nasycająca 75 μg/kg mc. podana w ciągu 60 minut, a następnie dawka 0,75 μg/kg mc./min podawana w infuzji przez 35 godzin istotnie zmniejszyły ryzyko rozwoju zespołu małego rzutu serca. Należy wziąć pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych.
Zaburzenie czynności nerek Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania milrinonu u dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności nerek.
Przetrwały przewód tętniczy: Jeśli pożądane jest zastosowanie milrinonu u noworodków przedwcześnie urodzonych lub noworodków donoszonych z przetrwałym przewodem tętniczym lub zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści terapeutycznych do potencjalnego ryzyka.
Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą - Ciężka hipowolemia
Przedawkowanie
Objawy Duże dawki produktu leczniczego Asicor mogą spowodować obniżenie ciśnienia (z powodu jego działania rozszerzającego naczynia krwionośne) i zaburzenia rytmu serca.
Postępowanie W takim przypadku należy przerwać podawanie produktu leczniczego Asicor, aż do ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Swoiste antidotum dla milrinonu nie jest znane, należy zastosować objawowe środki podtrzymujące układ krążenia.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Asicor, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Asicor to jałowy roztwór milrinonu mleczanu odpowiadający zawartości 1 mg milrinonu w 1 ml.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny do barwy bladożółtej płyn.
Dorośli Asicor jest wskazany do krótkotrwałego leczenia (48 godzin) ciężkiej zastoinowej niewydolności serca opornej na konwencjonalne leczenie podtrzymujące (glikozydy, leki moczopędne, leki rozszerzające naczynia krwionośne i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)).
Dzieci Asicor jest przeznaczony do krótkotrwałego leczenia (do 35 godzin): ciężkiej zastoinowej niewydolności serca opornej na konwencjonalne leczenie podtrzymujące (glikozydy, leki moczopędne, leki rozszerzające naczynia krwionośne i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)), ostrej niewydolności serca, w tym zespołów małego rzutu po operacjach kardiochirurgicznych.
Wyłącznie do podawania dożylnego.
Dawkowanie
Dorośli Asicor należy podawać w dawce nasycającej 50 μg/kg mc. podanej w ciągu 10 minut, a następnie zazwyczaj w ciągłej infuzji w dawce podtrzymującej pomiędzy 0,375 μg/kg mc./min a 0,75 μg/kg mc./min (standardowo 0,5 μg/kg mc./min) dostosowanej do odpowiedzi hemodynamicznej i uwzględniając możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych, takich jak spadek ciśnienia tętniczego krwi czy zaburzenia rytmu serca. Dawka całkowita nie powinna przekraczać 1,13 mg/kg mc./dobę.
Poniżej przedstawiono instrukcję dawkowania i szybkości podawania infuzji podtrzymującej w postaci roztworu zawierającego 200 μg/ml milrinonu, sporządzonego poprzez dodanie 400 ml rozcieńczalnika na 100 ml roztworu do wstrzykiwań (40 ml rozcieńczalnika na ampułkę 10 ml lub
Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min) Infuzja podtrzymująca (mikrogram/kg mc./godz.) Szybkość podawania (ml/kg mc./godz.) 0,375 22,5 0,11 0,400 24,0 0,12 0,500 30,0 0,15 0,600 36,0 0,18 0,700 42,0 0,21 0,750 45,0 0,22 Można użyć roztworów o innych stężeniach zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta na płyny. Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi pacjenta.
Pacjenci w podeszłym wieku Dotychczasowe doświadczenie wskazuje, że niepotrzebne są szczególne zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Klirens nerkowy może być obniżony u pacjentów w podeszłym wieku i w takich przypadkach wymagane mogą być mniejsze dawki produktu leczniczego Asicor.
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkowanie należy dostosować. Dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek opiera się na danych uzyskanych od pacjentów z najczęściej występującym zaburzeniem czynności nerek, ale bez zastoinowej niewydolności serca, które wskazują na znaczne wydłużenie okresu półtrwania milrinonu w fazie eliminacji. Dawka nasycająca pozostaje bez zmian, ale niezbędne może być zmniejszenie dawki podtrzymującej w zależności od ciężkości (klirensu kreatyniny) zaburzenia czynności nerek (patrz tabela poniżej):
Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min) Szybkość podawania (ml/kg mc./godz.)
Dzieci i młodzież W opublikowanych badaniach u niemowląt i dzieci stosowano następujące dawki: - dożylna dawka nasycająca: 50 do 75 μg/kg mc. podana w ciągu 30 do 60 minut. - dożylna infuzja ciągła: rozpoczynana na podstawie odpowiedzi hemodynamicznej i uwzględniająca możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych pomiędzy 0,25 do 0,75 μg/kg mc./min przez okres do 35 godzin.
W badaniach klinicznych dotyczących zespołu małego rzutu serca u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat po operacji naprawczej wrodzonej wady serca dawka nasycająca 75 μg/kg mc. podana w ciągu 60 minut, a następnie dawka 0,75 μg/kg mc./min podawana w infuzji przez 35 godzin istotnie zmniejszyły ryzyko rozwoju zespołu małego rzutu serca.
Należy wziąć pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania milrinonu u dzieci z zaburzeniem czynności nerek (więcej informacji patrz punkt 4.4).
Przetrwały przewód tętniczy Jeśli pożądane jest zastosowanie milrinonu u noworodków przedwcześnie urodzonych lub noworodków donoszonych z przetrwałym przewodem tętniczym lub zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści terapeutycznych do potencjalnego ryzyka (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.2 i 5.3).
Sposób podawania
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Należy unikać podania pozanaczyniowego. Lek należy podawać do największej żyły w celu zapobiegania odczynom w miejscu podania infuzji. W trakcie leczenia milrinonem należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, elektrokardiogram, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (tj. stężenie kreatyniny w surowicy krwi). Należy zapewnić dostępność sprzętu niezbędnego do natychmiastowego podjęcia leczenia potencjalnych działań niepożądanych dotyczących zaburzeń serca (np. zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca). Szybkość infuzji należy dostosować do odpowiedzi hemodynamicznej.
Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej. Długość trwania infuzji nie powinna przekraczać 48 godzin z uwagi na brak dowodów bezpieczeństwa stosowania i skuteczności przy długotrwałym leczeniu zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4.).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka hipowolemia.
Nie zaleca się stosowania milrinonu w okresie bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego dopóki nie zostanie ustalone bezpieczeństwo i skuteczność leku w tym stanie. Stosowanie środków o działaniu inotropowym dodatnim, takich jak milrinon, w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego może prowadzić do niepożądanego zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy (MVO 2 ). Należy zachować dużą ostrożność u pacjentów w ostrej fazie zawału mięśnia serca, pomimo, że milrinon nie zwiększa MVO 2
u pacjentów z przewlekłą niewydolnością sercowego.
W trakcie leczenia produktem leczniczym Asicor należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, elektrokardiogram, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (tj. stężenie kreatyniny w surowicy krwi). Należy zapewnić dostępność sprzętu niezbędnego do natychmiastowego podjęcia leczenia potencjalnych działań niepożądanych dotyczących zaburzeń serca (np. zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca).
U pacjentów z ciężką postacią zwężenia zastawki aorty lub tętnicy płucnej oraz z przerostowym zwężeniem podzastawkowym aorty (w przebiegu KMP; niem. KMP – Kardiomyopathie) nie należy stosować milrinonu zamiast chirurgicznego usunięcia zwężenia. Tak jak inne leki o działaniu inotropowym / rozszerzającym naczynia krwionośne, może on nasilać objawy zwężenia drogi odpływu krwi w tych stanach.
W trakcie leczenia milrinonem pacjentów z grupy dużego ryzyka obserwowano nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu serca. U niektórych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania dodatkowych skurczów komorowych, w tym nietrwałego częstoskurczu komorowego.
Ponieważ wiele leków lub ich skojarzeń może zwiększyć, już istniejącą u pacjentów z niewydolnością serca, możliwość zaburzeń rytmu serca, należy w trakcie infuzji uważnie monitorować stan pacjentów otrzymujących milrinon, a w razie wystąpienia zaburzeń rytmu serca infuzję należy przerwać.
U pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków może dojść do zwiększenia częstości akcji komór serca. U tych pacjentów należy rozważyć wstępne podanie naparstnicy lub innych leków wydłużających czas przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym, ponieważ milrinon powoduje niewielkie nasilenie przewodnictwa w węźle przedsionkowo-komorowym.
Milrinon może wywołać niedociśnienie tętnicze krwi wskutek działania rozszerzającego naczynia krwionośne, dlatego też należy zachować ostrożność podając Asicor pacjentom, u których przed rozpoczęciem leczenia występuje niedociśnienie tętnicze krwi. U pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego Asicor wystąpi nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, leczenie należy przerwać aż do ustania działania hipotensyjnego, a następnie w razie konieczności wznowić z mniejszą szybkością infuzji.
W przypadku, gdy przyczyną znacznego obniżenia ciśnienia napływu krwi do serca mogło być stosowane ostatnio intensywne leczenie moczopędne, milrinon należy podawać ostrożnie, monitorując ciśnienie tętnicze krwi, częstość akcji serca i inne istotne objawy kliniczne.
W trakcie leczenia należy starannie kontrolować gospodarkę wodno-elektrolitową i stężenie kreatyniny w surowicy. Zwiększenie pojemności minutowej serca i w rezultacie nasilenie diurezy może spowodować konieczność zmniejszenia dawki środka moczopędnego.
Utrata potasu wynikająca z nasilenia diurezy może usposabiać pacjentów przyjmujących glikozydy naparstnicy do zaburzeń rytmu serca. Dlatego też hipokaliemię należy korygować poprzez suplementację potasem przed lub w trakcie leczenia produktem leczniczym Asicor.
Wśród pacjentów z niewydolnością serca często występuje obniżone stężenie hemoglobiny, jak również niedokrwistość. Z powodu ryzyka małopłytkowości lub niedokrwistości, należy ściśle monitorować odpowiednie wskaźniki laboratoryjne u pacjentów z obniżoną liczbą płytek krwi lub obniżonym stężeniem hemoglobiny.
Brak jest danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania milrinonu w infuzji przez okres dłuższy niż 48 godzin. Obserwowano przypadki odczynów w miejscu podania infuzji związane z dożylnym leczeniem milrinonem (patrz punkt 4.8). Należy zatem uważnie obserwować miejsce podania, aby unikać podania pozanaczyniowego.
Dzieci i młodzież Oprócz ostrzeżeń i środków ostrożności opisanych dla dorosłych, dodatkowo należy wziąć pod uwagę następujące: U noworodków po operacjach na otwartym sercu w trakcie leczenia produktem leczniczym Asicor, monitorowanie powinno obejmować ocenę częstości akcji serca i rytmu serca, systemowego ciśnienia tętniczego poprzez cewnik w tętnicy pępowinowej lub cewnik obwodowy, ciśnienia żylnego ośrodkowego, wskaźnika sercowego, pojemności minutowej serca, systemowego oporu naczyniowego, ciśnienia w tętnicy płucnej oraz ciśnienia w przedsionkach serca. Wyniki badań laboratoryjnych, które należy śledzić to: liczba płytek krwi, stężenia potasu w surowicy, czynności wątroby i nerek. Częstotliwość oznaczeń zależy od wartości wyjściowych i koniecznie należy prowadzić ocenę reakcji noworodka na zmiany w terapii.
Z piśmiennictwa fachowego wiadomo, że u dzieci i młodzieży z zaburzoną czynnością nerek obserwowano wyraźne zmniejszenie klirensu milrinononu i klinicznie istotne działania niepożądane, lecz konkretna wartość klirensu kreatyniny, przy której należy dokonać dostosowania dawkowania u tych pacjentów nie została określona, dlatego też nie zaleca się stosowania milrinonu w tej populacji (patrz punkt 4.2).
Stosowanie milrinonu u dzieci i młodzieży należy rozpoczynać tylko wówczas, gdy pacjent jest stabilny hemodynamicznie.
Należy zachować ostrożność u noworodków z czynnikami ryzyka krwawienia dokomorowego (tj. u noworodków przedwcześnie urodzonych, noworodków o małej masie urodzeniowej), ponieważ milrinon może powodować małopłytkowość. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci, ryzyko małopłytkowości istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że małopłytkowość związana ze stosowaniem milrinonu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.8).
W badaniach klinicznych, milrinon wydawał się opóźniać zamykanie przewodu tętniczego u dzieci. Dlatego, jeśli zastosowanie milrinonu u noworodków przedwcześnie urodzonych lub noworodków donoszonych zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego lub z przetrwałym przewodem tętniczym jest pożądane, należy ocenić stosunek korzyści terapeutycznych do potencjalnego ryzyka (patrz punkt 4.2, 4.8, 5.2 i 5.3).
Specjalne grupy pacjentów Nie ma specjalnych zaleceń dla pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Nie obserwowano wpływu wieku pacjenta na częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Kontrolowane badania farmakokinetyczne nie wykazały odrębności w zakresie farmakokinetyki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Asicor należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawkowanie należy dostosować (patrz punkt 4.2.).
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Niezgodności farmaceutyczne: patrz punkt 6.2.
Nie należy podawać furosemidu lub bumetanidu do zestawu do infuzji dożylnych, którym podawany jest milrinonu mleczan, ponieważ nastąpi wytrącenie osadu.
Milrinonu nie wolno rozcieńczać w roztworze wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnej.
W trakcie leczenia milrinonem należy starannie kontrolować gospodarkę wodno-elektrolitową i stężenie kreatyniny w surowicy. Zwiększenie pojemności minutowej serca i w rezultacie nasilenie diurezy może spowodować konieczność zmniejszenia dawki środka moczopędnego. Utrata potasu wynikająca z nasilenia diurezy może usposabiać pacjentów przyjmujących glikozydy naparstnicy do zaburzeń rytmu serca. Dlatego też hipokaliemię należy korygować poprzez suplementację potasem przed leczeniem lub w trakcie leczenia milrinonem.
Równoczesne stosowanie leków o działaniu inotropowym nasila dodatni efekt inotropowy.
Ciąża Chociaż w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego działania leku na płód ani też szkodliwego wpływu na rozród, bezpieczeństwo stosowania milrinonu u kobiet w ciąży nie zostało jeszcze ustalone. Milrinon może być stosowany w ciąży tylko w przypadku, gdy spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania milrinonu do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Asicor biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność Patrz punkt 5.3.
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Asicor na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową, a częstość ich występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
wość*
nie liczby erytrocy tów i (lub) stężenia hemoglob iny Zaburzenia układu immunologiczn ego
anafilakty czny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
mia
Zaburzenia układu nerwowego
zwykle łagodne lub umiarkowane w nasileniu Drżenia Zaburzenia serca
skurcze komorowe
Częstoskurcz komorowy (nietrwały lub trwały)
Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca
Niedociśnienie tętnicze Migotanie komór
Dławica piersiowa / ból w klatce piersiowej
pointes
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
oskrzeli
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
owe wyniki oceny czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
skórne, takie jak wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
w miejscu podania infuzji *U niemowląt i dzieci ryzyko małopłytkowości istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że małopłytkowość związana ze stosowaniem milrinonu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.4).
Nie ustalono zależności pomiędzy częstością występowania nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu serca a stężeniem milrinonu w osoczu. Zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca są często związane z istnieniem predysponujących czynników ryzyka, takich jak występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca, zaburzenia metaboliczne (np. hipokaliemia), zbyt duże stężenie digoksyny w surowicy krwi lub założenie cewnika. Dane kliniczne wskazują, że zaburzenia rytmu serca związane ze stosowaniem milrinonu występują rzadziej u dzieci niż u dorosłych.
Dzieci i młodzież
Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: krwawienia dokomorowe (patrz punkt 4.4)
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Częstość nieznana: przetrwały przewód tętniczy*** (patrz punkt 4.2, 4.4, 5.2 i 5.3)
*** Ciężkie następstwa przetrwałego przewodu tętniczego związane są z występującym jednocześnie nadmiernym przepływem krwi przez płuca, z następującym obrzękiem płuc i krwotokiem oraz zmniejszoną perfuzją narządów, z następującym krwawieniem dokomorowym i martwiczym zapaleniem jelit, co wg opisów z piśmiennictwa fachowego, może prowadzić do zgonu. Brak danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy: Duże dawki produktu leczniczego Asicor mogą spowodować obniżenie ciśnienia (z powodu jego działania rozszerzającego naczynia krwionośne) i zaburzenia rytmu serca.
Postępowanie: W takim przypadku należy przerwać podawanie produktu leczniczego Asicor, aż do ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Swoiste antidotum na milrinon nie jest znane, należy zastosować objawowe środki podtrzymujące układ krążenia.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach serca, leki pobudzające pracę serca, z wyłączeniem glikozydów nasercowych; inhibitory fosfodiesterazy kod ATC: C01CE02
Mechanizm działania Milrinon jest lekiem o działaniu inotropowym dodatnim i rozszerzającym naczynia krwionośne o nieznacznym działaniu chronotropowym. Poprawia również relaksację mięśnia lewej komory serca w okresie rozkurczu. Różni się od glikozydów naparstnicy, amin katecholowych i inhibitorów konwertazy angiotensyny budową i sposobem działania.
Działanie farmakodynamiczne Milrinon jest selektywnym inhibitorem izoenzymu fosfodiesterazy typu III w mięśniu sercowym i mięśniach naczyń krwionośnych. Powoduje nieznaczne przyspieszenie przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym, nie ma istotnego wpływu na inne zjawiska elektrofizjologiczne.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych wykazano, że milrinon powoduje natychmiastową poprawę parametrów hemodynamicznych w zastoinowej niewydolności serca, w tym poprawę pojemności minutowej serca, ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc i obwodowego oporu naczyniowego, bez istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca i zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Poprawie parametrów hemodynamicznych w trakcie dożylnego leczenia milrinonem towarzyszy istotna poprawa w zakresie objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca, wyrażona zmianą w klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego.
Dzieci i młodzież: Na podstawie przeglądu piśmiennictwa fachowego zidentyfikowano opisy badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych z powodu zespołu małego rzutu serca po operacji kardiochirurgicznej, wstrząsu septycznego lub nadciśnienia płucnego. Zazwyczaj stosowane dawkowanie obejmowało dawkę nasycającą, która wynosiła 50 do 75 μg/kg mc. podawaną w ciągu zmniejszenie ciśnienia napełniania serca oraz zmniejszenie oporu naczyniowego w krążeniu systemowym i płucnym, przy minimalnych zmianach częstości akcji serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Wyniki badań dotyczących dłuższego stosowania milrinonu są niewystarczające, aby zalecać podawanie milrinonu przez okres dłuższy niż 35 godzin. W niektórych badaniach oceniano stosowanie milrinonu u dzieci i młodzieży z niehiperdynamicznym wstrząsem septycznym (Barton i wsp., 1996; Lindsay i wsp., 1998); wpływ milrinonu na pooperacyjne nadciśnienie płucne po chirurgicznej korekcji wad w tetralogii Fallota (Chu i wsp., 2000); wpływ jednoczesnego zastosowania tlenku azotu i milrinonu na krążenie płucne po operacji Fontana (Cai i wsp., 2008). Wyniki tych badań były niejednoznaczne. Dlatego też nie można zalecić stosowania milrinonu w tych wskazaniach.
Wchłanianie i dystrybucja W badaniach in vitro dotyczących wiązania z białkami wykazano, że przy terapeutycznie istotnych stężeniach w osoczu, 70-91% milrinonu występuje w postaci związanej z białkami. Po upływie sześciu do dwunastu godzin utrzymywania ciągłej infuzji z szybkością 0,50 mikrogramów/kg mc./min osoczowe stężenie milrinonu w stanie stacjonarnym wynosi około 200 ng/ml.
Po podaniu dożylnym pacjentom z niewydolnością serca od 12,5 mikrogramów/kg mc. do półtrwania w fazie eliminacji 2,3 godziny, a klirens 0,13 l/kg mc./godz.
Po podaniu dożylnym pacjentom z niewydolnością serca od 0,20 mikrogramów/kg mc. do 0,7 mikrogramów/kg mc., objętość dystrybucji substancji wynosiła około 0,45 l/kg mc., średni okres półtrwania w fazie eliminacji 2,4 godziny, a klirens 0,14 l/kg mc./godz. Te parametry farmakokinetyczne nie były zależne od dawki. W odróżnieniu od tego, wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu była istotnie zależna od podanej dawki. Za pomocą technik ultrawirowania można wykazać, że w zakresie stężeń w osoczu pomiędzy osocza.
U pacjentów z niewydolnością serca, klirens i okres półtrwania były przedłużone zgodnie z ich, w przeciwieństwie do zdrowych osobników, zaburzeniem czynności nerek. Dane pochodzące od pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) wykazały, że w przypadkach niewydolności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony.
Metabolizm i eliminacja Milrinon u ludzi wydalany jest głównie z moczem. Najważniejsze produkty wydalania to milrinon (83%) i jego metabolit w postaci O-glukuronianu (12%). U zdrowych osobników wydalanie z moczem następuje szybko; około 60% dawki przechodzi do moczu w ciągu dwóch godzin od podania i około 90% w ciągu ośmiu godzin od podania. Średni klirens nerkowy milrinonu podawanego dożylnie wynosi około 0,3 l/min; wskazuje to na czynne wydalanie.
Dzieci i młodzież Milrinon jest szybciej eliminowany z ustroju dzieci niż dorosłych, jednak niemowlęta mają istotnie niższy klirens niż dzieci, a klirens u noworodków przedwcześnie urodzonych jest jeszcze niższy. Następstwem tego szybszego klirensu w porównaniu do dorosłych były niższe stężenia osoczowe milrinonu w stanie stacjonarnym u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek osoczowe stężenia milrinonu w stanie stacjonarnym po upływie 6 do 12 godzin ciągłej infuzji z szybkością 0,5 do 0,75 μg/kg mc./min wynosiły około 100 do 300 ng/ml.
Po infuzji dożylnej z szybkością 0,5 do 0,75 μg/kg mc./min u noworodków, niemowląt i dzieci po operacji kardiochirurgicznej na otwartym sercu, objętość dystrybucji milrinonu wynosi od 0,35 do 0,9 litra/kg mc. bez istotnych różnic w poszczególnych grupach wiekowych. Po infuzji dożylnej z szybkością 0,5 μg/kg mc./min u bardzo niedojrzałych noworodków przedwcześnie urodzonych, zastosowanej w celu zapobiegania systemowemu wypływowi krwi po urodzeniu, objętość dystrybucji milrinonu wynosi około 0,5 litra/kg mc.
W kilku badaniach farmakokinetycznych wykazano, że u dzieci i młodzieży klirens leku wzrasta wraz z wiekiem pacjenta. Niemowlęta mają istotnie niższy klirens niż dzieci (3,4 do 3,8 ml/kg mc./min w porównaniu do 5,9 do 6,7 ml/kg/min). U noworodków klirens milrinonu wynosił około 1,64 ml/kg mc./min, a noworodki przedwcześnie urodzone miały jeszcze niższy klirens (0,64 ml/kg mc./min). Milrinon ma średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący od 2 do 4 godzin u niemowląt i dzieci oraz średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 10 godzin u noworodków przedwcześnie urodzonych.
Stwierdzono, że optymalna dawka milrinonu dla dzieci i młodzieży niezbędna do uzyskania stężenia w osoczu powyżej progu farmakodynamicznej skuteczności wydawała się większa niż dla dorosłych, ale optymalna dawka dla noworodków przedwcześnie urodzonych, po podaniu której uzyskuje się stężenia w osoczu powyżej progu farmakodynamicznej skuteczności wydawała się mniejsza niż dla dzieci.
Przetrwały przewód tętniczy Milrinon jest eliminowany na drodze wydzielania nerkowego, a jego objętość dystrybucji jest ograniczona do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, co wskazuje, że nadmiar płynów oraz zmiany hemodynamiczne związane z przetrwałym przewodem tętniczym mogą mieć wpływ na dystrybucję i wydalanie milrinonu (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.3).
Ostra toksyczność Po podaniu doustnym, wartość LD 50
50
szczurów 153 mg/kg mc. Po dożylnym podaniu milrinonu, u królików występują ogniskowe krwotoki w nasierdziu i wsierdziu oraz ogniska włóknienia w mięśniu sercowym (szczególnie w mięśniu brodawkowatym i warstwach sąsiadujących z wsierdziem).
Podostra toksyczność Podostrą toksyczność badano u szczurów i psów. U psów, krwotoki we wsierdziu i włóknienie mięśnia sercowego występowały we wszystkich badanych grupach po podaniu dawki kumulacyjnej i dawek podzielonych milrinonu w ilościach nieznacznie powyżej dawki terapeutycznej.
Podprzewlekła i przewlekła toksyczność Doustne i dożylne podanie milrinonu szczurom, psom i małpom w dawkach terapeutycznych lub dawkach nieznacznie powyżej dawki terapeutycznej prowadziło do zmian degeneracyjnych w mięśniu sercowym, włóknienia i krwotoków podwsierdziowych, szczególnie w okolicy mięśni brodawkowatych lewej komory. Uszkodzenia naczyń wieńcowych z obrzękiem okołotętniczym i odczynem zapalnym obserwowano jedynie u psów.
Rakotwórczość W długotrwałych badaniach nie wykryto działania potencjalnie wywołującego nowotwory u szczurów i myszy. Krwotoki we wsierdziu oraz martwica i włóknienie mięśnia sercowego występowały u szczurów. Przy największych dawkach wykryto zmiany degeneracyjne i włóknienie w mięśniu sercowym u myszy. W żołądkach myszy wykryto martwicę i wrzody.
Mutagenność Szczegółowe badania mutagenności w warunkach in vitro i in vivo dały wyniki negatywne.
Toksyczny wpływ na płodność i rozród Milrinon w dawkach doustnych do 40 razy większych od przeciętnej dawki terapeutycznej u ludzi nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów. Badania nad toksycznym wpływem na rozród u szczurów i królików nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne w dawkach do 10 razy (doustnych) i 2,5 razy (iv.) większych od zwykle stosowanej dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniu obejmującym 3 pokolenia (pokolenie P, F1, F2) szczurów otrzymujących milrinon doustnie, nie wykazano wpływu na rozwój zwierząt i zdolność rozrodu u matek lub potomstwa, nawet w największej dawce (40 razy większej od zwykle stosowanej dawki terapeutycznej u ludzi).
Ekspozycja zarodka/płodu w zależności od stężenia w surowicy krwi matki Przechodzenie milrinonu przez łożysko do płodu wykazano w badaniu ciężarnych małp, które otrzymywały dożylnie dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Stosunek wartości stężeń w surowicy matczynej do poziomów w surowicy płodowej wynosił 4:1.
Młode zwierzęta Przeprowadzono niekliniczne badanie, mające na celu wyjaśnienie działania rozszerzającego przewód tętniczy przez inhibitory fosfodiesterazy typu 3 (ang. PDE 3 – phosphodiesterase 3 innhibitors) u młodych szczurów urodzonych w terminie i różnic w działaniu u dojrzałych i niedojrzałych płodów szczurzych. Pourodzeniowe rozszerzanie przewodu tętniczego przez milrinon badane było z zastosowaniem trzech dawek (10, 1 i 0,1 mg/kg mc.). Rozszerzający wpływ milrinonu na płodowy przewód tętniczy zwężony działaniem indometacyny badany był poprzez równoczesne podanie milrinonu (10, 1 i 0,1 mg/kg mc.) i indometacyny (10 mg/kg mc.) ciężarnej samicy szczura w 21 dniu ciąży (płód dojrzały) i w 19 dniu ciąży (płód niedojrzały). Omawiane badanie in vivo wykazało, że milrinon powoduje zależne od dawki rozszerzenie zwężonego przewodu tętniczego u płodów szczurzych oraz młodych szczurów po urodzeniu. Działanie rozszerzające było silniejsze w przypadku wstrzyknięcia bezpośrednio po porodzie niż 1 godzinę po porodzie. Dodatkowo badanie wykazało, że niedojrzały przewód tętniczy jest bardziej wrażliwy na działanie milrinonu niż dojrzały (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.2).
Kwas (S)-mlekowy glukoza bezwodna woda do wstrzykiwań sodu wodorotlenek (do regulacji pH)
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Następujące substancje czynne lub roztwory do sporządzania/rozcieńczania nie powinny być podawane równocześnie: Furosemid lub bumetanid nie powinny być podawane do zestawu do infuzji dożylnych, którym podawany jest milrinonu mleczan, ponieważ nastąpi wytrącenie osadu. Milrinonu nie wolno rozcieńczać w roztworze wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnej. Nie mieszać produktu leczniczego Asicor z innymi produktami leczniczymi, dopóki nie będą dostępne kolejne dane dotyczące zgodności.
Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość po otwarciu przez 72 godziny w temperaturze pokojowej (15-25ºC) lub w warunkach chłodniczych (2-8ºC). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba, że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego (patrz punkt 6.3). Nie zamrażać.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Roztwory do infuzji rozcieńczone wg zaleceń chlorkiem sodu 4,5 mg/ml (0,45%), chlorkiem sodu Do jednorazowego użytku.
Rozcieńczony roztwór przed podaniem należy obejrzeć, czy nie występują strącenia i zmiany barwy.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior-Gasse 20 Austria
Pozwolenie nr 21528
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 października 2013 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Asicor, 1 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Asicor to jałowy roztwór milrinonu mleczanu odpowiadający zawartości 1 mg milrinonu w 1 ml.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny do barwy bladożółtej płyn.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Dorośli Asicor jest wskazany do krótkotrwałego leczenia (48 godzin) ciężkiej zastoinowej niewydolności serca opornej na konwencjonalne leczenie podtrzymujące (glikozydy, leki moczopędne, leki rozszerzające naczynia krwionośne i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)).
Dzieci Asicor jest przeznaczony do krótkotrwałego leczenia (do 35 godzin): ciężkiej zastoinowej niewydolności serca opornej na konwencjonalne leczenie podtrzymujące (glikozydy, leki moczopędne, leki rozszerzające naczynia krwionośne i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)), ostrej niewydolności serca, w tym zespołów małego rzutu po operacjach kardiochirurgicznych.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Wyłącznie do podawania dożylnego.
Dawkowanie
Dorośli Asicor należy podawać w dawce nasycającej 50 μg/kg mc. podanej w ciągu 10 minut, a następnie zazwyczaj w ciągłej infuzji w dawce podtrzymującej pomiędzy 0,375 μg/kg mc./min a 0,75 μg/kg mc./min (standardowo 0,5 μg/kg mc./min) dostosowanej do odpowiedzi hemodynamicznej i uwzględniając możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych, takich jak spadek ciśnienia tętniczego krwi czy zaburzenia rytmu serca. Dawka całkowita nie powinna przekraczać 1,13 mg/kg mc./dobę.
Poniżej przedstawiono instrukcję dawkowania i szybkości podawania infuzji podtrzymującej w postaci roztworu zawierającego 200 μg/ml milrinonu, sporządzonego poprzez dodanie 400 ml rozcieńczalnika na 100 ml roztworu do wstrzykiwań (40 ml rozcieńczalnika na ampułkę 10 ml lub
Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min) Infuzja podtrzymująca (mikrogram/kg mc./godz.) Szybkość podawania (ml/kg mc./godz.) 0,375 22,5 0,11 0,400 24,0 0,12 0,500 30,0 0,15 0,600 36,0 0,18 0,700 42,0 0,21 0,750 45,0 0,22 Można użyć roztworów o innych stężeniach zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta na płyny. Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi pacjenta.
Pacjenci w podeszłym wieku Dotychczasowe doświadczenie wskazuje, że niepotrzebne są szczególne zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Klirens nerkowy może być obniżony u pacjentów w podeszłym wieku i w takich przypadkach wymagane mogą być mniejsze dawki produktu leczniczego Asicor.
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Dawkowanie należy dostosować. Dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek opiera się na danych uzyskanych od pacjentów z najczęściej występującym zaburzeniem czynności nerek, ale bez zastoinowej niewydolności serca, które wskazują na znaczne wydłużenie okresu półtrwania milrinonu w fazie eliminacji. Dawka nasycająca pozostaje bez zmian, ale niezbędne może być zmniejszenie dawki podtrzymującej w zależności od ciężkości (klirensu kreatyniny) zaburzenia czynności nerek (patrz tabela poniżej):
Klirens kreatyniny (ml/min/1,73m 2 ) Dawka podtrzymująca (mikrogram/kg mc./min) Szybkość podawania (ml/kg mc./godz.)
Dzieci i młodzież W opublikowanych badaniach u niemowląt i dzieci stosowano następujące dawki: - dożylna dawka nasycająca: 50 do 75 μg/kg mc. podana w ciągu 30 do 60 minut. - dożylna infuzja ciągła: rozpoczynana na podstawie odpowiedzi hemodynamicznej i uwzględniająca możliwy początek wystąpienia działań niepożądanych pomiędzy 0,25 do 0,75 μg/kg mc./min przez okres do 35 godzin.
W badaniach klinicznych dotyczących zespołu małego rzutu serca u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat po operacji naprawczej wrodzonej wady serca dawka nasycająca 75 μg/kg mc. podana w ciągu 60 minut, a następnie dawka 0,75 μg/kg mc./min podawana w infuzji przez 35 godzin istotnie zmniejszyły ryzyko rozwoju zespołu małego rzutu serca.
Należy wziąć pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania milrinonu u dzieci z zaburzeniem czynności nerek (więcej informacji patrz punkt 4.4).
Przetrwały przewód tętniczy Jeśli pożądane jest zastosowanie milrinonu u noworodków przedwcześnie urodzonych lub noworodków donoszonych z przetrwałym przewodem tętniczym lub zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści terapeutycznych do potencjalnego ryzyka (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.2 i 5.3).
Sposób podawania
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Należy unikać podania pozanaczyniowego. Lek należy podawać do największej żyły w celu zapobiegania odczynom w miejscu podania infuzji. W trakcie leczenia milrinonem należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, elektrokardiogram, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (tj. stężenie kreatyniny w surowicy krwi). Należy zapewnić dostępność sprzętu niezbędnego do natychmiastowego podjęcia leczenia potencjalnych działań niepożądanych dotyczących zaburzeń serca (np. zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca). Szybkość infuzji należy dostosować do odpowiedzi hemodynamicznej.
Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej. Długość trwania infuzji nie powinna przekraczać 48 godzin z uwagi na brak dowodów bezpieczeństwa stosowania i skuteczności przy długotrwałym leczeniu zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4.).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka hipowolemia.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie zaleca się stosowania milrinonu w okresie bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego dopóki nie zostanie ustalone bezpieczeństwo i skuteczność leku w tym stanie. Stosowanie środków o działaniu inotropowym dodatnim, takich jak milrinon, w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego może prowadzić do niepożądanego zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy (MVO 2 ). Należy zachować dużą ostrożność u pacjentów w ostrej fazie zawału mięśnia serca, pomimo, że milrinon nie zwiększa MVO 2
u pacjentów z przewlekłą niewydolnością sercowego.
W trakcie leczenia produktem leczniczym Asicor należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, elektrokardiogram, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (tj. stężenie kreatyniny w surowicy krwi). Należy zapewnić dostępność sprzętu niezbędnego do natychmiastowego podjęcia leczenia potencjalnych działań niepożądanych dotyczących zaburzeń serca (np. zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca).
U pacjentów z ciężką postacią zwężenia zastawki aorty lub tętnicy płucnej oraz z przerostowym zwężeniem podzastawkowym aorty (w przebiegu KMP; niem. KMP – Kardiomyopathie) nie należy stosować milrinonu zamiast chirurgicznego usunięcia zwężenia. Tak jak inne leki o działaniu inotropowym / rozszerzającym naczynia krwionośne, może on nasilać objawy zwężenia drogi odpływu krwi w tych stanach.
W trakcie leczenia milrinonem pacjentów z grupy dużego ryzyka obserwowano nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu serca. U niektórych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania dodatkowych skurczów komorowych, w tym nietrwałego częstoskurczu komorowego.
Ponieważ wiele leków lub ich skojarzeń może zwiększyć, już istniejącą u pacjentów z niewydolnością serca, możliwość zaburzeń rytmu serca, należy w trakcie infuzji uważnie monitorować stan pacjentów otrzymujących milrinon, a w razie wystąpienia zaburzeń rytmu serca infuzję należy przerwać.
U pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków może dojść do zwiększenia częstości akcji komór serca. U tych pacjentów należy rozważyć wstępne podanie naparstnicy lub innych leków wydłużających czas przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym, ponieważ milrinon powoduje niewielkie nasilenie przewodnictwa w węźle przedsionkowo-komorowym.
Milrinon może wywołać niedociśnienie tętnicze krwi wskutek działania rozszerzającego naczynia krwionośne, dlatego też należy zachować ostrożność podając Asicor pacjentom, u których przed rozpoczęciem leczenia występuje niedociśnienie tętnicze krwi. U pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego Asicor wystąpi nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, leczenie należy przerwać aż do ustania działania hipotensyjnego, a następnie w razie konieczności wznowić z mniejszą szybkością infuzji.
W przypadku, gdy przyczyną znacznego obniżenia ciśnienia napływu krwi do serca mogło być stosowane ostatnio intensywne leczenie moczopędne, milrinon należy podawać ostrożnie, monitorując ciśnienie tętnicze krwi, częstość akcji serca i inne istotne objawy kliniczne.
W trakcie leczenia należy starannie kontrolować gospodarkę wodno-elektrolitową i stężenie kreatyniny w surowicy. Zwiększenie pojemności minutowej serca i w rezultacie nasilenie diurezy może spowodować konieczność zmniejszenia dawki środka moczopędnego.
Utrata potasu wynikająca z nasilenia diurezy może usposabiać pacjentów przyjmujących glikozydy naparstnicy do zaburzeń rytmu serca. Dlatego też hipokaliemię należy korygować poprzez suplementację potasem przed lub w trakcie leczenia produktem leczniczym Asicor.
Wśród pacjentów z niewydolnością serca często występuje obniżone stężenie hemoglobiny, jak również niedokrwistość. Z powodu ryzyka małopłytkowości lub niedokrwistości, należy ściśle monitorować odpowiednie wskaźniki laboratoryjne u pacjentów z obniżoną liczbą płytek krwi lub obniżonym stężeniem hemoglobiny.
Brak jest danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania milrinonu w infuzji przez okres dłuższy niż 48 godzin. Obserwowano przypadki odczynów w miejscu podania infuzji związane z dożylnym leczeniem milrinonem (patrz punkt 4.8). Należy zatem uważnie obserwować miejsce podania, aby unikać podania pozanaczyniowego.
Dzieci i młodzież Oprócz ostrzeżeń i środków ostrożności opisanych dla dorosłych, dodatkowo należy wziąć pod uwagę następujące: U noworodków po operacjach na otwartym sercu w trakcie leczenia produktem leczniczym Asicor, monitorowanie powinno obejmować ocenę częstości akcji serca i rytmu serca, systemowego ciśnienia tętniczego poprzez cewnik w tętnicy pępowinowej lub cewnik obwodowy, ciśnienia żylnego ośrodkowego, wskaźnika sercowego, pojemności minutowej serca, systemowego oporu naczyniowego, ciśnienia w tętnicy płucnej oraz ciśnienia w przedsionkach serca. Wyniki badań laboratoryjnych, które należy śledzić to: liczba płytek krwi, stężenia potasu w surowicy, czynności wątroby i nerek. Częstotliwość oznaczeń zależy od wartości wyjściowych i koniecznie należy prowadzić ocenę reakcji noworodka na zmiany w terapii.
Z piśmiennictwa fachowego wiadomo, że u dzieci i młodzieży z zaburzoną czynnością nerek obserwowano wyraźne zmniejszenie klirensu milrinononu i klinicznie istotne działania niepożądane, lecz konkretna wartość klirensu kreatyniny, przy której należy dokonać dostosowania dawkowania u tych pacjentów nie została określona, dlatego też nie zaleca się stosowania milrinonu w tej populacji (patrz punkt 4.2).
Stosowanie milrinonu u dzieci i młodzieży należy rozpoczynać tylko wówczas, gdy pacjent jest stabilny hemodynamicznie.
Należy zachować ostrożność u noworodków z czynnikami ryzyka krwawienia dokomorowego (tj. u noworodków przedwcześnie urodzonych, noworodków o małej masie urodzeniowej), ponieważ milrinon może powodować małopłytkowość. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci, ryzyko małopłytkowości istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że małopłytkowość związana ze stosowaniem milrinonu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.8).
W badaniach klinicznych, milrinon wydawał się opóźniać zamykanie przewodu tętniczego u dzieci. Dlatego, jeśli zastosowanie milrinonu u noworodków przedwcześnie urodzonych lub noworodków donoszonych zagrożonych wystąpieniem przetrwałego przewodu tętniczego lub z przetrwałym przewodem tętniczym jest pożądane, należy ocenić stosunek korzyści terapeutycznych do potencjalnego ryzyka (patrz punkt 4.2, 4.8, 5.2 i 5.3).
Specjalne grupy pacjentów Nie ma specjalnych zaleceń dla pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Nie obserwowano wpływu wieku pacjenta na częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Kontrolowane badania farmakokinetyczne nie wykazały odrębności w zakresie farmakokinetyki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Asicor należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek dawkowanie należy dostosować (patrz punkt 4.2.).
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Niezgodności farmaceutyczne: patrz punkt 6.2.
Nie należy podawać furosemidu lub bumetanidu do zestawu do infuzji dożylnych, którym podawany jest milrinonu mleczan, ponieważ nastąpi wytrącenie osadu.
Milrinonu nie wolno rozcieńczać w roztworze wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnej.
W trakcie leczenia milrinonem należy starannie kontrolować gospodarkę wodno-elektrolitową i stężenie kreatyniny w surowicy. Zwiększenie pojemności minutowej serca i w rezultacie nasilenie diurezy może spowodować konieczność zmniejszenia dawki środka moczopędnego. Utrata potasu wynikająca z nasilenia diurezy może usposabiać pacjentów przyjmujących glikozydy naparstnicy do zaburzeń rytmu serca. Dlatego też hipokaliemię należy korygować poprzez suplementację potasem przed leczeniem lub w trakcie leczenia milrinonem.
Równoczesne stosowanie leków o działaniu inotropowym nasila dodatni efekt inotropowy.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Chociaż w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego działania leku na płód ani też szkodliwego wpływu na rozród, bezpieczeństwo stosowania milrinonu u kobiet w ciąży nie zostało jeszcze ustalone. Milrinon może być stosowany w ciąży tylko w przypadku, gdy spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania milrinonu do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Asicor biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność Patrz punkt 5.3.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Asicor na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową, a częstość ich występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
wość*
nie liczby erytrocy tów i (lub) stężenia hemoglob iny Zaburzenia układu immunologiczn ego
anafilakty czny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
mia
Zaburzenia układu nerwowego
zwykle łagodne lub umiarkowane w nasileniu Drżenia Zaburzenia serca
skurcze komorowe
Częstoskurcz komorowy (nietrwały lub trwały)
Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca
Niedociśnienie tętnicze Migotanie komór
Dławica piersiowa / ból w klatce piersiowej
pointes
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
oskrzeli
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
owe wyniki oceny czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
skórne, takie jak wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
w miejscu podania infuzji *U niemowląt i dzieci ryzyko małopłytkowości istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że małopłytkowość związana ze stosowaniem milrinonu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych (patrz punkt 4.4).
Nie ustalono zależności pomiędzy częstością występowania nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu serca a stężeniem milrinonu w osoczu. Zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca są często związane z istnieniem predysponujących czynników ryzyka, takich jak występujące wcześniej zaburzenia rytmu serca, zaburzenia metaboliczne (np. hipokaliemia), zbyt duże stężenie digoksyny w surowicy krwi lub założenie cewnika. Dane kliniczne wskazują, że zaburzenia rytmu serca związane ze stosowaniem milrinonu występują rzadziej u dzieci niż u dorosłych.
Dzieci i młodzież
Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: krwawienia dokomorowe (patrz punkt 4.4)
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Częstość nieznana: przetrwały przewód tętniczy*** (patrz punkt 4.2, 4.4, 5.2 i 5.3)
*** Ciężkie następstwa przetrwałego przewodu tętniczego związane są z występującym jednocześnie nadmiernym przepływem krwi przez płuca, z następującym obrzękiem płuc i krwotokiem oraz zmniejszoną perfuzją narządów, z następującym krwawieniem dokomorowym i martwiczym zapaleniem jelit, co wg opisów z piśmiennictwa fachowego, może prowadzić do zgonu. Brak danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy: Duże dawki produktu leczniczego Asicor mogą spowodować obniżenie ciśnienia (z powodu jego działania rozszerzającego naczynia krwionośne) i zaburzenia rytmu serca.
Postępowanie: W takim przypadku należy przerwać podawanie produktu leczniczego Asicor, aż do ustabilizowania się stanu klinicznego pacjenta. Swoiste antidotum na milrinon nie jest znane, należy zastosować objawowe środki podtrzymujące układ krążenia.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach serca, leki pobudzające pracę serca, z wyłączeniem glikozydów nasercowych; inhibitory fosfodiesterazy kod ATC: C01CE02
Mechanizm działania Milrinon jest lekiem o działaniu inotropowym dodatnim i rozszerzającym naczynia krwionośne o nieznacznym działaniu chronotropowym. Poprawia również relaksację mięśnia lewej komory serca w okresie rozkurczu. Różni się od glikozydów naparstnicy, amin katecholowych i inhibitorów konwertazy angiotensyny budową i sposobem działania.
Działanie farmakodynamiczne Milrinon jest selektywnym inhibitorem izoenzymu fosfodiesterazy typu III w mięśniu sercowym i mięśniach naczyń krwionośnych. Powoduje nieznaczne przyspieszenie przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym, nie ma istotnego wpływu na inne zjawiska elektrofizjologiczne.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych wykazano, że milrinon powoduje natychmiastową poprawę parametrów hemodynamicznych w zastoinowej niewydolności serca, w tym poprawę pojemności minutowej serca, ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc i obwodowego oporu naczyniowego, bez istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca i zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Poprawie parametrów hemodynamicznych w trakcie dożylnego leczenia milrinonem towarzyszy istotna poprawa w zakresie objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca, wyrażona zmianą w klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego.
Dzieci i młodzież: Na podstawie przeglądu piśmiennictwa fachowego zidentyfikowano opisy badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych z powodu zespołu małego rzutu serca po operacji kardiochirurgicznej, wstrząsu septycznego lub nadciśnienia płucnego. Zazwyczaj stosowane dawkowanie obejmowało dawkę nasycającą, która wynosiła 50 do 75 μg/kg mc. podawaną w ciągu zmniejszenie ciśnienia napełniania serca oraz zmniejszenie oporu naczyniowego w krążeniu systemowym i płucnym, przy minimalnych zmianach częstości akcji serca i zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Wyniki badań dotyczących dłuższego stosowania milrinonu są niewystarczające, aby zalecać podawanie milrinonu przez okres dłuższy niż 35 godzin. W niektórych badaniach oceniano stosowanie milrinonu u dzieci i młodzieży z niehiperdynamicznym wstrząsem septycznym (Barton i wsp., 1996; Lindsay i wsp., 1998); wpływ milrinonu na pooperacyjne nadciśnienie płucne po chirurgicznej korekcji wad w tetralogii Fallota (Chu i wsp., 2000); wpływ jednoczesnego zastosowania tlenku azotu i milrinonu na krążenie płucne po operacji Fontana (Cai i wsp., 2008). Wyniki tych badań były niejednoznaczne. Dlatego też nie można zalecić stosowania milrinonu w tych wskazaniach.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie i dystrybucja W badaniach in vitro dotyczących wiązania z białkami wykazano, że przy terapeutycznie istotnych stężeniach w osoczu, 70-91% milrinonu występuje w postaci związanej z białkami. Po upływie sześciu do dwunastu godzin utrzymywania ciągłej infuzji z szybkością 0,50 mikrogramów/kg mc./min osoczowe stężenie milrinonu w stanie stacjonarnym wynosi około 200 ng/ml.
Po podaniu dożylnym pacjentom z niewydolnością serca od 12,5 mikrogramów/kg mc. do półtrwania w fazie eliminacji 2,3 godziny, a klirens 0,13 l/kg mc./godz.
Po podaniu dożylnym pacjentom z niewydolnością serca od 0,20 mikrogramów/kg mc. do 0,7 mikrogramów/kg mc., objętość dystrybucji substancji wynosiła około 0,45 l/kg mc., średni okres półtrwania w fazie eliminacji 2,4 godziny, a klirens 0,14 l/kg mc./godz. Te parametry farmakokinetyczne nie były zależne od dawki. W odróżnieniu od tego, wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu była istotnie zależna od podanej dawki. Za pomocą technik ultrawirowania można wykazać, że w zakresie stężeń w osoczu pomiędzy osocza.
U pacjentów z niewydolnością serca, klirens i okres półtrwania były przedłużone zgodnie z ich, w przeciwieństwie do zdrowych osobników, zaburzeniem czynności nerek. Dane pochodzące od pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) wykazały, że w przypadkach niewydolności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony.
Metabolizm i eliminacja Milrinon u ludzi wydalany jest głównie z moczem. Najważniejsze produkty wydalania to milrinon (83%) i jego metabolit w postaci O-glukuronianu (12%). U zdrowych osobników wydalanie z moczem następuje szybko; około 60% dawki przechodzi do moczu w ciągu dwóch godzin od podania i około 90% w ciągu ośmiu godzin od podania. Średni klirens nerkowy milrinonu podawanego dożylnie wynosi około 0,3 l/min; wskazuje to na czynne wydalanie.
Dzieci i młodzież Milrinon jest szybciej eliminowany z ustroju dzieci niż dorosłych, jednak niemowlęta mają istotnie niższy klirens niż dzieci, a klirens u noworodków przedwcześnie urodzonych jest jeszcze niższy. Następstwem tego szybszego klirensu w porównaniu do dorosłych były niższe stężenia osoczowe milrinonu w stanie stacjonarnym u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek osoczowe stężenia milrinonu w stanie stacjonarnym po upływie 6 do 12 godzin ciągłej infuzji z szybkością 0,5 do 0,75 μg/kg mc./min wynosiły około 100 do 300 ng/ml.
Po infuzji dożylnej z szybkością 0,5 do 0,75 μg/kg mc./min u noworodków, niemowląt i dzieci po operacji kardiochirurgicznej na otwartym sercu, objętość dystrybucji milrinonu wynosi od 0,35 do 0,9 litra/kg mc. bez istotnych różnic w poszczególnych grupach wiekowych. Po infuzji dożylnej z szybkością 0,5 μg/kg mc./min u bardzo niedojrzałych noworodków przedwcześnie urodzonych, zastosowanej w celu zapobiegania systemowemu wypływowi krwi po urodzeniu, objętość dystrybucji milrinonu wynosi około 0,5 litra/kg mc.
W kilku badaniach farmakokinetycznych wykazano, że u dzieci i młodzieży klirens leku wzrasta wraz z wiekiem pacjenta. Niemowlęta mają istotnie niższy klirens niż dzieci (3,4 do 3,8 ml/kg mc./min w porównaniu do 5,9 do 6,7 ml/kg/min). U noworodków klirens milrinonu wynosił około 1,64 ml/kg mc./min, a noworodki przedwcześnie urodzone miały jeszcze niższy klirens (0,64 ml/kg mc./min). Milrinon ma średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący od 2 do 4 godzin u niemowląt i dzieci oraz średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 10 godzin u noworodków przedwcześnie urodzonych.
Stwierdzono, że optymalna dawka milrinonu dla dzieci i młodzieży niezbędna do uzyskania stężenia w osoczu powyżej progu farmakodynamicznej skuteczności wydawała się większa niż dla dorosłych, ale optymalna dawka dla noworodków przedwcześnie urodzonych, po podaniu której uzyskuje się stężenia w osoczu powyżej progu farmakodynamicznej skuteczności wydawała się mniejsza niż dla dzieci.
Przetrwały przewód tętniczy Milrinon jest eliminowany na drodze wydzielania nerkowego, a jego objętość dystrybucji jest ograniczona do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, co wskazuje, że nadmiar płynów oraz zmiany hemodynamiczne związane z przetrwałym przewodem tętniczym mogą mieć wpływ na dystrybucję i wydalanie milrinonu (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.3).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ostra toksyczność Po podaniu doustnym, wartość LD 50
50
szczurów 153 mg/kg mc. Po dożylnym podaniu milrinonu, u królików występują ogniskowe krwotoki w nasierdziu i wsierdziu oraz ogniska włóknienia w mięśniu sercowym (szczególnie w mięśniu brodawkowatym i warstwach sąsiadujących z wsierdziem).
Podostra toksyczność Podostrą toksyczność badano u szczurów i psów. U psów, krwotoki we wsierdziu i włóknienie mięśnia sercowego występowały we wszystkich badanych grupach po podaniu dawki kumulacyjnej i dawek podzielonych milrinonu w ilościach nieznacznie powyżej dawki terapeutycznej.
Podprzewlekła i przewlekła toksyczność Doustne i dożylne podanie milrinonu szczurom, psom i małpom w dawkach terapeutycznych lub dawkach nieznacznie powyżej dawki terapeutycznej prowadziło do zmian degeneracyjnych w mięśniu sercowym, włóknienia i krwotoków podwsierdziowych, szczególnie w okolicy mięśni brodawkowatych lewej komory. Uszkodzenia naczyń wieńcowych z obrzękiem okołotętniczym i odczynem zapalnym obserwowano jedynie u psów.
Rakotwórczość W długotrwałych badaniach nie wykryto działania potencjalnie wywołującego nowotwory u szczurów i myszy. Krwotoki we wsierdziu oraz martwica i włóknienie mięśnia sercowego występowały u szczurów. Przy największych dawkach wykryto zmiany degeneracyjne i włóknienie w mięśniu sercowym u myszy. W żołądkach myszy wykryto martwicę i wrzody.
Mutagenność Szczegółowe badania mutagenności w warunkach in vitro i in vivo dały wyniki negatywne.
Toksyczny wpływ na płodność i rozród Milrinon w dawkach doustnych do 40 razy większych od przeciętnej dawki terapeutycznej u ludzi nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów. Badania nad toksycznym wpływem na rozród u szczurów i królików nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne w dawkach do 10 razy (doustnych) i 2,5 razy (iv.) większych od zwykle stosowanej dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniu obejmującym 3 pokolenia (pokolenie P, F1, F2) szczurów otrzymujących milrinon doustnie, nie wykazano wpływu na rozwój zwierząt i zdolność rozrodu u matek lub potomstwa, nawet w największej dawce (40 razy większej od zwykle stosowanej dawki terapeutycznej u ludzi).
Ekspozycja zarodka/płodu w zależności od stężenia w surowicy krwi matki Przechodzenie milrinonu przez łożysko do płodu wykazano w badaniu ciężarnych małp, które otrzymywały dożylnie dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Stosunek wartości stężeń w surowicy matczynej do poziomów w surowicy płodowej wynosił 4:1.
Młode zwierzęta Przeprowadzono niekliniczne badanie, mające na celu wyjaśnienie działania rozszerzającego przewód tętniczy przez inhibitory fosfodiesterazy typu 3 (ang. PDE 3 – phosphodiesterase 3 innhibitors) u młodych szczurów urodzonych w terminie i różnic w działaniu u dojrzałych i niedojrzałych płodów szczurzych. Pourodzeniowe rozszerzanie przewodu tętniczego przez milrinon badane było z zastosowaniem trzech dawek (10, 1 i 0,1 mg/kg mc.). Rozszerzający wpływ milrinonu na płodowy przewód tętniczy zwężony działaniem indometacyny badany był poprzez równoczesne podanie milrinonu (10, 1 i 0,1 mg/kg mc.) i indometacyny (10 mg/kg mc.) ciężarnej samicy szczura w 21 dniu ciąży (płód dojrzały) i w 19 dniu ciąży (płód niedojrzały). Omawiane badanie in vivo wykazało, że milrinon powoduje zależne od dawki rozszerzenie zwężonego przewodu tętniczego u płodów szczurzych oraz młodych szczurów po urodzeniu. Działanie rozszerzające było silniejsze w przypadku wstrzyknięcia bezpośrednio po porodzie niż 1 godzinę po porodzie. Dodatkowo badanie wykazało, że niedojrzały przewód tętniczy jest bardziej wrażliwy na działanie milrinonu niż dojrzały (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.2).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Kwas (S)-mlekowy glukoza bezwodna woda do wstrzykiwań sodu wodorotlenek (do regulacji pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Następujące substancje czynne lub roztwory do sporządzania/rozcieńczania nie powinny być podawane równocześnie: Furosemid lub bumetanid nie powinny być podawane do zestawu do infuzji dożylnych, którym podawany jest milrinonu mleczan, ponieważ nastąpi wytrącenie osadu. Milrinonu nie wolno rozcieńczać w roztworze wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnej. Nie mieszać produktu leczniczego Asicor z innymi produktami leczniczymi, dopóki nie będą dostępne kolejne dane dotyczące zgodności.
6.3 Okres ważności
Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość po otwarciu przez 72 godziny w temperaturze pokojowej (15-25ºC) lub w warunkach chłodniczych (2-8ºC). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba, że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego (patrz punkt 6.3). Nie zamrażać.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaRoztwory do infuzji rozcieńczone wg zaleceń chlorkiem sodu 4,5 mg/ml (0,45%), chlorkiem sodu Do jednorazowego użytku.
Rozcieńczony roztwór przed podaniem należy obejrzeć, czy nie występują strącenia i zmiany barwy.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUPharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior-Gasse 20 Austria
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 21528
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 października 2013 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: