Letrozole Apotex
Letrozolum
Tabletki powlekane 2,5 mg | Letrozolum 2.5 mg
Apotex Nederland B.V., Holandia
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Letrozole Apotex, 2,5 mg, tabletki powlekane Letrozol
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Letrozole Apotex i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Letrozole Apotex
3. Jak stosować lek Letrozole Apotex
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Letrozole Apotex
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Letrozole Apotex i w jakim celu się go stosuje
Co to jest lek Letrozole Apotex i jak działa Lek Letrozole Apotex zawiera substancję czynną zwaną letrozolem. Letrozol należy do grupy leków zwanych inhibitorami aromatazy. Jest to lek stosowany w hormonalnym (albo „endokrynologicznym”) leczeniu raka piersi. Rozrost raka piersi jest często pobudzany przez estrogeny, które są żeńskimi hormonami płciowymi. Lek Letrozole Apotex zmniejsza ilość estrogenu poprzez hamowanie aktywności enzymu (aromatazy) wpływającego na wytwarzanie estrogenów i dlatego może hamować rozrost nowotworów złośliwych piersi, które do swojego wzrostu potrzebują estrogenów. W wyniku takiego działania leku komórki nowotworowe przestają rosnąć lub rosną wolno i (lub) przestają rozprzestrzeniać się do innych części ciała.
W jakim celu stosuje się lek Letrozole Apotex Lek Letrozole Apotex jest stosowany w leczeniu raka piersi u kobiet po menopauzie, to znaczy kobiet, które przestały miesiączkować.
Lek ten jest stosowany w zapobieganiu nawrotom raka piersi. Może być stosowany jako pierwsze leczenie przed operacją piersi, gdy natychmiastowa operacja nie jest zalecana lub może być stosowany jako pierwsze leczenie po operacji piersi, lub po pięciu latach leczenia tamoksyfenem. Lek Letrozole Apotex jest także stosowany w profilaktyce rozprzestrzeniania się guza piersi do innych części ciała u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi.
W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących działania leku Letrozole Apotex lub przyczyny, dla której został przepisany, należy zwrócić się do lekarza.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku
Należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza. Mogą one być inne niż ogólne informacje zawarte w tej ulotce.
Kiedy nie stosować leku Letrozole Apotex: • jeśli pacjentka ma uczulenie na letrozol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6), • jeśli pacjentka nadal miesiączkuje, tzn. jest jeszcze przed menopauzą, • jeśli pacjentka jest w ciąży, • jeśli pacjentka karmi piersią. Nie stosować leku, jeśli którykolwiek z tych punktów dotyczy pacjentki - należy poradzić się lekarza.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Letrozole Apotex należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą • jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba nerek, • jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba wątroby, • w przypadku osteoporozy lub gdy u pacjentki wystąpiły wcześniej złamania kości (patrz także punkt "Kontrola podczas leczenia lekiem Letrozole Apotex” w punkcie 3).
Letrozol może powodować stan zapalny lub uszkodzenie ścięgna (patrz punkt 4). Jeśli u pacjentki wystąpi ból lub obrzęk ścięgna, należy odciążyć bolesne miejsce i skontaktować się z lekarzem.
Jeśli którykolwiek z tych punktów dotyczy pacjentki, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Lekarz weźmie pod uwagę te informacje w czasie leczenia lekiem Letrozole Apotex.
Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Nie należy stosować tego leku u dzieci i młodzieży.
Pacjentki w podeszłym wieku (65 lat i starsze) Pacjentki w wieku 65 lat i starsze mogą stosować lek w takich samych dawkach jak inne dorosłe pacjentki.
Letrozole Apotex a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjentkę obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować, w tym także lekach dostępnych bez recepty.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność • Lek Letrozole Apotex należy stosować wyłącznie wtedy, kiedy pacjentka jest po menopauzie. Jednak lekarz omówi z pacjentką konieczność stosowania skutecznej metody zapobiegania ciąży, ponieważ pacjentka może nadal zajść w ciążę podczas leczenia lekiem Letrozole Apotex. • Nie wolno stosować leku Letrozole Apotex, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, ponieważ leczenie może mieć szkodliwy wpływ na dziecko.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Jeśli u pacjentki wystąpią zawroty głowy, uczucie zmęczenia, senność lub ogólnie złe samopoczucie, nie może ona prowadzić samochodu, obsługiwać narzędzi i urządzeń mechanicznych, aż do chwili, gdy samopoczucie pacjentki będzie znowu prawidłowe.
Lek Letrozole Apotex zawiera laktozę Lek Letrozole Apotex zawiera laktozę jednowodną (cukier mleczny). Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
3. Jak stosować lek Letrozole Apotex
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka leku Letrozole Apotex przyjmowana raz na dobę. Przyjmowanie leku Letrozole Apotex o tej samej porze każdego dnia ułatwia zapamiętanie, kiedy należy zażyć tabletkę. Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku i zawsze należy ją połykać w całości popijając szklanką wody lub innego płynu.
Jak długo stosować lek Letrozole Apotex Należy przyjmować lek Letrozole Apotex codziennie tak długo, jak to zalecił lekarz. Może zajść konieczność przyjmowania leku przez kilka miesięcy, a nawet lat. W razie jakichkolwiek pytań o to, jak długo przyjmować lek Letrozole Apotex, należy zwrócić się do lekarza.
Kontrola podczas leczenia lekiem Letrozole Apotex Ten lek należy zawsze stosować pod ścisłym nadzorem medycznym. Lekarz będzie regularnie kontrolował stan zdrowia pacjentki, aby sprawdzić czy wynik leczenia jest właściwy.
Lek Letrozole Apotex może powodować ścieńczenie lub ubytki w tkance kostnej (osteoporozę) wynikające ze zmniejszenia stężenia estrogenów w organizmie. Lekarz może zlecić pomiar gęstości kości pacjentki (badanie kontrolne w kierunku osteoporozy) przed leczeniem, podczas i po zakończeniu leczenia.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Letrozole Apotex Jeśli pacjentka przyjęła większą niż zalecana dawkę leku Letrozole Apotex lub gdy przypadkowo zrobił to ktoś inny, należy natychmiast zgłosić się do lekarza lub szpitala. Należy pokazać opakowanie leku. Może być konieczne leczenie.
Pominięcie zastosowania leku Letrozole Apotex • Jeśli do przyjęcia następnej dawki leku pozostało niewiele czasu (np. 2 lub 3 godziny), należy pominąć zapomnianą dawkę, a kolejną dawkę przyjąć o stałej porze. • W innym przypadku należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną zażyć o stałej porze. • Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Letrozole Apotex Nie należy przerywać stosowania leku Letrozole Apotex bez porozumienia z lekarzem. Patrz także powyżej punkt „Jak długo stosować lek Letrozole Apotex”.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i zwykle przemija w czasie kilku dni lub kilku tygodni leczenia.
Niektóre z nich, takie jak uderzenia gorąca, łysienie lub krwawienie z pochwy mogą być spowodowane niedoborem estrogenów w organizmie.
Nie należy niepokoić się z powodu wymienionych poniżej możliwych działań niepożądanych. Mogą one w ogóle nie wystąpić.
Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie: Działania niepożądane leku występujące rzadko lub niezbyt często (tzn. działania mogące wystąpić u • Osłabienie, porażenie lub brak czucia w jakiejkolwiek części ciała (zwłaszcza w ręce lub nodze), utrata koordynacji, nudności lub trudności z mówieniem bądź oddychaniem (objawy zaburzeń mózgowych, np. udaru). • Nagły uciskający ból w klatce piersiowej (objaw zaburzeń serca). • Trudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, omdlenia, szybkie tętno, niebieskawe zabarwienie skóry lub nagły ból ramienia, nogi lub stopy (objawy świadczące o powstaniu skrzepu krwi). • Opuchnięcie i zaczerwienienie wzdłuż żyły, niezwykle tkliwe i bolesne po dotknięciu. • Wysoka gorączka, dreszcze lub owrzodzenia jamy ustnej spowodowane zakażeniami (brak białych krwinek). • Ciężkie, utrzymujące się niewyraźne widzenie. Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.
Należy również natychmiast poinformować lekarza, jeśli podczas leczenia lekiem Letrozole Apotex u pacjentki wystąpi którykolwiek z tych objawów: • Opuchnięcie, głównie twarzy i gardła (objawy reakcji alergicznej). • Żółte zabarwienie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, ciemne zabarwienie moczu (objawy zapalenia wątroby). • Wysypka, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy na wargach, oczach lub w jamie ustnej, łuszczenie się skóry, gorączka (objawy zaburzeń skóry).
Niektóre działania niepożądane występują bardzo często. Mogą one wystąpić u ponad 10 na 100 pacjentek. • Uderzenia gorąca • Zwiększone stężenie cholesterolu (hipercholesterolemia) • Uczucie zmęczenia • Nasilone pocenie się • Ból kości i stawów (artralgia) Jeśli którykolwiek z tych objawów wystąpi u pacjentki w ciężkim stopniu, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Niektóre działania niepożądane występują często. Mogą one wystąpić u 1 do 10 na 100 pacjentek. • Wysypka skórna • Ból głowy • Zawroty głowy • Złe samopoczucie ogólne • Zaburzenia układu pokarmowego takie, jak nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, biegunka • Wzmożony apetyt lub utrata apetytu • Ból mięśni • Ścieńczenie lub utrata tkanki kostnej (osteoporoza), prowadzące w niektórych przypadkach do
• Opuchnięcie ramion, dłoni, stóp i kostek (obrzęk) • Depresja • Zwiększenie masy ciała • Łysienie • Wzrost ciśnienia krwi (nadciśnienie) • Ból brzucha • Suchość skóry
• Krwawienie z dróg rodnych • Kołatania serca, przyspieszona akcja serca • Sztywność stawów (zapalenie stawów) • Ból w klatce piersiowej Jeśli którykolwiek z tych objawów wystąpi u pacjentki w stopniu ciężkim, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Inne działania niepożądane występują niezbyt często. Mogą one wystąpić u 1 do 10 na 1000 pacjentek. • Zaburzenia układu nerwowego takie jak lęk, nerwowość, drażliwość, senność, problemy
• Zaburzenia zmysłów, zwłaszcza dotyku • Zaburzenia oczu takie jak niewyraźne widzenie, podrażnienie oczu • Zaburzenia skórne takie jak świąd (pokrzywka) • Wydzielina z dróg rodnych lub suchość pochwy • Ból piersi • Gorączka • Pragnienie, zaburzenia smaku, suchość jamy ustnej • Suchość błon śluzowych • Zmniejszenie masy ciała • Zakażenie dróg moczowych, częstsze oddawanie moczu • Kaszel • Zwiększenie aktywności enzymów • Zażółcenie skóry i oczu • Wysokie stężenie bilirubiny (produktu rozpadu krwinek czerwonych) we krwi • Zapalenie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości)
Działania niepożądane występujące rzadko (mogą wystąpić u 1 na 1000 pacjentek): • Zerwanie ścięgna (tkanki miękkiej łączącej mięśnie i kości)
Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania Palec zatrzaskujący, schorzenie, w którym palec lub kciuk pozostaje w zgiętej pozycji. Jeśli którykolwiek z tych objawów wystąpi u pacjentki w stopniu ciężkim, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, e-mail: [email protected] . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Letrozole Apotex
• Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. • Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po określeniu “EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6.
Co zawiera lek Letrozole Apotex • Substancją czynną leku jest letrozol. Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu.
• Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa typu A, magnezu stearynian, hypromeloza, hydroksypropyloceluloza, makrogol 8000, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172).
Jak wygląda lek Letrozole Apotex i co zawiera opakowanie • Ciemnożółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wyrytym ‘APO’ po jednej stronie i ‘LET’ nad ‘2,5’ po drugiej stronie. • Pudełko zawiera 30 tabletek powlekanych pakowanych w blistry.
Podmiot odpowiedzialny: Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 Holandia
Wytwórca: Apotex Nederland B.V. Archimedesweg 2 Holandia
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 10.2019
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Letrozole Apotex, 2,5 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Ciemnożółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane z wyrytym ‘APO’ po jednej stronie i ‘LET’ nad ”2,5” po drugiej stronie.
Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
• Leczenie uzupełniające kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego raka piersi z receptorami dla hormonów. • Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. • Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. • Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym. • Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.
Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku Zalecana dawka produktu leczniczego Letrozole Apotex wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentek w podeszłym wieku.
U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktem leczniczym Letrozole Apotex należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji nowotworu.
W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie produktem leczniczym Letrozole Apotex należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze.
W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Letrozole Apotex może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Letrozole Apotex oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia.
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Letrozole Apotex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Letrozole Apotex u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są ograniczone dane i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Letrozole Apotex u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Letrozole Apotex u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Sposób podawania Produkt leczniczy Letrozole Apotex należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Pominiętą dawkę leku należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli jednak nadchodzi już czas przyjęcia kolejnej dawki (w ciągu 2 lub 3 godzin), należy pominąć zapomnianą dawkę leku i powrócić do zwykłego planu dawkowania. Nie należy podwajać dawki leku, ponieważ po podaniu dawek dobowych większych niż zalecana dawka wynosząca 2,5 mg obserwowano nieproporcjonalne zwiększenie pola AUC (patrz punkt 5.2).
4.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Stan przed menopauzą • Ciąża (patrz punkt 4.6) • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Menopauza
U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie menopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Letrozole Apotex należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Letrozole Apotex mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.
Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego Letrozole Apotex nie było badane u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego Letrozole Apotex należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści jego zastosowania u każdej pacjentki.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), AUC i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Takie pacjentki powinny więc pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2).
Wpływ na kości Produkt leczniczy Letrozole Apotex jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być monitorowane ze względu na rozwój osteoporozy podczas leczenia letrozolem i po nim. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).
Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Letrozole Apotex z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).
Zapalenie i zerwanie ścięgna Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8).
Ponieważ tabletki zawierają laktozę, produkt leczniczy Letrozole Apotex nie jest zalecany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, ciężkim niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego zawierającego letrozol w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami. W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie, 2C19 cytochromu P450, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Należy dlatego zachować
ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez ww. izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym Letrozol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których wyraźnie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem, mimo wyraźnie stwierdzonego wieku pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne.
Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe) letrozol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Letrozol jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.
Letrozol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią
Płodność Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu produktu leczniczego zawierającego letrozol obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszano senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.
Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawowe, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności.
Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu produktu leczniczego zawierającego letrozol są: zdarzenia w obrębie kośćca takie jak osteoporoza i (lub)
złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego zawierającego letrozol została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego letrozol do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1:
Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często (≥10%); często (≥1% do <10%); niezbyt często (≥0,1% do <1%); rzadko (≥0,01% do <0,1%); bardzo rzadko (<0,01%); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Ból nowotworowy 1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipercholesterolemia Często: Jadłowstręt, wzmożony apetyt Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: Zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego) Często: Kołatania serca 1
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Często: Nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich) Rzadko: Zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: Duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, niestrawność 1 , zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia i żółtaczka Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Zwiększona potliwość Często: Łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), suchość skóry Niezbyt często: Świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni, ból kości 1 , osteoporoza, złamania kości i zapalenie stawów Niezbyt często: Zapalenie ścięgna Rzadko: Zerwanie ścięgna Częstość nieznana: Palec zatrzaskujący Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zwiększenie częstości oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Krwawienia z dróg rodnych Niezbyt często: Wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne) Często: Obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: Obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie masy ciała Niezbyt często: Zmniejszenie masy ciała
1
Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem-tamoksyfenem:
Tabela 2 Monoterapia uzupełniająca produktem leczniczym zawierającym letrozol w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem - zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice
Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość występowania
n = 2448 n = 2447
Podczas leczenia (mediana 5 lat) Jakikolwiek czas po randomizacji (mediana 8 lat) Podczas leczenia (mediana Jakikolwiek czas po randomizacji (mediana 8 lat) Złamanie kości 10,2%
7,2%
Osteoporoza 5,1%
2,7%
Zdarzenia zakrzepowo- zatorowe 2,1%
3,6%
Zawał mięśnia sercowego 1,0%
0,5%
Hiperplazja endometrium /rak endometrium 0,2%
2,3%
Uwaga: ”Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. „Dowolny czas” obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu leczenia w ramach badania. Różnice w oparciu o współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności.
Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z letrozolem stosowanym w monoterapii - zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice
Letrozol monoterapia Letrozol - >tamoksyfen Tamoksyfen- > letrozol
n = 1535 n = 1527 n = 1541
Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,6% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg rodnych 6,3% 9,6%** 12,7%** * Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem Uwaga: Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego zaprzestaniu.
Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla produktu leczniczego zawierającego letrozol i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%).
W przedłużonym leczeniu uzupełniającym-odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); nowe przypadki dusznicy lub nasilenie istniejącej dusznicy (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenia zakrzepowo- zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%).
Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice w dwóch grupach leczenia.
Działania niepożądane w obrębie kośćca Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dotyczące kośćca, w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2.
W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych produktem leczniczym zawierającym letrozol wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4% a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6.4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku produktu leczniczego zawierającego letrozol i 3 lata w przypadku placebo.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.
Nie jest znane specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania; należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właśc iwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna:
inhibitor aromatazy, kod ATC: L02BG04.
Rezultat działania farmakodynamicznego Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem terapii nowotworów w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede wszystkim androstendion i testosteron - w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać biosyntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze zahamowanie aktywności aromatazy.
Letrozol jest niesteroidowy inhibitorem aromatazy. Hamuje on aktywność aromatazy, konkurując z nią o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450. Powoduje to zahamowanie biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.
Letrozol zastosowany w dawce pojedynczej 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg zmniejsza stężenia estronu i estradiolu w surowicy zdrowych kobiet po menopauzie odpowiednio od 75% do 78% oraz o 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maksymalne zmniejszenie stężeń występuje w czasie 48-78 godzin.
U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg zmniejszały stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu od 75% do 95% u wszystkich leczonych pacjentek, w stosunku do wartości podstawowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych stężenia estronu i siarczanu estronu były w wielu przypadkach poniżej granicy ich wykrywalności, co wskazuje na silniejsze zahamowanie biosyntezy estrogenów w wyniku podania tych dawek. Zahamowanie wytwarzania estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.
Letrozol wykazuje dużą swoistość w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia wytwarzania hormonów steroidowych w nadnerczach. U pacjentek po menopauzie stosujących letrozol w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie odnotowano klinicznie istotnych zmian stężenia kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach stosowania letrozolu w dawkach dobowych 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg, nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu ani kortyzolu. Nie jest więc konieczne stosowanie leczenia uzupełniającego glikokortykosteroidami i mineralokortykosteroidami.
U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie odnotowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. Podobnie, u pacjentek po menopauzie, leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg, nie wykazano zmian stężeń androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zahamowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów. Letrozol nie wpływa także na stężenia LH i FSH w osoczu pacjentek ani na czynność gruczołu tarczowego, ocenianą za pomocą oznaczenia wychwytu TSH, T 4
3 .
Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98 Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. l etrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-free survival - DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. - Time to distant metastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free survival - DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival - OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi.
Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.
Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.
Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy (populacja ITT)
Pierwszorzędowa Analiza Główna Mediana czasu obserwacji 26 miesięcy Mediana czasu obserwacji 60 miesięcy
Letrozol n=4003 Tamoksy fen n=4007 HR (95% CI) p Letrozol n=4003 Tamoksy fen n=4007 HR (95% CI) p Przeżycie bez choroby (pierwszorzędowy) –zdarzenia (definicja protokołu 2 ) (0,70; 0,93) 0,003 (0,77; 0,96) 0,008 Przeżywalność całkowita (drugorzędowy) Liczba zgonów (0,70; 1,06) (0,75; 1,01) HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie) 2
Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (tylko grupy monoterapii) W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii produktem leczniczym zawierającym letrozol w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem, z uwzględnieniem wyłącznie grup monoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis - MAA) (mediana czasu trwania leczenia uzupełniającego: 5 lat).
Tabela 5 Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy czasie obserwacji o medianie wynoszącej 96 miesięcy (populacja ITT)
Letrozol n=2463 Tamoksyfen n=2459 HR (95% CI) Wartość p Zdarzenia DFS (pierwszorzędowy) 2
Czas do odległych przerzutów (drugorzędowy) Przeżywalność całkowita (drugorzędowy) - zgony Analiza ucięta DFS 3
Analiza ucięta OS 3
Test logarytmiczny rang, z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie) Zdarzenia DFS: wznowa miejscowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny
Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem
Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) Analiza Leczenia Sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).
Tabela 6 Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA)
n Liczba zdarzeń 1
HR (97,5% przedział ufności) Wartość p w modelu Coxa [Letrozol →] Tamoksyfen Letrozol Definicja protokołu, z uwzględnieniem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w narządzie
Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii
Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem porównań par z randomizacji (Tabela 7).
Tabela 7 Analizy Leczenia Sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia bez choroby (populacja ITT STA-R)
Letrozol → Tamoksyfen Letrozol Liczba pacjentek Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) Współczynnik ryzyka 1
1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol → Tamoksyfen Tamoksyfen Liczba pacjentek Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) Współczynnik ryzyka 1
0,92 (0,75; 1,12) 1
2
Badanie D2407 Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na wprowadzenie leku do obrotu, w celu porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.
Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.
U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score -1.9) wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).
Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.
Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań - 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.
W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i zmniejszenie to utrzymywało się po kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.
Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17) W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (MA-17), z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie, chorych na raka piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym, pacjentki po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy otrzymującej produkt leczniczy zawierający letrozol lub placebo.
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby, definiowane jako okres pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiej piersi.
Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia, przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej: letrozol 51 zgonów; placebo 62; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56; 1.19).
W konsekwencji, po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienić terapię na leczenie produktem leczniczym zawierającym letrozol przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1 551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na produkt leczniczy zawierający letrozol po (mediana) 31 miesięcach (zakres 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy.
Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu produktu leczniczego zawierającego letrozol.
Tabela 8 Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT)
miesięcy Mediana czasu obserwacji 62 miesiące
n=2582 Placebo n=2586 HR (95% CI) 2
wartość p Letrozol n=2582 Placebo n=2586 HR (95% CI) 2
wartość p Przeżycie bez choroby 3
Zdarzenia 92 (3,6%) (6,0%) 0,58 (0,45; 0,76) 0,00003 (8,1%) (11,1%) 0,75 (0,63; 0,89)
Wskaźnik 4-letniego DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Przeżycie bez choroby 3 , w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny Zdarzenia 122 193 0,62 344 402 0,89
miesięcy Mediana czasu obserwacji 62 miesiące
n=2582 Placebo n=2586 HR (95% CI) 2
wartość p Letrozol n=2582 Placebo n=2586 HR (95% CI) 2
wartość p (4,7%) (7,5%) (0,49; 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77; 1,03) Wskaźnik 5-letniego DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% Odległe przerzuty Zdarzenia 57 (2,2%) (0,44; 0,84) 142(5,5%) 169 (6,5%) 0,88 (0,70; 1,10) Przeżywalność całkowita Zgony 51 (2,0%) (0,56; 1,19) (9,1%) (9,0%) 1,13 (0,95; 1,36) Zgony 4
5
(9,1%) 170 6
(6,6%) 0,78 (0,64; 0,96) HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności 1
(60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło na leczenie letrozolem po 31 miesiacach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia. 2
chemioterapii uzupełniającej.
odległe przerzuty lub rak drugiej piersi. 4
zmiana miała miejsce) w grupie placebo. 5
6
W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z witaminą D, zmniejszenie wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym było większe w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).
W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów.
W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów - uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie częściej w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni.
Leczenie neoadjuwantowe Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-
T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02), zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś). W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej.
Leczenie pierwszego rzutu Przeprowadzono jedno, kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne, w celu porównania letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg jako leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.
Wyniki przedstawiono w Tabeli 9:
Tabela 9 Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące
Zmienna Wskaźnik Letrozol n = 453 Tamoksyfen n = 454 Czas do progresji choroby Mediana (95% CI dla mediany) 9,4 miesięcy (8,9; 11,6 miesięcy) 6,0 miesięcy (5,4; 6,3 miesiąca) Wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI dla HR) 0,72 (0,62; 0,83 miesięcy) p<0,0001 Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie (ORR) CR + PR (95% CI dla wskaźnika) (28, 36%) (17, 25%) Iloraz szans (95% CI ilorazu szans) 1,78 (1,32; 2,40) p = 0,0002
Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od wcześniejszego stosowania antyestrogenowej terapii uzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesięcy dla letrozolu i 6,4 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich oraz mediana 8,3 miesięcy dla letrozolu i 4,6 miesięcy dla tamoksyfenu u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych.
Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawie całkowicie zakończone do 36 miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).
Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w
przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53, różnica nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu odniesieniu do całkowitego okresu przeżycia, można przypisać krzyżowemu modelowi badania.
Leczenie drugiego rzutu Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, leczonych wcześniej antyestrogenami.
Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenia letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu, stwierdzono w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2).
W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy między leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i przeżywalności całkowitej (p=0,002).
Rak piersi u mężczyzn Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Letrozol szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego (średnia biodostępność całkowita wynosi 99,9%). Pokarm zmniejsza nieznacznie szybkość wchłaniania (mediana t max : 1 godzina na czczo w porównaniu z 2 godzinami po posiłku; średnie C max : 129 ± 20,3 nmol/l na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/1 po posiłku), ale wielkość wchłaniania (AUC) nie zmienia się. Ponieważ uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia, letrozol może być przyjmowany bez względu na czas posiłku.
Dystrybucja Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia występującego w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14 C około 82% radioaktywności w osoczu stanowił letrozol w postaci nie zmienionej, więc ekspozycja układowa na metabolity była niewielka. Letrozol szybko i w szerokim zakresie jest dystrybuowany do tkanek. Pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około l,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolizm Główną drogą eliminacji letrozolu (Cl metab = 2,l l/h) jest przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieczynnego metabolitu – karbinolu. Proces ten zachodzi stosunkowo powoli w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (ok. 90 l/h). Wykazano, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie z moczem i kałem spełnia mniejszą rolę w całkowitej eliminacji letrozolu. W okresie 2 tygodni od podania zdrowym ochotniczkom po menopauzie 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14 C, w moczu wykryto 88,2 ± 7,6% radioaktywności, a 3,8 ± 0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% stanowił letrozol w postaci niezmienionej.
Eliminacja Okres półtrwania letrozolu w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 do 4 dni. Podawanie 2,5 mg letrozolu na dobę powoduje wystąpienie stanu równowagi w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenia w osoczu w stanie równowagi są około 7 razy większe niż stężenia oznaczone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast od 1,5 do 2 razy większe niż wartości w stanie równowagi przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Ponieważ stężenia letrozolu w stanie równowagi utrzymują się na stałym poziomie przez cały okres stosowania leku, można wnioskować, że kumulacja letrozolu nie występuje.
Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych o wartości do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg obserwowano niewielkie, nieproporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC. Dysproporcja prawdopodobnie wynika z wysycenia metabolicznych procesów eliminacji. Stężenie w stanie stacjonarnym było osiągane po 1 –
Specjalne grupy pacjentów Pacjentki w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu.
Zaburzenia czynności nerek W badaniu u 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (klirens dobowy kreatyniny wynosił od 9 do 116 ml/min) nie obserwowano wpływu pojedynczej dawki 2,5 mg letrozolu na jego farmakokinetykę. Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie letrozolu, przeprowadzono analizę kowariancji z wykorzystaniem danych z dwóch badań osiowych (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Szacowany klirens kreatyniny (CLcr) [zakres wartości w badaniu AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres wartości w badaniu AR/BC3: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 w leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie dostarczyły dowodów na niekorzystny wpływ letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Biorąc to pod uwagę, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr≥ 10 ml/min). Informacje od pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min) są nieliczne.
Zaburzenia czynności wątroby W podobnym badaniu, przeprowadzonym u ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby (B w skali Child-Pugh), średnie wartości AUC były o 37% większe niż u zdrowych ochotników, ale nadal pozostawały w zakresie takim, jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po jednorazowym podaniu ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkim zaburzeniem wątroby (C wg Child-Pugh) i zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t 1/2
pacjentów letrozol należy stosować zachowując ostrożność i po rozważeniu stosunku potencjalnego ryzyka do korzyści.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach przedklinicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.
Letrozol podawany gryzoniom w dawkach do 2000 mg/kg mc wykazywał niewielką toksyczność ostrą. U psów, letrozol podawany w dawce 100 mg/kg mc powodował objawy umiarkowanej toksyczności.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (do 12 miesięcy), przeprowadzonych na szczurach i psach, główne obserwowane objawy toksyczności mogą wynikać z właściwości farmakologicznych letrozolu. Dla obu gatunków wartość NOAEL (graniczna dawka nie powodująca działań niepożądanych) wynosiła 0,3 mg/kg mc.
Zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo letrozol nie wykazywał działania mutagennego.
W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczości u samców szczurów nie odnotowano występowania nowotworów wynikających ze stosowania letrozolu. U samic, zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów sutka były spowodowane działaniem letrozolu.
Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Obserwacje niekliniczne ograniczały się do tych, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż w oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach tylko takie miały znaczenie dla bezpiecznego stosowania u człowieka.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki : Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Magnezu stearynian.
Otoczka tabletki : Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172).
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Pudełko tekturowe zawiera 14, 28, 30 lub 100 tabletek powlekanych pakowanych w blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaBrak specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUApotex Europe B.V. Archimedesweg 2 Holandia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04/10/2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24.06.2016
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
02.10.2019