Lazivir
Lamivudinum + Zidovudinum
Tabletki powlekane 150 mg + 300 mg | Lamivudinum 150 mg + Zidovudinum 300 mg
Celon Pharma S.A., Polska
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Lazivir, 150 mg + 300 mg, tabletki powlekane
Lamiwudyna + Zydowudyna
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Lazivir i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Lazivir
3. Jak stosować lek Lazivir
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Lazivir
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Lazivir i w jakim celu się go stosuje
Lazivir jest stosowany w leczeniu zakażeń wirusem ludzkiego upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci. Lazivir zawiera dwie substancje czynne stosowane w leczeniu zakażeń HIV: lamiwudynę i zydowudynę. Obie te substancje należą do grupy leków przeciwretrowirusowych, nazywanych nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI).
Lazivir nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV; zmniejsza on liczbę wirusów oraz utrzymuje ją na niskim poziomie. Zwiększa on także liczbę komórek CD4 we krwi. Komórki CD4 to rodzaj białych krwinek, które pełnią istotną rolę, wspomagając zwalczanie zakażeń przez organizm.
Nie wszyscy pacjenci reagują na leczenie lekiem Lazivir w ten sam sposób. Skuteczność leczenia będzie kontrolowana przez lekarza prowadzącego.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Lazivir
Kiedy nie stosować leku Lazivir jeśli pacjent ma uczulenie na substancje czynne lamiwudynę lub zydowudynę, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), jeśli u pacjenta występuje bardzo mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość) lub bardzo mała liczba białych krwinek (neutropenia).
Należy skonsultować się z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjent przypuszcza, że dotyczą go opisane powyżej okoliczności.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Niektórzy pacjenci stosujący Lazivir lub inne skojarzone leczenie przeciw HIV są bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych. Pacjent powinien wiedzieć o tym dodatkowym ryzyku: jeśli kiedykolwiek w przeszłości u pacjenta występowały choroby wątroby, w tym zapalenie wątroby typu B lub C (jeśli pacjent ma zapalenie wątroby typu B, nie powinien przerywać stosowania leku Lazivir bez zalecenia lekarza, ponieważ może nastąpić nawrót zapalenia wątroby), jeśli pacjent ma dużą nadwagę (szczególnie w przypadku kobiet), jeśli pacjent choruje na cukrzycę i stosuje insulinę.
Należy poinformować lekarza, jeśli którekolwiek z powyższych okoliczności dotyczą pacjenta. Lekarz może w trakcie leczenia zalecić wykonanie dodatkowych badań kontrolnych, w tym badania krwi. Więcej informacji, patrz punkt 4.
Zwracanie uwagi na ważne objawy
U niektórych pacjentów przyjmujących leki stosowane w zakażeniu HIV mogą wystąpić inne powikłania, które mogą być poważne. Pacjent powinien zapoznać się z informacjami o ważnych oznakach i objawach, na które powinien zwrócić uwagę podczas stosowania leku Lazivir.
Należy przeczytać informację ‘Inne działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażeń HIV’, zawartą w punkcie 4 tej ulotki.
Ochrona innych ludzi
Zakażenie HIV może być przenoszone przez kontakty seksualne z osobami zakażonymi lub przez zakażoną krew (np. poprzez używanie wspólnych igieł do wstrzykiwań). Pacjent nadal może przenosić wirusa HIV podczas stosowania tego leku, pomimo że skuteczna terapia przeciwretrowirusowa zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem środki ostrożności konieczne w celu uniknięcia zakażania innych osób.
Lek Lazivir a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Jeśli pacjent rozpoczyna stosowanie nowego leku podczas stosowania leku Lazivir, należy pamiętać, aby poinformować o tym lekarza lub farmaceutę.
Następujących leków nie należy stosować z lekiem Lazivir:
inne leki zawierające lamiwudynę, stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu B, emtrycytabina, stosowana w leczeniu zakażenia HIV, stawudyna lub zalcytabina, stosowane w leczeniu zakażeń HIV, rybawiryna lub iniekcje gancyklowiru, stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych, duże dawki ko-trimoksazolu stosowanego jako antybiotyk, kladrybina stosowana w leczeniu białaczki włochatokomórkowej.
Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent jest leczony którymkolwiek z tych leków.
Niektóre leki mogą zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych lub nasilić już występujące.
Są to: walproinian sodu, stosowany w leczeniu padaczki, interferon, stosowany w leczeniu zakażeń wirusowych, pirymetamina, stosowana w leczeniu malarii i innych zarażeń pasożytniczych, dapson, stosowany w zapobieganiu zapaleniu płuc i w leczeniu zakażeń skóry, flukonazol lub flucytozyna, stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych, takich jak drożdżyca, pentamidyna lub atowakwon, stosowane w leczeniu zarażeń pasożytniczych, takich jak pneumocystodoza, amfoterycyna lub ko-trimoksazol, stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, probenecyd, stosowany w leczeniu dny oraz podobnych schorzeń i stosowany jednocześnie z niektórymi antybiotykami, w celu zwiększenia ich efektywności, metadon, stosowany jako substytut heroiny, winkrystyna, winblastyna lub doksorubicyna, stosowane w leczeniu nowotworów.
Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent jest leczony którymkolwiek z tych leków.
Niektóre leki oddziałują z lekiem Lazivir. Należą do nich: klarytromycyna, antybiotyk.
Jeśli pacjent stosuje klarytromycynę, powinien przyjmować jej dawkę co najmniej 2 godziny przed zażyciem lub po zażyciu leku Lazivir. fenytoina, stosowana w leczeniu padaczki.
Jeśli pacjent przyjmuje fenytoinę, należy poinformować o tym lekarza prowadzącego. Lekarz prowadzący może zalecić obserwację pacjenta podczas stosowania leku Lazivir.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem leku w celu omówienia możliwych działań niepożądanych oraz korzyści i zagrożeń, wynikających dla niej i dla dziecka ze stosowania leku Lazivir podczas ciąży.
Ciąża Lazivir i podobne leki mogą powodować działania niepożądane u nienarodzonych dzieci. Jeśli pacjentka zaszła w ciążę w czasie stosowania leku Lazivir, lekarz może zalecić dodatkowe badania płodu, (w tym badania krwi) w celu upewnienia się, że jego rozwój jest prawidłowy.
U dzieci, których matki przyjmowały w okresie ciąży leki z grupy NRTI (leki takie jak Lazivir) możliwość zakażenia wirusem HIV jest zmniejszona. Korzyść ta przeważa ryzyko związane z wystąpieniem działań niepożądanych.
Karmienie piersią Kobiety zakażone HIV nie mogą karmić dzieci piersią, ponieważ może dojść do przeniesienia zakażenia HIV na dziecko przez mleko matki.
Jeśli pacjentka karmi piersią lub zamierza karmić piersią powinna niezwłocznie poradzić się lekarza prowadzącego.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Lazivir może powodować zawroty głowy i inne działania niepożądane zaburzające zdolność
koncentracji. Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, chyba że pacjent czuje się dobrze.
Lek Lazivir zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Lazivir
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Tabletki należy połknąć, popijając wodą. Lazivir można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego.
Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, może ją rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości pokarmu lub płynu, a następnie przyjąć całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu.
Stały kontakt z lekarzem prowadzącym
Lazivir pomaga opanować chorobę. Należy przyjmować go codziennie, aby zatrzymać postęp choroby. Mogą pojawić się inne zakażenia i choroby związane z zakażeniem HIV. Należy pozostawać w stałym kontakcie z lekarzem prowadzącym i nie przerywać stosowania leku Lazivir bez zalecenia lekarza prowadzącego.
Jakie dawki należy stosować
Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg
Zwykle stosowana dawka leku Lazivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Tabletki należy przyjmować w regularnych odstępach czasu, z przerwą około 12 godzin między przyjęciem kolejnej tabletki.
Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg
Zwykle stosowaną początkową dawką leku Lazivir jest pół (1/2) tabletki rano i cała tabletka wieczorem.
Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg
Zwykle stosowaną początkową dawką leku Lazivir jest pół (1/2) tabletki rano i pół (1/2) tabletki wieczorem.
U dzieci o masie ciała poniżej 14 kg lamiwudynę i zydowudynę (składniki leku Lazivir) należy podawać oddzielnie.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Lazivir
Jeśli pacjent przypadkowo przyjął większą niż zalecana dawkę leku Lazivir, należy powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu lub farmaceucie albo skontaktować się z najbliższym oddziałem doraźnej pomocy medycznej w celu uzyskania dalszych porad.
Pominięcie zastosowania leku Lazivir
W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe. Dalej kontynuować
leczenie jak przedtem. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Podczas leczenia zakażenia HIV nie zawsze jest możliwe stwierdzenie, czy jakiś objaw niepożądany został spowodowany przez lek Lazivir, inne przyjmowane w tym samym czasie leki, czy przez zakażenie HIV. Z tego powodu bardzo ważne jest, aby informować lekarza o wszelkich zmianach w stanie zdrowia.
Oprócz wymienionych poniżej działań niepożądanych leku Lazivir, podczas stosowania skojarzonego leczenia zakażenia HIV mogą wystąpić także inne objawy.
Ważne jest, aby przeczytać informację zamieszczoną poniżej w punkcie „Inne możliwe działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażenia HIV”.
Bardzo częste objawy niepożądane Mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów: ból głowy, nudności.
Częste objawy niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów: wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu, zawroty głowy, zmęczenie, osłabienie, gorączka (wysoka temperatura), ogólne złe samopoczucie, trudności w zasypianiu (bezsenność), ból mięśni i uczucie dyskomfortu, bóle stawów, kaszel, podrażnienie nosa lub wodnisty katar, wysypka, wypadanie włosów.
Częste objawy niepożądane, mogące ujawnić się w wynikach badań krwi: mała liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość) lub mała liczba krwinek białych (neutropenia lub leukopenia) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zwiększenie we krwi stężenia bilirubiny (substancja wytwarzana w wątrobie), mogące spowodować żółte zabarwienie skóry.
Niezbyt częste objawy niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów: uczucie duszności, wiatry (wzdęcie), świąd,
osłabienie mięśni.
Niezbyt częste objawy niepożądane, mogące ujawnić się w wynikach badań krwi: zmniejszenie liczby płytek krwi, biorących udział w procesie krzepnięcia (małopłytkowość) lub zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek (pancytopenia).
Rzadkie objawy niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentów: ciężkie reakcje alergiczne powodujące obrzęk twarzy, języka lub gardła, co może być przyczyną trudności w połykaniu lub oddychaniu, zaburzenia dotyczące wątroby, jak żółtaczka, powiększenie wątroby lub stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby, kwasica mleczanowa (patrz następny punkt, „Inne możliwe działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażenia HIV”) zapalenie trzustki, ból w klatce piersiowej, choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia), drgawki (napady padaczkowe), uczucie depresji, niepokój, trudności z koncentracją, uczucie senności, niestrawność, zaburzenia smaku, zmiana zabarwienia paznokci i skóry lub wewnątrz jamy ustnej, objawy grypopodobne - dreszcze i wzmożona potliwość, uczucie cierpnięcia skóry, mrowienie, uczucie osłabienia kończyn, rozpad tkanki mięśniowej, drętwienia, częste oddawanie moczu, powiększenie piersi u mężczyzn.
Rzadkie objawy niepożądane, mogące ujawnić się w wynikach badań krwi: zwiększenie aktywności enzymu zwanego amylazą niewydolność szpiku kostnego do wytwarzania nowych krwinek czerwonych (czysta aplazja czerwonokrwinkowa).
Bardzo rzadkie działania niepożądane Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów:
Bardzo rzadkie objawy niepożądane, mogące ujawnić się w wynikach badań krwi: niewydolność szpiku kostnego do wytwarzania nowych krwinek czerwonych lub białych (niedokrwistość aplastyczna).
Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane
Należy powiadomić lekarza prowadzącego lub farmaceutę, jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce.
Inne możliwe działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażenia HIV Terapia skojarzona, obejmująca stosowanie leku Lazivir, może wywoływać podczas leczenia HIV rozwój innych schorzeń.
Mogą gwałtownie rozwinąć się dawne zakażenia
Pacjenci w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (AIDS) mają osłabiony układ odpornościowy i częściej u nich dochodzi do wystąpienia poważnych zakażeń (zakażenie oportunistyczne).
U pacjentów tych wkrótce po rozpoczęciu leczenia mogą rozwinąć się wcześniejsze, utajone zakażenia, powodując pojawienie się objawów zapalenia. Pojawienie się tych objawów wynika prawdopodobnie ze wzmocnienia układu immunologicznego, co umożliwia zwalczanie tych zakażeń przez organizm. Dodatkowo, oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu stosowania leków w terapii zakażenia HIV mogą wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby, które występują wtedy, gdy układ odpornościowy atakuje zdrowe tkanki organizmu). Mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia lub inne objawy, takie jak osłabienie mięśni, osłabienie mające początek w dłoniach lub stopach i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy natychmiast poinformować lekarza w celu rozpoczęcia niezbędnego leczenia.
W razie zauważenia jakichkolwiek objawów zakażenia podczas stosowania leku Lazivir: należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Nie należy przyjmować innych leków stosowanych w zakażeniach bez zalecenia lekarza prowadzącego.
Mogą wystąpić zmiany w sylwetce
U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie przeciw HIV mogą wystąpić zmiany w sylwetce z powodu zmian w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej: zanik tkanki tłuszczowej nóg, ramion i twarzy; nagromadzenie tkanki tłuszczowej w okolicy pępka (brzuch) lub w piersiach, lub w narządach wewnętrznych; nagromadzenie tkanki tłuszczowej może wystąpić na karku (tak zwany bawoli kark). Przyczyny i długotrwały wpływ tych zaburzeń na zdrowie nie są dotychczas znane. Jeśli pacjent zauważy zmiany w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej: należy powiadomić lekarza prowadzącego.
Kwasica mleczanowa - rzadkie, ale ciężkie działanie niepożądane
U niektórych pacjentów przyjmujących lek Lazivir lub inne podobne leki (NRTI) rozwija się stan zwany kwasicą mleczanową wraz z powiększeniem wątroby.
Kwasica mleczanowa spowodowana jest nagromadzeniem kwasu mlekowego w organizmie. Występuje rzadko; jeżeli wystąpi, to zazwyczaj rozwija się po kilku miesiącach leczenia. Może stanowić zagrożenie życia, spowodowane uszkodzeniem narządów wewnętrznych.
Kwasica mleczanowa występuje częściej u osób z chorobą wątroby lub otyłych (z dużą nadwagą), zwłaszcza u kobiet.
Objawy kwasicy mleczanowej obejmują: głębokie, szybkie oddechy, utrudnione oddychanie, senność, drętwienie lub osłabienie kończyn, nudności, wymioty, ból brzucha.
Podczas leczenia lekarz prowadzący będzie obserwował pacjenta w celu wykrycia objawów, które mogą świadczyć o rozwoju kwasicy mleczanowej. Jeśli u pacjenta pojawi się którykolwiek z wymienionych powyżej lub innych niepokojących objawów:
Mogą wystąpić schorzenia kości
U niektórych pacjentów poddanych skojarzonemu leczeniu przeciw HIV może rozwinąć się zaburzenie kości zwane martwicą kości. Następuje wówczas obumarcie części tkanki kostnej spowodowane ograniczeniem dopływu krwi do kości. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych schorzeń jest większe u pacjentów, którzy: przez dłuższy czas stosują skojarzone leczenie, dodatkowo stosują leki przeciwzapalne zwane kortykosteroidami, piją alkohol, mają bardzo słaby układ odpornościowy, mają nadwagę.
Objawy, martwicy kości obejmują: sztywność stawów bóle (zwłaszcza w biodrze, kolanach i barkach) trudności w poruszaniu się. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów:
Należy powiadomić lekarza prowadzącego.
Inne objawy mogące ujawnić się w wynikach badań
Skojarzone leczenie przeciw HIV może również powodować: zwiększenie stężenia kwasu mlekowego we krwi, co rzadko może prowadzić do kwasicy mleczanowej zwiększenie stężenia cukru i tłuszczów (trójglicerydów i cholesterolu) we krwi oporność na insulinę (jeśli pacjent choruje na cukrzycę może być konieczna zmiana dawki insuliny, aby utrzymać właściwe stężenie cukru we krwi).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Lazivir
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
Nie należy stosować tego leku, jeżeli opakowanie jest uszkodzone lub widoczne są ślady wcześniejszych prób otwierania.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Lazivir - Substancjami czynnymi leku są: lamiwudyna 150 mg i zydowudyna 300 mg. - Pozostałe składniki to:
Jak wygląda lek Lazivir i co zawiera opakowanie
Lek Lazivir to okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane o barwie różowej, z rowkiem dzielącym.
Dostępne opakowanie: pojemnik HDPE o pojemności 75 ml, z zakrętką PP z odrywanym pierścieniem gwarancyjnym i ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierający 60 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Celon Pharma S.A. ul. Ogrodowa 2A, Kiełpin 05-092 Łomianki, Polska tel. (22) 751 59 33 e-mail: [email protected]
Wytwórca: Celon Pharma S.A. ul. Marymoncka 15 05-152 Kazuń Nowy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się podmiotu odpowiedzialnego: Celon Pharma S.A. Ogrodowa 2A, Kiełpin 05-092 Łomianki tel.: (22) 751-59-33, e-mail: [email protected]
W celu ochrony leku przed dostępem dzieci zakrętka pojemnika zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania. Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania
WCISNĄĆ MOCNO ZAKRĘTKĘ WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Lazivir, 150 mg + 300 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny (Lamivudinum) i 300 mg zydowudyny (Zidovudinum).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana.
Lazivir to okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane o barwie różowej, z rowkiem dzielącym.
4.1 Wskazania do stosowania
Lazivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem Lazivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV.
Lazivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2).
Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg: zalecana doustna dawka produktu leczniczego Lazivir to 1 tabletka dwa razy na dobę.
Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem.
Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.
Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30 kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować
alternatywny schemat dawkowania: pół tabletki 3 razy na dobę, w celu poprawy tolerancji.
Nie należy stosować produktu leczniczego Lazivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne produkty, zgodnie z zalecanym dawkowaniem dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.
W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników produktu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne produkty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego.
Zaburzenie czynności nerek. Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu. Dlatego też u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, nie zaleca się stosowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Zalecane jest wówczas podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów. Lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.
Zaburzenie czynności wątroby. Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację. Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.
Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 × 10 9 /l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki produktu leczniczego Lazivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.
Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 × 10 9 /l) lub z niskim poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu produkt leczniczy Lazivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
W tym punkcie zawarte są specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Nie ma dodatkowych specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności odnoszących się do produktu złożonego Lazivir.
Zaleca się, aby podawać oddzielnie produkty lamiwudyny i zydowudyny w przypadkach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek (patrz punkt 4.2). W tych przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.
Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5).
Zakażenia oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących Lazivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV.
Przenoszenie zakażenia HIV. Pacjentów należy poinformować, że nie wykazano, aby leczenie lekami przeciwretrowirusowymi, w tym leczenie produktem Lazivir, zmniejszało zagrożenie przeniesienia zakażenia HIV poprzez kontakty seksualne lub poprzez zakażoną krew. Należy stosować właściwe środki ostrożności.
Niepożądane reakcje hematologiczne. Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lazivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu.
U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Lazivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny <9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 × 10 9 /l (patrz punkt 4.2). Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Lazivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.
Zapalenie trzustki. Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie produktu leczniczego Lazivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki.
Kwasica mleczanowa: kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów), w tym łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).
Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.
Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.
Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz.
Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni alfa interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka.
Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.
Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych lokalnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.
Lipodystrofia. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8).
Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie już występujących objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu
reaktywacji immunologicznej jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Choroby wątroby. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego lamiwudynę.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby.
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów.
Jeżeli leczenie produktem Lazivir pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby.
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.
Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5).
Martwica kości. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Produktu leczniczego Lazivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.
Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Produkt leczniczy Lazivir zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Lazivir zawiera zydowudynę i lamiwudynę i dlatego jakiekolwiek interakcje dotyczące każdego z tych leków mogą wystąpić także podczas stosowania produktu leczniczego Lazivir. W badaniach klinicznych wykazano, że nie występują istotne klinicznie interakcje między lamiwudyną i zydowudyną.
Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (ang.: OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) ani nie wywołują zahamowania albo indukcji tych układów enzymatycznych. Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P450.
Badania interakcji były wykonywane tylko u dorosłych. Poniższej listy nie należy uważać za wyczerpującą, ale reprezentatywną dla badanych grup leków.
Leki według grupy terapeutycznej Interakcja Zmiana średnich geometrycznych (%) (możliwy mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE Dydanozyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Dydanozyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Stawudyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane. Stawudyna/Zydowudyna Antagonizm in vitro dotyczący aktywności przeciw HIV może powodować zmniejszenie skuteczności obu leków.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE Atowakwon/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Atowakwon/Zydowudyna (750 mg dwa razy na dobę z posiłkami/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑33% Atowakwon AUC ↔
Klarytromycyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Oddzielne podanie produktu Lazivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin. Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy na dobę/100 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↓12% Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej) Lamiwudyna: AUC ↑40%
Trimetoprym: AUC ↔ Sulfametoksazol: AUC ↔
(Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych) Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).
W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko- trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprimu z sulfametoksazolem do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ich Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.
stosowania.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE Flukonazol/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑74% (hamowanie UGT)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Ryfampicyna/Zydowudyna (600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↓48%
(indukcja UGT)
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Fenobarbital/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.
Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT. Fenytoina/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Należy obserwować stężenie fenytoiny. Fenytoina/Zydowudyna Fenytoina AUC ↑↓ Kwas walproinowy/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑80%
(hamowanie UGT)
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORA H 1
Ranitydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Ranitydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Cymetydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Cymetydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków.
LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina/Lamiwudyna Nie badano interakcji.
In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY Metadon/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu. Metadon/Zydowudyna (30 do godziny) Zydowudyna AUC ↑43% Metadon AUC ↔
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO Probenecyd/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑106%
(hamowanie UGT)
Skróty: = zwiększenie; = zmniejszenie; = brak znaczącej zmiany; AUC = powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie.
Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4).
Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie ART, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę.
Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nekrotycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny. W przypadku konieczności
jednoczesnego podawania produktu Lazivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyżej informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża. Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka.
Duża liczba danych dotyczących stosowania lamiwudyny lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdy z leków w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczy narażenia na lamiwudynę i zydowudynęw skojarzeniu). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dużą liczbę danych.
Substancja czynna produktu Lazivir może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.
U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, takimi jak Lazivir, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny.
Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią. Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Z reguły zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV.
Płodność. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny na osłabienie płodności. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników u mężczyzn.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Reakcje niepożądane obserwowano w trakcie leczenia pacjentów z HIV, zarówno podczas oddzielnego stosowania lamiwudyny i zydowudyny, jak i w leczeniu skojarzonym. W większości przypadków nie jest jasne, czy objawy te zależały bezpośrednio od lamiwudyny, zydowudyny lub innych leków, czy też były konsekwencją przebiegu samej choroby.
Ponieważ Lazivir zawiera lamiwudynę i zydowudynę, rodzaj i ciężkość objawów niepożądanych, których można spodziewać się podczas jego stosowania, powinny być typowe dla obu zawartych w nim składników. Nie ma doniesień o zwiększaniu się toksyczności lamiwudyny i zydowudyny podczas ich jednoczesnego podawania.
U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, które zazwyczaj związane były z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).
Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark”).
Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkt. 4.4).
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróznicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Lamiwudyna
Reakcje niepożądane rozpatrywane, jako mające związek z prowadzonym leczeniem, są wymienione poniżej, uporządkowane według układów, narządów i częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: przypadki obwodowej neuropatii (lub parestezji)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel, objawy ze strony nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze, biegunka Rzadko: przypadki zapalenia trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Często: bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie, osłabienie, gorączka
Zydowudyna
Profil reakcji niepożądanych jest podobny u dorosłych i u młodzieży. Do najcięższych działań niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (której leczenie może wymagać przetoczeń krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u chorych leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), oraz szczególnie u chorych, u których liczba komórek CD 4
3
Częstość występowania neutropenii jest także większa u chorych, u których na początku leczenia zydowudyną notowano zmniejszoną liczbę granulocytów obojętnochłonnych, niskie stężenia hemoglobiny i witaminy B 12
Działania niepożądane rozpatrywane jako mające możliwy związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według układów, narządów i częstości występowania. Częstość jest określana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia Niezbyt często: trombocytopenia i pancytopenia (z hipoplazją szpiku kostnego) Rzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: kwasica mleczanowa bez hipoksemii, brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne Rzadko: niepokój i depresja
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: bóle głowy Często: zawroty głowy Rzadko: bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki
Zaburzenia serca Rzadko: kardiomiopatia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność Rzadko: kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, bóle brzucha i biegunka Niezbyt często: wzdęcia Rzadko: przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja; zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie we krwi aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny Rzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka i świąd Rzadko: przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni Niezbyt często: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: częste oddawanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko: dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne
Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych zdarzeń niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia zydowudyną.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Istnieją nieliczne doświadczenia na temat przedawkowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Nie określono charakterystycznych objawów podmiotowych i przedmiotowych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny poza tymi, które wymieniono w punkcie
dotyczącym działań niepożądanych. Nie było przypadków zgonów i wszyscy pacjenci powracali do zdrowia.
W przypadku przedawkowania leku należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy toksyczności (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w przypadku jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego. W celu uzyskania szczegółowych informacji lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi lamiwudyny i zydowudyny.
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR01.
Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciwko wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych odpowiednio 5’- trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5’-TP zydowudyny. Główny mechanizm ich działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro; lamiwudyna wykazuje także działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV. Lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną wykazuje w hodowlach komórkowych synergiczne działanie przeciwko wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego.
Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone.
Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny, jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej). Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI.
Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydowych leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę i zalcytabinę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane. Testy wrażliwości in vitro nie
zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych.
Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku. Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest wywołana przez stopniową kumulację, aż do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 odwrotnej transkryptazy HIV. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidyny poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.
Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy cechujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych dopuszczonych do obrotu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Każdy z tych dwu rodzajów mutacji oporności wielonukleozydowej poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.
Doświadczenia kliniczne
W badaniach klinicznych lamiwudyna w połączeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i wzrost liczby komórek CD 4 . Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka postępu choroby i umieralności.
Lamiwudyna i zydowudyna są szeroko stosowane jako składniki terapii przeciwretrowirusowej, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI - nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) lub z innych grup (PI - inhibitory proteazy, NNRTI - nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).
Zestawy wielolekowe terapii przeciwretrowirusowej zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V.
Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie opornych na zydowudynę mutantów u osób uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę i zydowudynę z jednoczesnym dodatkowym leczeniem przeciwretrowirusowym lub bez niego i u których występują mutanty wirusa M184V, także następuje opóźnienie powstawania mutacji powodujących oporność na zydowudynę i stawudynę (mutacje analogów tymidyny; ang. Thymidine Analogue Mutations - TAM).
Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę i zydowudynę a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę lub zydowudynę jest aktualnie badana.
Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę działa skutecznie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV. Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg raz na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność.
Nie przeprowadzono szczegółowych badań lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych mieści się zazwyczaj w przedziale 80-85%, a zydowudyny w przedziale 60-70%.
W badaniu biorównoważności porównano produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, z podawanymi jednocześnie w tabletkach: lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg. Badano także wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku. Stwierdzono, że produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, podany na czczo, wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach.
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną zdrowym ochotnikom średnie (CV) wartości C max
(32%) oraz 2,0 μg/ml (40%) i odpowiadające wartości AUC wynosiły odpowiednio 6,1 μg h/ml (20%) i 2,4 μg h/ml (29%). Średnia wartość t max
(0,50-2,00) godziny i 0,50 (0,25-2,00) godziny. Po podaniu produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną z pokarmem, wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC ∞ ) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami C max
max ) była mniejsza. Opierając się na tych danych można zalecać podawanie produktu Lazivir niezależnie od posiłków.
Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.
Dystrybucja Z badań nad dożylnym podawaniem lamiwudyny i zydowudyny wynika, że średnia objętość dystrybucji dla lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro). Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Nie oczekuje się występowania interakcji produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną w wyniku wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza.
Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosiły odpowiednio około 0,12 i 0,5. Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest znany.
Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza.
Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5'- glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT).
Wydalanie Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem
nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Zmniejszenie dawek jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤50 ml/min (patrz punkt 4.2).
W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Stężenie zydowudyny w osoczu zwiększa się u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek.
Farmakokinetyka u dzieci. U dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia, profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do występującego u dorosłych. Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych u dzieci i dorosłych, a biodostępność wynosiła 60-74% z wartością średnią 65%. Po podaniu zydowudyny (w postaci roztworu) w dawce 120 mg/m 2
2
SSmax
dzieci dawki 180 mg/m 2
AUC 40,0 h μM lub 10,7 h μg/ml) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h μM lub 10,9 h μg/ml).
U sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, otrzymujących 120 mg/m 2
zydowudyny trzy razy na dobę, a następnie po zmianie dawki 180 mg/m 2
parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu. Narażenie układowe (dobowe AUC i C max ) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę okazało się być równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę [Bergshoeff, 2004].
Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych. Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 0-12
w przedziale od 3800 do 5300 ng·h/ml. Ostatnio uzyskane dane wskazują, że stopień narażenia u dzieci w wieku <6 lat może być zmniejszony o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej.
Farmakokinetyka w ciąży. Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny i lamiwudyny u kobiet w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet niebędących w ciąży.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia.
Mutagenność i rakotwórczość
Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydów, wykazują aktywność w testach w badaniach in vitro na komórkach ssaków, np. chłoniaka mysiego.
Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w surowicy są 40-50 razy wyższe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Zydowudyna wykazuje po wielokrotnym podawaniu doustnym uszkadzający wpływ na chromosomy w
teście mikrojądrowym u myszy. Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z AIDS otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów.
Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane.
Nie badano potencjału rakotwórczego skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną.
Podczas długotrwałego, doustnego podawania lamiwudyny w badaniach na szczurach i myszach nie wykazano żadnego działania rakotwórczego.
W badaniach rakotwórczości zydowudyny podawanej doustnie myszom i szczurom obserwowano występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzane następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny niezależnie od płci jak i gatunku.
Dodatkowo przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W jednym badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12. do 18. dnia ciąży. W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała).
W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10. dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg kg/mc. przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen.
Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzkiem rakotwórczości u ludzi. W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano dowody zwiększania liczby wczesnych śmierci płodów u królików przy względnie małym narażeniu układowym, porównywalnym z uzyskiwanym u człowieka, ale nie u szczurów, nawet jeśli występowało u nich bardzo duże narażenie układowe. Zydowudyna miała podobne działanie na oba gatunki, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Lamiwudyna nie była teratogenna w badaniach na zwierzętach. Zydowudyna podawana szczurom w okresie organogenezy w dawkach toksycznych dla matek, powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran
Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Makrogol
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Pojemnik z HDPE o pojemności 75 ml, z zakrętką PP z odrywanym pierścieniem gwarancyjnym i ze środkiem pochłaniającym wilgoć, umieszczony w tekturowym pudełku. W opakowaniu znajduje się 60 tabletek powlekanych.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania
W celu ochrony produktu leczniczego przed dostępem dzieci, zakrętka pojemnika zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania.
Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania:
WCISNĄĆ MOCNO ZAKRĘTKĘ WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
DO OBROTU
Celon Pharma S.A. ul. Ogrodowa 2A, Kiełpin 05-092 Łomianki, Polska tel. (22) 751-59-33 e-mail: [email protected]
Pozwolenie nr 17420
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.10.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.07.2015 r.
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO