Paclitaxel-Ebewe
Paclitaxelum
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 6 mg/ml | Paclitaxelum 6 mg/ml
Ebewe Arzneimittel Ges.m.b.H., Austria
Ulotka
RMS approved version DK/07.11.2005
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Paclitaxel-Ebewe, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Paclitaxelum
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Lek Paclitaxel-Ebewe jest stosowany w leczeniu:
raka jajnika W chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii.
W chemioterapii drugiego rzutu w rak u jajnika paklitaksel jest wskazany w leczeniu pacjentek z rak iem jajnika z przerzutami, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne.
raka piersi W leczeniu uzupełniającym (adjuwantowym) paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie uzupełniające paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC.
Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracyklinami nie jest odpowiednie.
Monoterapia paklitakselem jest wskazana w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie z zastosowaniem antracyklin okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie.
zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii.
mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS RMS approved version DK/07.11.2005
u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracyklinami liposomalnymi okazało się nieskuteczne.
Kiedy nie stosować leku Paclitaxel-Ebewe - jeśli pacjent ma uczulenie na paklitaksel lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), zwłaszcza polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian). - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. - jeśli pacjent ma za mał ą liczb ę krwinek białych (granulocytów obojętnochłonnych - neutrofilów). Liczba krwinek białych oznaczana jest przez personel medyczny. - jeśli pacjent z mięsak iem Kaposi’ego ma jednocześnie ciężkie, niekontrolowane zakażenia.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem lub w trakcie stosowania leku Paclitaxel-Ebewe należy omówić to z lekarz em, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli pacjent ma chorobę wątroby; - jeśli pacjent ma jakiekolwiek niekontrolowane przez leki zakażenie; - jeśli pacjent przyjmuje inne leki; - jeśli u pacjenta wystąpią reakcje nadwrażliwości (uczulenia), np. niedociśnienie tętnicze, niewydolność oddechowa, wysypka; - jeśli u pacjenta wyst ępowa ły w przeszłości objaw y neurologiczne w obrębie rąk lub stóp (neuropatia obwodowa); - jeśli ciężka lub uporczywa biegunka wystąpi w trakcie leczenia paklitakselem lub zaraz po jego zakończeniu; - jeśli pacjent choruje na serce; - ponieważ lek zawiera alkohol i polioksyetylowany olej rycynowy (patrz punkt „Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol i polioksyetylowany olej rycynowy”); - jeśli stwierdzono zmian y w morfologii krwi pacjenta; - jeśli lek Paclitaxel-Ebewe stoso wany jest jed nocześnie z naświetlaniem (radioterapią) płuc ; - jeśli u pacjenta z mięsakiem Kaposi’ego wystąpi ciężkie zapalenie błon śluzowych.
Paclitaxel-Ebewe a inne lek i Należy powiedzieć lekarz owi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obec nie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Lek Paclitaxel-Ebewe należy stosować: - przed cisplatyną, jeśli oba leki stosowane są w skojarzeniu ; - 24 godziny po podaniu doksorubicyny.
Jeśli pacjent otrzymuje paklitaksel jednocześnie z którymkolwiek z poniższych lek ów, powinien omówić to z lekarz em: - leki przeciwzakaźne (np. antybiotyki, takie jak erytromycyna, ryfampicyna; jeśli pacjent nie jest pewien, czy przyjmowany lek jest antybiotykiem, powinien zapytać o to lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty) , w tym również leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol); - leki stosowane w celu stabilizacji nastroju, nazywane czasami lek ami przeciwdepresyjnymi (np. fluoksetyna); - leki stosowane w leczeniu drgawek (napadów padaczkowych) (np. karbamazepina, fenytoina); - leki stosowane w celu zmniejszenia stężenia tłuszczów we krwi (np. gemfibrozil); - leki stosowane w leczeniu zgagi lub wrzodów żołądka (np. cymetydyna); - leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV i AIDS (np. rytonawir, sakwinawir, indynawir, nelfinawir, efawirenz, newirapina); - lek o nazwie klopidogrel, stosowany w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi.
Paclitaxel-Ebewe z jedzeniem i piciem Lek Pacli taxel-Ebewe można stosować jednocześnie z jedzeniem i piciem. Należy jednak zapytać RMS approved version DK/07.11.2005
lekarza, czy podczas leczenia można spożywać alkohol.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, przed zastosowaniem tego leku powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Ciąża Nie należy stosować leku Paclitaxel-Ebewe w okresie ciąży.
Karmienie piersią Nie należy stosować leku Paclitaxel-Ebewe podczas karmienia piersią. Nie należy wznawiać karmienia piersią zanim lekarz nie uzna, że jest to bezpieczne.
Należy unikać zajścia w ciążę podczas stosowania leku Paclitaxel-Ebewe . Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Należy przerwać karmienie piersią na czas stosowania leku Paclitaxel-Ebewe.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma powodu, by pacjent nie mógł prowadzić pojazdów między kolejnymi kursami leczenia. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera pewną ilość alkoholu i prowadzenie pojazdu bezpośrednio po przyjęciu leku nie jest zalecane. Tak jak we wszystkich przypadkach, pacjent nie powinien prowadzić pojazdów, jeśli odczuwa zawroty głowy lub oszołomienie.
Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol Pacli taxel-Ebewe zawiera etanol (alkohol) oraz polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian).
Każdy 1 ml leku Paclitaxel-Ebewe zawiera 401,7 mg alkoholu etylowego (40,2% m/V) co stanowi ekwiwalent 10 ml piwa lub 4 ml wina.
Alkohol zawarty w tym preparacie może mieć szkodliwy wpływ na dzieci. Skutki mogą obejmować uczucie senności i zmiany w zachowaniu. Może również wpływać na ich zdolność do koncentracji i uczestniczenia w zajęciach fizycznych.
Ilość alkoholu w leku Paclitaxel-Ebewe może wpły wać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jest to spowodowane możliwością wpływu leku na ocenę sytuacji i szybkość reakcji pacjenta.
Pacjenci z padaczką lub problemami wątroby, przed zastosowaniem leku, powinni poinformować o tym fakcie lekarza lub farmaceutę. Ilość alkoholu w leku może zmieniać działanie innych leków. Jeśli pacjent przyjmuje inne leki, powinien o tym fakcie poinformować farmaceutę.
Jeśli pacjent jest uzależniony od alkoholu, przed zastosowaniem leku, powinien poinformować o tym fakcie lekarza lub farmaceutę.
Lek zawiera również polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian), który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.
Lekarz decyduje o wielkości i ilości dawek, które powinien otrzymać pacjent. Lek Paclitaxel-Ebewe jest podawany pod nadzorem lekarza, który może udzielić bardziej szczegółowych informacji.
Dawka leku zależy od rodzaju i stopnia zawansowania raka. Lek Paclitaxel-Ebewe jest podawany w kroplówce do żyły, przez około 3 godziny. Leczenie powtarza się zazwyczaj co 3 tygodnie RMS approved version DK/07.11.2005
(2 tygodnie u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego).
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Paclitaxel-Ebewe Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Paclitaxel-Ebewe pacjent otrzymuje premedykację składającą się z kilk u innych leków. Premedykacja jest konieczna, aby zapobiec ciężkim reakcj om nadwrażliwości.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Paclitaxel-Ebewe Nie dotyczy pacjenta, gdyż Paclitaxel-Ebewe jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę.
Pominięcie zastosowania leku Pacli taxel-Ebewe Nie dotyczy pacjenta, gdyż Paclitaxel-Ebewe jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę.
Przerwanie stosowania leku Paclitaxel-Ebewe O przerwaniu stosowania lek u Paclitaxel-Ebewe decyduje lekarz.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania leku Paclitaxel-Ebew e u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia któregokolwiek (jednego lub więcej) z objawów reakcji alergicznej, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Objawami mogą być: zaczerwienienie skóry reakcje skórne świąd odczucie ucisku w klatce piersiowej duszność lub trudności w oddychaniu obrzęk Wszystkie wymienione reakcje mogą być objawami ciężkich działań niepożądanych.
Należy natychmiast zwrócić się do lekarza, jeśli: pacjent ma gorączkę, silne dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie jamy ustnej (objawy zahamowania czynności szpiku kostnego) pacjent odczuwa drętwienie l ub osłabienie rąk i nóg (objawy neuropatii obwodowej)* u pacjenta wystąpi ciężka lub uporczywa biegunka z gorączką i bólem brzucha.
*Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy od zakończenia leczenia paklitakselem.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób) Utrata włosów (w większości przypadków łysienie rozpoczynało się wcześniej niż po miesiącu od rozpoczęcia stosowania paklitakselu (u większości z tych pacjentów [ponad 50%] utrata włosów była znaczna), nudności, wymioty i biegunka, reakcje alergiczne, takie jak zaczerwienienie skóry (głównie twarzy ), wysypka na skórze, świąd i zakażenia ogólne. Niskie ciśnienie tętn icze krwi. Zaburzenia krwi (stąd konieczność regularnych badań krwi), które mogą być przyczyną niewielkiej niedokrwistości (z uczuciem osłabienia lub zmęczenia), większego ryzyka zakażenia lub łatwiejszego powstawania siniaków. Drętwienie i (lub) mrowienie dłoni i (lub) stóp*, ból mięśni i stawów, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i języka.
*Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy od zakończenia leczenia paklitakselem.
Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób) Zmiany częstości uderzeń lub rytmu serca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi i krwawienie. U pacjen tów RMS approved version DK/07.11.2005
z mięsakiem Kaposi’ego mogą wystąpić ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Przemijające zmiany dotyczące paznokci i skóry. Objawy wynaczynienia: niekiedy ból, zaczerwienienie skóry, uczucie gorąca, obrzęk i złuszczanie się skóry w miejscu wstrzyknięcia/infuzji. Inne reakcje skórne.
Rzadziej występuje zapalenie żył. U pacjentów otrzymu jących również inne chemioterapeutyki i (lub) naświetlania (radioterapię) może wystąpić ból w klat ce piersiowej i (lub) duszność. Notowano również zaburzenia czynności jelit, ból brzucha, nadmierne pocenie się i ból kończyn.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób) Niskie ciśnienie tętnicze krwi i powolny przepływ krwi spowodowane wyczerpującym zakażeniem, czasami powodujące ciężkie zaburzenia czynności narządów wewnętrznych. Omdlenie, czasowa utrata przytomności. Zawał serca.
Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób) Gorączka, odwodnienie i anafilaksja, tzn. reakcja nadwrażliwości z obrzękiem twarzy i (lub ) gardła, świszczącym oddechem, uczuciem omdlewania i duszności. Dreszcze i ból pleców związany z reakcj ą alergiczną. Zapalenie płuc i inne zaburzenia płuc, bliznowacenie lub zgrubienie tkanek płuc, powodujące duszność i kaszel; zator płucny powodujący duszność, ból w klatce piersiowej lub barkach, kaszel; znaczące zaburzenia czynności płuc i oddychania. Notowano również o brzęk i (lub) osłabienie rąk i (lub) stóp. Zapalenie otrzewnej (silny ból brzucha); niedrożność jelit z częściowym lub całkowitym zablokowaniem jelit; perforacja (przedziurawienie) jelit z przenikaniem treści jelitowej do jamy brzu sznej ; częściowe zmiany zapalne jelit spowodowane słabym dopływem krwi do jelit; zapalenie trzustki; zaburzenia serca, które mogą powodować duszność lub obrzęk okolicy kostek.
Notowano również inne zaburzenia serca.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób) Ciężkie zakażenia, zaburzenia widzenia i słuchu, zawroty głowy (również pochodzenia błędnikowego), kaszel, ciężkie reakcje uczuleniowe, reakcja alergiczna zagrażająca życiu, pokrzywka; silne zaczerwienienie skóry (spowodowane alergią) z uszkodzeniem pewnych partii skóry, powstawaniem dużych pęcherzy, cza sami rozszerzające się na duże powierzchnie ciała i błonę śluzo wą jamy ustnej (zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, rumień wielopostaciowy), zaczerwienienie skóry ze złuszczaniem się skóry, często ze świądem i wypadaniem włosów. Oddzielenie się paznokcia od łożyska. Nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi bezpośrednio po zmianie pozycji ciała z leżącej na stojącą, prowadzące do zawrotów głowy. Napady padaczkowe (drgawki); napady drgawek obejmujących całe ciało; splątanie oraz inne działania na mózg, aż do ciężki ch zaburzeń czynności mózgu. Zakrzep w naczyniach krwionośnych zaopatrujących jamę brzuszną i jelita . Ciężkie zapalenie jelit, powodujące krwawą biegunkę, ból brzucha lub gorączkę. Zapalenie przełyku. Gromadzenie się płyn u w jamie brzusznej. Zapalenie jelita grubego, spowodowane małą liczbą krwinek białych. Zaburzenia wątroby; częściowa martwica tkanki wątrob owej , powodująca ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Uszkodzenie mózgu i układu nerwowego, jako powikłanie zaburzeń czynności wątroby. Notowano również utratę apetytu, zaparcie, ból głowy, trudności w koordynacji ruchów, zaburzenia słuchu i (lub) równowagi, przyspieszoną czynność serca, zmniejszenie masy ciała (jadłowstręt). Rak tkanek wytwarzających komórki krwi w szpiku kostnym; różne zaburzenia szpiku kostnego, powodujące nieskuteczne wytwarzanie komórek krwi (w konsekwencji prowadzące po wielu latach do zaawansowanego raka szpiku kostnego).
Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (której nie można określić na podstawie dostępnych danych)
Zespół rozpadu guza, który powoduje: - duże stężenie potasu we krwi, które może być przyczyną nieprawidłowego rytmu serca (hiperkaliemia), - tężyczkę, napady drgawek, opóźnienie umysłowe, zaburzenia ruchu, chwiejność emocjonalną, pobudzenie, niepokój, ból lub osłabienie mięśni (hipokalcemia) - uczucie zmęczenia, utratę apetytu, ból głowy, gromadzenie się płynu w kończynach i płucach RMS approved version DK/07.11.2005
(niewydolność nerek).
Obrz ęk plamki zniekształcający widzenie środkowe.
Fotopsja powodująca wrażenie b łysków światła w oczach.
Męty ciała szklistego w postaci plamek, pasemek lub fragmentów pajęczyny, pływających powoli przed oczami.
Zapalenie żyły.
Symetryczne pogrubienie skóry (twardzina).
Toczeń rumieniowaty układowy, który powoduje gorączkę, złe samopoczucie, bóle stawów, bóle mięśniowe, uczucie zmęczenia i czasową utratę zdolności poznawczych.
Notowano przypadki rozsianego wykrzepiania węwnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation); jest to poważna choroba, która powoduje zbyt łatwe krwawienie lub zbyt łatwe powstawanie zakrzepów albo oba te zaburzenia jednocześnie.
Zaczerwienienie i obrzęk wewnętrznej powierzchni dłoni i podeszew stóp , mogące powodować złuszczanie się skóry.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystą pią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niew idocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Fiolka przed otwarciem: Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnę trzny m (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co z awiera lek Paclitaxel-Ebewe Substancją czynną leku jest paklitaksel. Każdy ml roztworu zawiera 6 mg paklitakselu. RMS approved version DK/07.11.2005
Pozostałe składniki leku to: polioksyetylowany olej rycynowy ( makrogologlicerolu rycynooleinian) i etanol.
Jak wygląda lek Paclitaxel-Ebewe i co zawiera opakowanie Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Paclitaxel-Ebewe jest przejrz ystym, bezbarwnym do bladożółtego, lepkim roztworem.
Opakowania:
W kartonie znajduje się 1, 5 lub 10 fiolek z ochronnym opakowaniem (Onco-Safe lub Sleeving) albo bez takiego opakowania. Opakowania Onco-Safe i Sleeving nie ma ją styczności z lekiem i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria
Wytwórca Fareva Unterach GmbH Mondseestraße 11
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 05/2023
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego CYTOSTATYK
Polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian) może powodować wypłukiwanie DEHP [di-(2-etylohaksylo)ftalan)] z pojemników impregnowanych polichlorkiem winylu (PCW) w ilości zależnej od czasu i stę żenia. Dlatego rozcieńczony produkt Paclitaxel-Ebewe należy przygotowywać, przechowywać i podawać z zastosowaniem sprzętu , który nie zawiera PCW.
Postępowanie RMS approved version DK/07.11.2005
Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwnowotworowych, podczas przygotowania paklitakselu należy zachować ostrożność. Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym należy ostrzec, aby unikały kontaktu z lekami cytotoksycznymi. Produkt leczniczy powinien być rozcieńczany przez przeszkolony personel w warunkach aseptycznych, w miejscu do tego przeznaczonym. Należy nosić odpowiednie rękawice ochronne. Należy unikać kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli lek dostanie się na skór ę, n ależy przemyć ją wodą z mydłem. Miejscowy kontakt z roztw orem powoduje mrowienie, pieczenie i zaczerwienienie. W razie kontaktu leku z błonami śluzowymi, należy przemyć je obficie wodą. Wdychanie oparów roztworu powodowało duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności. Jeśli zamknięte fiolki przechowywane są w lodówce, może wytrącić się osad, który ponownie rozpuszcza się po lekkim poruszeniu lub nawet bez poruszenia, gdy fiolka osiąga temperaturę pokojową. Nie ma to wpływu na jakość produktu. Jeżeli roztwór pozostaje mętny lub jeśli powstały osad nie rozpuszcza się, fiolkę należy zniszczyć.
Po wielokrotnym wprowadzaniu igły i pobieraniu produktu z fiolki, zawartość fiolek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną do 28 dni w temperaturze 25ºC. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inne warunki oraz czas przechowywania produktu.
Przygotowanie produktu do podania dożylnego Przed podaniem w infuzji paklitaksel musi być rozcieńczony w warunkach aseptycznych 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań, lub mieszaniną 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań i 5% roztworu glukozy, do końcowego stężenia od 0,3 do 1,2 mg/ml.
Wykazano, że przygotowany roztwór do infuzji zachowuje stabilno ść chemiczną i fizyczną przez lub 0,9% roztwore m chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zużyty natychmiast , za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas ten nie powienien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie roztworu miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego zastosowania.
W trakcie przygotowywania roztwory mogą być mętne ze względu na nośnik zawarty w leku, którego nie można usunąć przez filtrowanie. Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji z wbudowanym filtrem wewnętrznym z mikroporowatą błoną (średnica porów nie większa niż 0,22 μm). Nie stwierdzono istotnej utraty mocy produktu podczas symulowanego podawania roztworu przez zestaw do infuzji dożylnych z filtrem wewnętrznym).
Istnieją rzadkie doniesienia o wytrącaniu osadu podczas podawania paklitakselu, zazwyczaj pod koniec 24-godzinnej infuzji. Wprawdzie nie wyjaśniono przyczyny precypitacji, jest to prawdopodobnie spowodowane nadmiernym wysyceniem rozcieńczonego roztworu. W celu zmniejszenia ryzyka precypitacji, roztwór paklitakselu należy użyć możliwie jak najszybciej po rozcieńczeniu oraz unikać nadmiernego wstrząsania lub wzburzania. Przed użyciem należy dokładnie przepłukać zestaw do infuzji. Podczas infuzji należy regularnie kontrolować wygląd roztworu, a w razie wytrącania osadu należy przerwać podawanie infuzji.
Aby zminimalizować ekspozycję pacjenta na DEHP, który może być wypłukiwany z worków infuzyjnych, zestawów lub innego sprzętu medycznego impregnowanego PCW, rozcieńczone roztwory produktu Paclitaxel-Ebewe należy przechowywać w butelkach, które nie zawierają PCW (wykonanych ze szkła, polipropylenu) lub w workach plastikowych (z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez polietylenowe zestawy do infuzji. Zastosowanie urządzeń filtrujących wyposażonych w krótkie odcinki wlotowe i (lub) wylotowe drenów wykonanych z PCW nie powodowało istot nego wypłukiwania DEHP.
RMS approved version DK/07.11.2005
Usuwanie Cały sprzęt użyty do przygotowania i podawania lub taki, który w jakikolwiek sposób miał styczność z paklitakselem, należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla postępowania z cytostatykami.
Nieotwarte fiolki: 3 lata.
Po otwarciu, przed rozcieńczeniem Po wielokrotnym wprowadzaniu igły i pobieraniu produktu z fiolki zawartość fiolek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną do 28 dni w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia po otwarciu fiolki produkt można przechowywać maksymalnie przez 28 dni w temperaturze 25°C. Za stosowanie innego czasu i warunków przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.
Po rozcieńczeniu Po rozcieńczeniu lek zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze 25°C oraz od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Na ogół czas ten nie powienien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie roztworu miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Fiolka przed otwarciem: przech owywać fiolkę w opakowaniu zewnęt rznym (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem.
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Paclitaxel-Ebewe, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Paclitaxelum
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest Paclitaxel-Ebewe i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Paclitaxel-Ebewe
3. Jak stosować Paclitaxel-Ebewe
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać Paclitaxel-Ebewe
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Paclitaxel-Ebewe i w jakim celu się go stosuje
Lek Paclitaxel-Ebewe jest stosowany w leczeniu:
raka jajnika W chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii.
W chemioterapii drugiego rzutu w rak u jajnika paklitaksel jest wskazany w leczeniu pacjentek z rak iem jajnika z przerzutami, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne.
raka piersi W leczeniu uzupełniającym (adjuwantowym) paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie uzupełniające paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC.
Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracyklinami nie jest odpowiednie.
Monoterapia paklitakselem jest wskazana w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie z zastosowaniem antracyklin okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie.
zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii.
mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS RMS approved version DK/07.11.2005
u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracyklinami liposomalnymi okazało się nieskuteczne.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Paclitaxel-Ebewe
Kiedy nie stosować leku Paclitaxel-Ebewe - jeśli pacjent ma uczulenie na paklitaksel lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), zwłaszcza polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian). - jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. - jeśli pacjent ma za mał ą liczb ę krwinek białych (granulocytów obojętnochłonnych - neutrofilów). Liczba krwinek białych oznaczana jest przez personel medyczny. - jeśli pacjent z mięsak iem Kaposi’ego ma jednocześnie ciężkie, niekontrolowane zakażenia.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem lub w trakcie stosowania leku Paclitaxel-Ebewe należy omówić to z lekarz em, farmaceutą lub pielęgniarką: - jeśli pacjent ma chorobę wątroby; - jeśli pacjent ma jakiekolwiek niekontrolowane przez leki zakażenie; - jeśli pacjent przyjmuje inne leki; - jeśli u pacjenta wystąpią reakcje nadwrażliwości (uczulenia), np. niedociśnienie tętnicze, niewydolność oddechowa, wysypka; - jeśli u pacjenta wyst ępowa ły w przeszłości objaw y neurologiczne w obrębie rąk lub stóp (neuropatia obwodowa); - jeśli ciężka lub uporczywa biegunka wystąpi w trakcie leczenia paklitakselem lub zaraz po jego zakończeniu; - jeśli pacjent choruje na serce; - ponieważ lek zawiera alkohol i polioksyetylowany olej rycynowy (patrz punkt „Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol i polioksyetylowany olej rycynowy”); - jeśli stwierdzono zmian y w morfologii krwi pacjenta; - jeśli lek Paclitaxel-Ebewe stoso wany jest jed nocześnie z naświetlaniem (radioterapią) płuc ; - jeśli u pacjenta z mięsakiem Kaposi’ego wystąpi ciężkie zapalenie błon śluzowych.
Paclitaxel-Ebewe a inne lek i Należy powiedzieć lekarz owi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obec nie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Lek Paclitaxel-Ebewe należy stosować: - przed cisplatyną, jeśli oba leki stosowane są w skojarzeniu ; - 24 godziny po podaniu doksorubicyny.
Jeśli pacjent otrzymuje paklitaksel jednocześnie z którymkolwiek z poniższych lek ów, powinien omówić to z lekarz em: - leki przeciwzakaźne (np. antybiotyki, takie jak erytromycyna, ryfampicyna; jeśli pacjent nie jest pewien, czy przyjmowany lek jest antybiotykiem, powinien zapytać o to lekarza, pielęgniarki lub farmaceuty) , w tym również leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol); - leki stosowane w celu stabilizacji nastroju, nazywane czasami lek ami przeciwdepresyjnymi (np. fluoksetyna); - leki stosowane w leczeniu drgawek (napadów padaczkowych) (np. karbamazepina, fenytoina); - leki stosowane w celu zmniejszenia stężenia tłuszczów we krwi (np. gemfibrozil); - leki stosowane w leczeniu zgagi lub wrzodów żołądka (np. cymetydyna); - leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV i AIDS (np. rytonawir, sakwinawir, indynawir, nelfinawir, efawirenz, newirapina); - lek o nazwie klopidogrel, stosowany w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi.
Paclitaxel-Ebewe z jedzeniem i piciem Lek Pacli taxel-Ebewe można stosować jednocześnie z jedzeniem i piciem. Należy jednak zapytać RMS approved version DK/07.11.2005
lekarza, czy podczas leczenia można spożywać alkohol.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, przed zastosowaniem tego leku powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Ciąża Nie należy stosować leku Paclitaxel-Ebewe w okresie ciąży.
Karmienie piersią Nie należy stosować leku Paclitaxel-Ebewe podczas karmienia piersią. Nie należy wznawiać karmienia piersią zanim lekarz nie uzna, że jest to bezpieczne.
Należy unikać zajścia w ciążę podczas stosowania leku Paclitaxel-Ebewe . Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza. Należy przerwać karmienie piersią na czas stosowania leku Paclitaxel-Ebewe.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie ma powodu, by pacjent nie mógł prowadzić pojazdów między kolejnymi kursami leczenia. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera pewną ilość alkoholu i prowadzenie pojazdu bezpośrednio po przyjęciu leku nie jest zalecane. Tak jak we wszystkich przypadkach, pacjent nie powinien prowadzić pojazdów, jeśli odczuwa zawroty głowy lub oszołomienie.
Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol Pacli taxel-Ebewe zawiera etanol (alkohol) oraz polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian).
Każdy 1 ml leku Paclitaxel-Ebewe zawiera 401,7 mg alkoholu etylowego (40,2% m/V) co stanowi ekwiwalent 10 ml piwa lub 4 ml wina.
Alkohol zawarty w tym preparacie może mieć szkodliwy wpływ na dzieci. Skutki mogą obejmować uczucie senności i zmiany w zachowaniu. Może również wpływać na ich zdolność do koncentracji i uczestniczenia w zajęciach fizycznych.
Ilość alkoholu w leku Paclitaxel-Ebewe może wpły wać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jest to spowodowane możliwością wpływu leku na ocenę sytuacji i szybkość reakcji pacjenta.
Pacjenci z padaczką lub problemami wątroby, przed zastosowaniem leku, powinni poinformować o tym fakcie lekarza lub farmaceutę. Ilość alkoholu w leku może zmieniać działanie innych leków. Jeśli pacjent przyjmuje inne leki, powinien o tym fakcie poinformować farmaceutę.
Jeśli pacjent jest uzależniony od alkoholu, przed zastosowaniem leku, powinien poinformować o tym fakcie lekarza lub farmaceutę.
Lek zawiera również polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian), który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.
3. Jak stosować Paclitaxel-Ebewe
Lekarz decyduje o wielkości i ilości dawek, które powinien otrzymać pacjent. Lek Paclitaxel-Ebewe jest podawany pod nadzorem lekarza, który może udzielić bardziej szczegółowych informacji.
Dawka leku zależy od rodzaju i stopnia zawansowania raka. Lek Paclitaxel-Ebewe jest podawany w kroplówce do żyły, przez około 3 godziny. Leczenie powtarza się zazwyczaj co 3 tygodnie RMS approved version DK/07.11.2005
(2 tygodnie u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego).
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Paclitaxel-Ebewe Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Paclitaxel-Ebewe pacjent otrzymuje premedykację składającą się z kilk u innych leków. Premedykacja jest konieczna, aby zapobiec ciężkim reakcj om nadwrażliwości.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Paclitaxel-Ebewe Nie dotyczy pacjenta, gdyż Paclitaxel-Ebewe jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę.
Pominięcie zastosowania leku Pacli taxel-Ebewe Nie dotyczy pacjenta, gdyż Paclitaxel-Ebewe jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę.
Przerwanie stosowania leku Paclitaxel-Ebewe O przerwaniu stosowania lek u Paclitaxel-Ebewe decyduje lekarz.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania leku Paclitaxel-Ebew e u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
4. Możl iwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia któregokolwiek (jednego lub więcej) z objawów reakcji alergicznej, należy natychmiast zwrócić się do lekarza. Objawami mogą być: zaczerwienienie skóry reakcje skórne świąd odczucie ucisku w klatce piersiowej duszność lub trudności w oddychaniu obrzęk Wszystkie wymienione reakcje mogą być objawami ciężkich działań niepożądanych.
Należy natychmiast zwrócić się do lekarza, jeśli: pacjent ma gorączkę, silne dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie jamy ustnej (objawy zahamowania czynności szpiku kostnego) pacjent odczuwa drętwienie l ub osłabienie rąk i nóg (objawy neuropatii obwodowej)* u pacjenta wystąpi ciężka lub uporczywa biegunka z gorączką i bólem brzucha.
*Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy od zakończenia leczenia paklitakselem.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób) Utrata włosów (w większości przypadków łysienie rozpoczynało się wcześniej niż po miesiącu od rozpoczęcia stosowania paklitakselu (u większości z tych pacjentów [ponad 50%] utrata włosów była znaczna), nudności, wymioty i biegunka, reakcje alergiczne, takie jak zaczerwienienie skóry (głównie twarzy ), wysypka na skórze, świąd i zakażenia ogólne. Niskie ciśnienie tętn icze krwi. Zaburzenia krwi (stąd konieczność regularnych badań krwi), które mogą być przyczyną niewielkiej niedokrwistości (z uczuciem osłabienia lub zmęczenia), większego ryzyka zakażenia lub łatwiejszego powstawania siniaków. Drętwienie i (lub) mrowienie dłoni i (lub) stóp*, ból mięśni i stawów, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i języka.
*Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy od zakończenia leczenia paklitakselem.
Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób) Zmiany częstości uderzeń lub rytmu serca, wysokie ciśnienie tętnicze krwi i krwawienie. U pacjen tów RMS approved version DK/07.11.2005
z mięsakiem Kaposi’ego mogą wystąpić ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Przemijające zmiany dotyczące paznokci i skóry. Objawy wynaczynienia: niekiedy ból, zaczerwienienie skóry, uczucie gorąca, obrzęk i złuszczanie się skóry w miejscu wstrzyknięcia/infuzji. Inne reakcje skórne.
Rzadziej występuje zapalenie żył. U pacjentów otrzymu jących również inne chemioterapeutyki i (lub) naświetlania (radioterapię) może wystąpić ból w klat ce piersiowej i (lub) duszność. Notowano również zaburzenia czynności jelit, ból brzucha, nadmierne pocenie się i ból kończyn.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób) Niskie ciśnienie tętnicze krwi i powolny przepływ krwi spowodowane wyczerpującym zakażeniem, czasami powodujące ciężkie zaburzenia czynności narządów wewnętrznych. Omdlenie, czasowa utrata przytomności. Zawał serca.
Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób) Gorączka, odwodnienie i anafilaksja, tzn. reakcja nadwrażliwości z obrzękiem twarzy i (lub ) gardła, świszczącym oddechem, uczuciem omdlewania i duszności. Dreszcze i ból pleców związany z reakcj ą alergiczną. Zapalenie płuc i inne zaburzenia płuc, bliznowacenie lub zgrubienie tkanek płuc, powodujące duszność i kaszel; zator płucny powodujący duszność, ból w klatce piersiowej lub barkach, kaszel; znaczące zaburzenia czynności płuc i oddychania. Notowano również o brzęk i (lub) osłabienie rąk i (lub) stóp. Zapalenie otrzewnej (silny ból brzucha); niedrożność jelit z częściowym lub całkowitym zablokowaniem jelit; perforacja (przedziurawienie) jelit z przenikaniem treści jelitowej do jamy brzu sznej ; częściowe zmiany zapalne jelit spowodowane słabym dopływem krwi do jelit; zapalenie trzustki; zaburzenia serca, które mogą powodować duszność lub obrzęk okolicy kostek.
Notowano również inne zaburzenia serca.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób) Ciężkie zakażenia, zaburzenia widzenia i słuchu, zawroty głowy (również pochodzenia błędnikowego), kaszel, ciężkie reakcje uczuleniowe, reakcja alergiczna zagrażająca życiu, pokrzywka; silne zaczerwienienie skóry (spowodowane alergią) z uszkodzeniem pewnych partii skóry, powstawaniem dużych pęcherzy, cza sami rozszerzające się na duże powierzchnie ciała i błonę śluzo wą jamy ustnej (zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, rumień wielopostaciowy), zaczerwienienie skóry ze złuszczaniem się skóry, często ze świądem i wypadaniem włosów. Oddzielenie się paznokcia od łożyska. Nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi bezpośrednio po zmianie pozycji ciała z leżącej na stojącą, prowadzące do zawrotów głowy. Napady padaczkowe (drgawki); napady drgawek obejmujących całe ciało; splątanie oraz inne działania na mózg, aż do ciężki ch zaburzeń czynności mózgu. Zakrzep w naczyniach krwionośnych zaopatrujących jamę brzuszną i jelita . Ciężkie zapalenie jelit, powodujące krwawą biegunkę, ból brzucha lub gorączkę. Zapalenie przełyku. Gromadzenie się płyn u w jamie brzusznej. Zapalenie jelita grubego, spowodowane małą liczbą krwinek białych. Zaburzenia wątroby; częściowa martwica tkanki wątrob owej , powodująca ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Uszkodzenie mózgu i układu nerwowego, jako powikłanie zaburzeń czynności wątroby. Notowano również utratę apetytu, zaparcie, ból głowy, trudności w koordynacji ruchów, zaburzenia słuchu i (lub) równowagi, przyspieszoną czynność serca, zmniejszenie masy ciała (jadłowstręt). Rak tkanek wytwarzających komórki krwi w szpiku kostnym; różne zaburzenia szpiku kostnego, powodujące nieskuteczne wytwarzanie komórek krwi (w konsekwencji prowadzące po wielu latach do zaawansowanego raka szpiku kostnego).
Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (której nie można określić na podstawie dostępnych danych)
Zespół rozpadu guza, który powoduje: - duże stężenie potasu we krwi, które może być przyczyną nieprawidłowego rytmu serca (hiperkaliemia), - tężyczkę, napady drgawek, opóźnienie umysłowe, zaburzenia ruchu, chwiejność emocjonalną, pobudzenie, niepokój, ból lub osłabienie mięśni (hipokalcemia) - uczucie zmęczenia, utratę apetytu, ból głowy, gromadzenie się płynu w kończynach i płucach RMS approved version DK/07.11.2005
(niewydolność nerek).
Obrz ęk plamki zniekształcający widzenie środkowe.
Fotopsja powodująca wrażenie b łysków światła w oczach.
Męty ciała szklistego w postaci plamek, pasemek lub fragmentów pajęczyny, pływających powoli przed oczami.
Zapalenie żyły.
Symetryczne pogrubienie skóry (twardzina).
Toczeń rumieniowaty układowy, który powoduje gorączkę, złe samopoczucie, bóle stawów, bóle mięśniowe, uczucie zmęczenia i czasową utratę zdolności poznawczych.
Notowano przypadki rozsianego wykrzepiania węwnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation); jest to poważna choroba, która powoduje zbyt łatwe krwawienie lub zbyt łatwe powstawanie zakrzepów albo oba te zaburzenia jednocześnie.
Zaczerwienienie i obrzęk wewnętrznej powierzchni dłoni i podeszew stóp , mogące powodować złuszczanie się skóry.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystą pią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać Paclitaxel-Ebewe
Lek należy przechowywać w miejscu niew idocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Fiolka przed otwarciem: Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnę trzny m (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami, które nie są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co z awiera lek Paclitaxel-Ebewe Substancją czynną leku jest paklitaksel. Każdy ml roztworu zawiera 6 mg paklitakselu. RMS approved version DK/07.11.2005
Pozostałe składniki leku to: polioksyetylowany olej rycynowy ( makrogologlicerolu rycynooleinian) i etanol.
Jak wygląda lek Paclitaxel-Ebewe i co zawiera opakowanie Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Paclitaxel-Ebewe jest przejrz ystym, bezbarwnym do bladożółtego, lepkim roztworem.
Opakowania:
W kartonie znajduje się 1, 5 lub 10 fiolek z ochronnym opakowaniem (Onco-Safe lub Sleeving) albo bez takiego opakowania. Opakowania Onco-Safe i Sleeving nie ma ją styczności z lekiem i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria
Wytwórca Fareva Unterach GmbH Mondseestraße 11
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 05/2023
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego CYTOSTATYK
1. Niezgodności farmaceutyczne
Polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian) może powodować wypłukiwanie DEHP [di-(2-etylohaksylo)ftalan)] z pojemników impregnowanych polichlorkiem winylu (PCW) w ilości zależnej od czasu i stę żenia. Dlatego rozcieńczony produkt Paclitaxel-Ebewe należy przygotowywać, przechowywać i podawać z zastosowaniem sprzętu , który nie zawiera PCW.
2. Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania
Postępowanie RMS approved version DK/07.11.2005
Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwnowotworowych, podczas przygotowania paklitakselu należy zachować ostrożność. Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym należy ostrzec, aby unikały kontaktu z lekami cytotoksycznymi. Produkt leczniczy powinien być rozcieńczany przez przeszkolony personel w warunkach aseptycznych, w miejscu do tego przeznaczonym. Należy nosić odpowiednie rękawice ochronne. Należy unikać kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli lek dostanie się na skór ę, n ależy przemyć ją wodą z mydłem. Miejscowy kontakt z roztw orem powoduje mrowienie, pieczenie i zaczerwienienie. W razie kontaktu leku z błonami śluzowymi, należy przemyć je obficie wodą. Wdychanie oparów roztworu powodowało duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności. Jeśli zamknięte fiolki przechowywane są w lodówce, może wytrącić się osad, który ponownie rozpuszcza się po lekkim poruszeniu lub nawet bez poruszenia, gdy fiolka osiąga temperaturę pokojową. Nie ma to wpływu na jakość produktu. Jeżeli roztwór pozostaje mętny lub jeśli powstały osad nie rozpuszcza się, fiolkę należy zniszczyć.
Po wielokrotnym wprowadzaniu igły i pobieraniu produktu z fiolki, zawartość fiolek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną do 28 dni w temperaturze 25ºC. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inne warunki oraz czas przechowywania produktu.
Przygotowanie produktu do podania dożylnego Przed podaniem w infuzji paklitaksel musi być rozcieńczony w warunkach aseptycznych 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań, lub mieszaniną 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań i 5% roztworu glukozy, do końcowego stężenia od 0,3 do 1,2 mg/ml.
Wykazano, że przygotowany roztwór do infuzji zachowuje stabilno ść chemiczną i fizyczną przez lub 0,9% roztwore m chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zużyty natychmiast , za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas ten nie powienien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie roztworu miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego zastosowania.
W trakcie przygotowywania roztwory mogą być mętne ze względu na nośnik zawarty w leku, którego nie można usunąć przez filtrowanie. Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji z wbudowanym filtrem wewnętrznym z mikroporowatą błoną (średnica porów nie większa niż 0,22 μm). Nie stwierdzono istotnej utraty mocy produktu podczas symulowanego podawania roztworu przez zestaw do infuzji dożylnych z filtrem wewnętrznym).
Istnieją rzadkie doniesienia o wytrącaniu osadu podczas podawania paklitakselu, zazwyczaj pod koniec 24-godzinnej infuzji. Wprawdzie nie wyjaśniono przyczyny precypitacji, jest to prawdopodobnie spowodowane nadmiernym wysyceniem rozcieńczonego roztworu. W celu zmniejszenia ryzyka precypitacji, roztwór paklitakselu należy użyć możliwie jak najszybciej po rozcieńczeniu oraz unikać nadmiernego wstrząsania lub wzburzania. Przed użyciem należy dokładnie przepłukać zestaw do infuzji. Podczas infuzji należy regularnie kontrolować wygląd roztworu, a w razie wytrącania osadu należy przerwać podawanie infuzji.
Aby zminimalizować ekspozycję pacjenta na DEHP, który może być wypłukiwany z worków infuzyjnych, zestawów lub innego sprzętu medycznego impregnowanego PCW, rozcieńczone roztwory produktu Paclitaxel-Ebewe należy przechowywać w butelkach, które nie zawierają PCW (wykonanych ze szkła, polipropylenu) lub w workach plastikowych (z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez polietylenowe zestawy do infuzji. Zastosowanie urządzeń filtrujących wyposażonych w krótkie odcinki wlotowe i (lub) wylotowe drenów wykonanych z PCW nie powodowało istot nego wypłukiwania DEHP.
RMS approved version DK/07.11.2005
Usuwanie Cały sprzęt użyty do przygotowania i podawania lub taki, który w jakikolwiek sposób miał styczność z paklitakselem, należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla postępowania z cytostatykami.
3. Okres ważn ości
Nieotwarte fiolki: 3 lata.
Po otwarciu, przed rozcieńczeniem Po wielokrotnym wprowadzaniu igły i pobieraniu produktu z fiolki zawartość fiolek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną do 28 dni w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia po otwarciu fiolki produkt można przechowywać maksymalnie przez 28 dni w temperaturze 25°C. Za stosowanie innego czasu i warunków przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.
Po rozcieńczeniu Po rozcieńczeniu lek zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze 25°C oraz od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Na ogół czas ten nie powienien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie roztworu miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Fiolka przed otwarciem: przech owywać fiolkę w opakowaniu zewnęt rznym (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem.
Charakterystyka
MRP approved version 09/2006 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Paclitaxel-Ebewe, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Każda 5 ml fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Każda 16,7 ml fiolka zawiera 100 mg paklitakselu. Każda 25 ml fiolka zawiera 150 mg paklitakselu. Każda 50 ml fiolka zawiera 300 mg paklitakselu. Każda 100 ml fiolka zawiera 600 mg paklitakselu
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian): 522,4 mg/ml, etanol bezwodny: 401,7 mg/ml.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Paclitaxel-Ebewe to przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór.
Rak jajnika: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną w chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii.
Paklitaksel jest wskazany w chemioterapii drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika z przerzutami, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne.
Rak piersi: W leczeniu adjuwantowym paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie adjuwantowe paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC.
Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
W monoterapii, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi antracyklinę okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie.
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną MRP approved version 09/2006 jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii.
Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego (ang. Kaposi’s sarkoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracykliną liposomalną okazało się nieskuteczne.
Ograniczona ilość danych potwierdza skuteczność produktu leczniczego w tym wskazaniu, a podsumowanie istotnych badań przedstawiono w punkcie 5.1.
Przed podaniem produktu Paclitaxel-Ebewe u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację obejmującą kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H 2 , np.:
Lek Dawka Czas podania przed zastosowaniem produktu Paclitaxel-Ebewe Deksametazon 20 mg doustnie* lub dożylnie Doustnie: około 12 i 6 godzin lub dożylnie: 30 do 60 minut Difenhydramina** 50 mg dożylnie 30 do 60 minut Cymetydyna lub ranitydyna * 8 do 20 mg u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego ** lub równoważny lek przeciwhistaminowy, np. chlorofeniramina
Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji dożylnych, zawierający filtr wewnętrzny o średnicy porów ≤0,22 μm (patrz punkt 6.6).
Chemioterapia pierwszego rzutu w raku jajnika Chociaż inne schematy dawkowania są obecnie w trakcie badań, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną. Zależnie od czasu trwania wlewu dożylnego zaleca się dwie dawki paklitakselu: dawka 175 mg/m 2
2
lub dawka 135 mg/m 2
2
z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1).
Chemioterapia drugiego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m 2
trzytygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia.
Chemioterapia adjuwantowa raka piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m 2
w czterech cyklach, po zakończeniu leczenia antracykliną i cyklofosfamidem (AC).
Chemioterapia pierwszego rzutu w raku piersi W leczeniu skojarzonym z doksorubicyną (50 mg/m 2
podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m 2
podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Infuzję paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnej dawki trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana (szczegóły dotyczące dawkowania MRP approved version 09/2006 trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Herceptin).
Chemioterapia drugiego rzutu w raku piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m 2
3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia.
Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca Zalecaną dawkę paklitakselu, wynoszącą 175 mg/m 2
podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m 2
kolejnymi cyklami leczenia.
Leczenie mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m 2
Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta.
Paklitakselu nie należy ponownie podawać dopóki liczba neutrofilów nie wyniesie ≥1500/mm 3
(≥1000/mm 3
3
3
u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Pacjenci z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów <500/mm 3
utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub z ciężką neuropatią obwodową powinni w następnych cyklach leczenia otrzymywać dawkę paklitakselu zmniejszoną o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), patrz punkt 4.4.
Pacjenci z niewydolnością wątroby: dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić zmianę dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty
Dzieci i młodzież Podawanie paklitakselu dzieciom w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4).
Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią.
Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów przed leczeniem wynosiła <1500/mm 3
3
W przypadku mięsaka Kaposi'ego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami.
Paklitaksel należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu podtrzymującego czynności życiowe.
Ze względu na możliwość wynaczynienia zaleca się uważne kontrolowanie miejsca wkłucia, czy nie występują objawy przesączania produktu leczniczego podczas infuzji.
Przed podaniem paklitakselu pacjenci muszą otrzymać wstępne leczenie kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi i antagonistami receptorów H 2
MRP approved version 09/2006 W razie leczenia skojarzonego z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną (patrz punkt 4.5).
Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się dusznością i niedociśnieniem tętniczym wymagającym leczenia, obrzękiem naczynioruchowym oraz uogólnioną pokrzywką występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących paklitaksel po odpowiedniej premedytacji. Reakcje te związane są prawdopodobnie z uwalnianiem histaminy. W razie ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać infuzję paklitakselu, wdrożyć leczenie objawowe i nie podawać ponownie tego leku pacjentowi.
Zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest objawem toksyczności ograniczającym wielkość dawki paklitakselu. Należy często kontrolować morfologię krwi. Nie należy rozpoczynać kolejnego cyklu leczenia, jeśli liczba neutrofilów nie powróci do wartości ≥1500/mm 3
(≥1000/mm 3
3
(≥75 000/mm 3
większość chorych otrzymywała czynnik stymulujący wzrost granulocytów (G-CSF).
Po podaniu paklitakselu w monoterapii rzadko opisywano ciężkie zaburzenia w układzie przewodzącym serca. Jeśli podczas podawania paklitakselu wystąpią u pacjenta istotne zaburzenia w układzie przewodzącym serca (np. blok przewodzenia przedsionkowo-komorowego, częstoskurcz komorowy), należy wdrożyć odpowiednie leczenie i prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca podczas kolejnych cyklów leczenia paklitakselem. Podczas podawania paklitakselu obserwowano bezobjawowe zazwyczaj i na ogół niewymagające leczenia niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie i bradykardię. Zaleca się częste monitorowanie czynności życiowych, zwłaszcza podczas pierwszej godziny infuzji paklitakselu. Ciężkie zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego obserwowano częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca niż z rakiem piersi lub jajnika. Opisano jeden przypadek niewydolności serca związanej z podaniem paklitakselu u pacjenta włączonego do badania klinicznego, oceniającego skuteczność produktu u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS.
Jeśli paklitaksel jest podawany w skojarzeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w początkowej fazie leczenia raka piersi z przerzutami, należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie czynności serca. Jeśli pacjent jest zakwalifikowany do leczenia paklitakselem w skojarzeniu z tymi lekami, należy ocenić wyjściową czynność serca, w tym zebrać dokładny wywiad, przeprowadzić badanie fizykalne, wykonać elektrokardiogram, echokardiogram i (lub) wentrykulografię radioizotopową techniką MUGA. Czynność serca należy kontrolować w trakcie dalszego leczenia (np. co trzy miesiące). Monitorowanie to może być pomocne w rozpoznaniu pacjentów, u których pojawią się zaburzenia czynności serca, a lekarz prowadzący powinien dokładnie ocenić skumulowaną dawkę podawanej antracykliny (w mg/m 2
serca. Jeśli wyniki badań wykazują pogorszenie czynności serca, nawet bezobjawowe, lekarz prowadzący powinien uważnie ocenić korzyści kliniczne wynikające z dalszego leczenia w stosunku do możliwości uszkodzenia serca, w tym potencjalnie nieodwracalnego. Jeśli leczenie jest kontynuowane, należy częściej kontrolować czynność serca (np. co 1-2 cykle leczenia). W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Herceptin lub doksorubicyny.
Mimo częstego występowania neuropatii obwodowej, rozwijanie się jej ciężkich objawów jest rzadkie. W ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu we wszystkich kolejnych cyklach leczenia o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika, stosowanie paklitakselu w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z cisplatyną powodowało, że objawy ciężkiego działania neurotoksycznego występowały częściej, niż gdy paklitaksel i cyklofosfamid podawane były w monoterapii przed leczeniem cisplatyną.
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone ryzyko toksyczności paklitakselu, zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego 3. do 4. stopnia. Nie ma dowodów, że toksyczność paklitakselu zwiększa się, gdy podawany jest w 3-godzinnej infuzji pacjentom MRP approved version 09/2006 z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli paklitaksel jest podawany w dłuższej infuzji, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić nasilone zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występuje ciężkie zahamowanie czynności szpiku (patrz punkt 4.2). Brak wystarczających danych, aby zalecić zmiany dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Brak danych dotyczących pacjentów z wyjściową, ciężką cholestazą wątrobową. Nie należy podawać paklitakselu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Ponieważ produkt Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol etylowy (401,7 mg/ml), należy wzią ć pod uwagę możliwość wpływu alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy i inne skutki jego działania.
Należy zwrócić szczególną uwagę, aby unikać dotętniczego podania paklitakselu, gdyż w badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano ciężkie odczyny tkankowe po podaniu dotętniczym.
Rzadko obserwowano rzekomobłoniaste zapalenie jelit, również u pacjentów, którzy nie otrzymywali jed nocześnie antybiotyków. Taką reakcję należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej przypadków ciężkiej lub uporczywej biegunki występującej w trakcie leczenia lub wkrótce po leczeniu paklitakselem.
Paklitaksel stosowany w skojarzeniu z napromienianiem tkanki płucnej, niezależnie od kolejności zastosowania, może przyczynić się do rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc.
U pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego rzadko rozwija się ciężkie zapalenie błon śluzowych. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje, dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.
Paclitaxel-Ebewe zawiera makrogologlicerolu rycynooleiniani etanol.
Produkt Paclitaxel-Ebewe zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który może odpowiadać za ciężkie reakcje alergiczne.
Każdy 1 ml leku Paclitaxel-Ebewe zawiera 401,7 mg alkoholu etylowego co stanowi ekwiwalent 10 ml piwa lub 4 ml wina. Lek Paclitaxel-Ebewe jest szkodliwy dla osób cierpiących na alkoholizm. Obecność w składzie leku alkoholu etylowego należy wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz w grupach wysokiego ryzyka, np. u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką.
Dawka 396 mg leku Paclitaxel-Ebewe podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje ekspozycję na etanol: 379 mg/kg/dawkę, co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 63 mg/100 ml.
Dla porównania, u osoby dorosłej, która wypija 1 kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi będzie prawdopodobnie wynosić około 50 mg/100 ml. Ponieważ lek jest zwykle podawany w postaci powolnego (3 godziny) wlewu, działanie alkoholu może być zmniejszone.
Ilość alkoholu w leku może zmieniać działanie innych leków.
Jednoczesne podawanie leku Paclitaxel-Ebewe z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywołać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o niskiej lub niedojrzałej zdolności metabolicznej.
Ilość alkoholu w leku może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
MRP approved version 09/2006 Premedykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.
W chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną. Jeśli paklitaksel jest podany przed cisplatyną, jego profil bezpieczeństwa jest zgodny z profilem opisywanym po podaniu paklitakselu w monoterapii. Gdy paklitakselu podawano po cisplatynie, u pacjentów występowało silniejsze zahamowanie czynności szpiku kostnego i klirens paklitakselu zmniejszał się o około 20%. U pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną ryzyko niewydolności nerek może być większe niż u pacjentek z nowotworami narządu rodnego leczonych samą cisplatyną.
W leczeniu początkowym raka piersi z przerzutami paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny, gdyż eliminacja doksorubicyny i jej czynnych metabolitów może być zmniejszona w przypadku podawania obu leków w krótkim odstępie czasu (patrz punkt 5.2).
Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Dlatego, w razie braku badań interakcji farmakokinetycznych między lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu z lekami, które hamują aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir i nelfinawir), gdyż większa ekspozycja na paklitaksel może nasilić jego toksyczność. Nie zaleca się podawania paklitakselu razem z lekami, które pobudzają aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), gdyż mniejszy ogólnoustrojowy wpływ paklitakselu może zmniejszyć jego skuteczność.
Badania przeprowadzone u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego, którzy otrzymywali jednocześnie wiele innych leków, sugerują, że ogólnoustrojowy klirens paklitakselu jest znacząco mniejszy w obecności nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Dostępne dane dotyczące interakcji z innymi inhibitorami proteazy są niewystarczające. W związku z tym paklitaksel należy podawać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory proteazy, jako jednoczesne leczenie.
Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów.
Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitakselu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego.
Karmienie piersią Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem.
Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności.
Nie wykazano, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1).
MRP approved version 09/2006
Jeśli nie podano inaczej, poniższe omówienie odnosi się do bazy danych dotyczących ogólnego bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w monoterapii w badaniach klinicznych u 812 pacjentów z guzami litymi. Ponieważ populacja osób z mięsakiem Kaposi'ego jest bardzo szczególna, na końcu tego punktu zamieszczono osobny rozdział przygotowany na podstawie badania klinicznego przeprowadzonego u 107 pacjentów.
Częstość i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zasadniczo podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuca. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było jednoznacznie zależne od wieku pacjenta.
Najczęściej występującym istotnym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm 3 ) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z epizodami gorączkowymi. Tyko u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała przez ≥7 dni. Małopłytkowość notowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów nadir liczby płytek (<50 000/mm 3 ) wystąpił co najmniej raz w czasie trwania badania. Niedokrwistość obserwowano u 64% pacjentów, ale w ciężkiej postaci (Hb <5 mmol/1) wystąpiła tylko u 6% pacjentów. Częstość i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowego stężenia hemoglobiny.
Wydaje się, że neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występowała częściej i miała cięższy przebieg po podaniu dawki 175 mg/m 2
neurotoksycznego, z czego 15% ciężkiego) niż po podaniu dawki 135 mg/m 2
infuzji (25% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 3% ciężkiego), jeśli paklitaksel był podawany w skojarzeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatynę, stwierdza się wyraźne zwiększenie częst ości ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może wystąpić już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na paklitaksel. W kilku przypadkach neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia paklitakselem. Objawy czuciowe zwykle zmniejszały się lub ustępowały w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Neuropatie uprzednio występujące na skutek wcześniejszego leczenia nie są przeciwwskazaniem dla leczenia paklitakselem. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu.
Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% był ciężki.
Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwością zgonu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do miejscowego obrzęku, bólu, rumienia i stwardnienia, a w przypadku wynaczynienia może dojść do zapalenia tkanki łącznej. Opisywano oddzielenie się skóry martwiczej i (lub) złuszczanie skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Może również wystąpić odbarwienia skóry. Rzadko w miejscu poprzedniego wynaczynienia występowały nawroty miejscowych reakcji skórnych po podaniu paklitakselu w innym miejscu wkłucia. Obecnie nie jest znana specyficzna metoda leczenia reakcji po wynaczynieniu. W niektórych przypadkach reakcja w miejscu wstrzyknięcia występowała w trakcie przedłużonej infuzji lub pojawiała się z opóźnieniem od tygodnia do 10 dni.
W poniższej tabeli wymieniono niezależnie od ich nasilenia, działania niepożądane związane z monoterapią paklitakselem podawanym w 3-godzinnej infuzji pacjentom z przerzutami (812 pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych) oraz działania niepożądane z doświadczeń po MRP approved version 09/2006 wprowadzeniu paklitakselu do obrotu*. Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia.
Częstość wymienionych niżej działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/ 10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane przedstawione zostały zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: zakażenia (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych), ze zgłoszonymi przypadkami zgonów Niezbyt często: wstrząs septyczny Rzadko*: zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, krwawienie Rzadko*: gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko*: ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo często: łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie zaczerwienienie skóry i wysypka) Niezbyt często: ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (np. niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólniona pokrzywka, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, nadmierne pocenie się i nadciśnienie tętnicze) Rzadko*: reakcje anafilaktyczne Bardzo rzadko*: wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko*: jadłowstręt Częstość nieznana: zespół rozpadu guza* Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko*: splątanie Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: neurotoksyczność (głównie neuropatia obwodowa)***. Rzadko*: neuropatia ruchowa (nieznaczne osłabienie w części dystalnej kończyn) Bardzo rzadko*: neuropatia autonomiczna (powodująca niedrożność porażenną i niedociśnienie ortostatyczne), napady drgawkowe typu grand mal, drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja Zaburzenia oka: Bardzo rzadko*: zaburzenia nerwu wzrokowego i (lub) widzenia (mroczki iskrzące), zwłaszcza u pacjentów otrzymujących dawki większe niż zalecane Częstość nieznana: obrzęk plamki*, fotopsja*, męty ciała szklistego* Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko*: ototoksyczność, utrata słuchu, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca: Często: bradykardia. Niezbyt często: kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia z rytmem bliźniaczym, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, zawał mięśnia sercowego Rzadko: niewydolność serca Bardzo rzadko*: migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: niedociśnienie tętnicze Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zakrzepowe zapalenie żył Bardzo rzadko*: wstrząs Częstość nieznana: zapalenie żyły*; notowano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation), często w związku z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową Zaburzenia układu oddechowego, klatki Rzadko*: duszność, naciek opłucnej, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zator płucny, niewydolność oddechowa MRP approved version 09/2006 piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko*: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych Rzadko*: niedrożność jelit, perforacja jelit, niedokrwienne zapalenie jelit, zapalenie trzustki Bardzo rzadko*: zakrzepica krezki, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, zapalenie przełyku, zaparcie, wodobrzusze, neutropeniczne zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko*: martwica wątroby, encefalopatia wątrobowa (w obu rodzajach zaburzeń zgłoszono przypadki zgonów) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: łysienie** Często: przemijające i łagodne zmiany paznokci i skóry Rzadko*: świąd, wysypka, rumień Bardzo rzadko*: zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielenie się paznokcia od łożyska (podczas leczenia pacjenci powinni stosować przeciwsłoneczną ochronę rąk i stóp) Częstość nieznana: twardzina*, zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej* Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: ból stawów, ból mięśni Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty układowy*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: reakcje w miejscu podania (w tym obrzęk miejscowy, ból, rumień, stwardnienie, sporadycznie w wyniku wynaczynienia może wystąpić zapalenie tkanki łącznej, zwłóknienie skóry i martwica skóry) Rzadko*: osłabienie, gorączka, odwodnienie, obrzęki, złe samopoczucie Badania diagnostyczne: Często: znaczne zwiększenie aktywności AspAT, znaczne zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często: znaczne zwiększenie stężenia bilirubiny Rzadko*: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
** Łysienie. Łysienie o nagłym początku notowano u 87% pacjentów . U większości pacjentów, u których występuje łysienie, spodziewana jest wyraźna utrata włosów (≥50%). *** Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem.
U pacjentek z rakiem piersi, otrzymujących paklitaksel jako leczenie adjuwantowe po podaniu antracykliny z cyklofosfamidem (AC), częściej niż u pacjentek leczonych tylko AC występowała neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwości, bóle stawów i (lub) mięśni, niedokrwistość, zakażenie, gorączka, nudności i (lub) wymioty oraz biegunka. Jednak częstość tych działań była podobna, jak w przypadku podawania paklitakselu w monoterapii, jak wyżej.
Leczenie skojarzone Poniższe omówienie odnosi się do dwóch dużych badań klinicznych dotyczących chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika (paklitaksel+cisplatyna: ponad 1050 pacjentek); dwóch badań III fazy, w których stosowano leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami: w jednym badaniu oceniano leczenie skojarzone z doksorubicyną (paklitaksel+doksorubicyna: niedrobnokomórkowego raka płuca (paklitaksel+cisplatyna: ponad 360 pacjentów), patrz punkt 5.1.
Gdy w ramach chemioterapii pierwszego rzutu paklitaksel podawany był pacjentkom z rakiem jajnika w 3-godzinnej infuzji poprzedzającej podanie cisplatyny, działania neurotoksyczne, bóle stawów i (lub ) mięśni oraz reakcje nadwrażliwości występowały częściej i miały cięższy przebieg niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem, a następnie cisplatyną. Okazało się, że zahamowanie czynności szpiku występowało rzadziej i miało lżejszy przebieg po podaniu paklitakselu w 3-godzinnej infuzji poprzedzającej podanie cisplatyny niż po podaniu cyklofosfamidu, a następnie cisplatyny.
MRP approved version 09/2006 W przypadku chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami objawy takie, jak neutropenia, niedokrwistość, neuropatia obwodowa, bóle stawów i (lub) bóle mięśniowe, osłabienie, gorączka i biegunka występowały częściej i miały cięższy przebieg, jeśli paklitaksel (220 mg/m 2
(50 mg/m 2
2
doksorubicyna 50 mg/m pc., cyklofosfamid 500 mg/m 2
występują rzadziej i są łagodniejsze po zastosowaniu leczenia skojarzonego paklitakselem (220 mg/m 2
pc.) z doksorubicyna (50 mg/m 2
kortykosteroidów mogło przyczynić się do zmniejszenia częstości oraz nasilenia nudności i wymiotów u pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną.
W przypadku, gdy paklitaksel podawany był w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami, następujące działania niepożądane (niezależnie od ich związku z paklitakselem lub trastuzumabem) zgłaszano częściej niż po podaniu paklitakselu w monoterapii: niewydolność serca (8% wobec 1%), zakażenie (46% wobec 27 %), dreszcze (42% wobec 4%), gorączka (47% wobec 23%), kaszel (42% wobec 22%), wysypka (39% wobec 18%), bóle stawów (37% wobec 21%), tachykardia (12% wobec 4%), biegunka (45% wobec 30 %), wzmożone napięcie (11% wobec 3%), krwawienie z nosa (18% wobec 4%), trądzik (11% wobec 3%), opryszczka (12% wobec 3%), przypadkowe urazy (13% wobec 3%), bezsenność (25% wobec 13%), zapalenie błony śluzowej nosa (22% wobec 5%), zapalenie zatok (21% wobec 7%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (7% wobec 1%). Niektóre z tych różnic mogą wynikać ze zwiększonej liczby oraz czasu trwania cyklów leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu z czasem trwania monoterapii paklitakselem. Ciężkie zdarzenia zgłaszano z podobną częstością podczas skojarzonego podawania paklitakselu z trastuzumabem i podczas podawania paklitakselu w monoterapii.
U 15% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami otrzymujących doksorubicynę w skojarzeniu z paklitakselem opisywano zaburzenia kurczliwości serca (≥20% zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory) w porównaniu z 10% pacjentek leczonych według standardowego schematu FAC. Zastoinowa niewydolność serca występowała u <1% pacjentek w obu ramionach: paklitakselu z doksorubicyną i standardowego schematu FAC. Podawanie trastuzumabu w skojarzeniu z paklitakselem pacjentkom leczonym wcześniej antracyklinami powodowało zwiększenie częstości i stopnia nasilenia zaburzeń czynności serca w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi paklitaksel w monoterapii (klasa I/II wg NYHA 10% wobec 0%; klasa III/IV wg NYHA 2% wobec 1%) i rzadko prowadziło do zgonu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu). We wszystkich przypadkach, oprócz rzadkich przypadków zgonu, pacjentki odpowiadały na właściwe leczenie.
Popromienne zapalenie płuc opisywano u pacjentów otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z napromienianiem.
Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS Na podstawie badania klinicznego z udziałem 107 pacjentów stwierdzono, że częstość i nasilenie działań niepożądanych (poza dotyczącymi układu krwiotwórczego i wątroby, patrz niżej) u pacjentów z mięsakiem Kasposi’ego i u pacjentów otrzymujących paklitaksel w monoterapii innych guzów litych były zazwyczaj podobne.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego było głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę produktu. Najważniejszym hematologicznym działaniem toksycznym jest neutropenia. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 20% pacjentów podczas pierwszego cyklu leczenia. W trakcie całego okresu leczenia ciężką neutropenię obserwowano u 39% pacjentów. Neutropenia trwała przez >7 dni u 41% pacjentów, a przez 30 do 35 dni u 8% pacjentów. U wszystkich obserwowanych pacjentów ustąpiła w ciągu 35 dni. Neutropenia o 4. stopniu nasilenia, trwająca co najmniej 7 dni, występowała u 22% pacjentów.
Gorączkę neutropeniczną związaną z podaniem paklitakselu zgłaszano u 14% pacjentów i w 1,3% cyklów leczenia. Podczas podawania paklitakselu wystąpiły 3 zakończone zgonem przypadki MRP approved version 09/2006 posocznicy (2,8%), związanej ze stosowaniem produktu leczniczego.
Małopłytkowość obserwowano u 50% pacjentów, a ciężkiego stopnia (<50 000 komórek/mm 3 ) u 9%. Tylko u 14% pacjentów liczba płytek zmniejszyła się do wartości poniżej 75 000 komórek/mm 3
najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z podawaniem paklitakselu zgłaszano u mniej niż 3% pacjentów i były one miejscowe.
Niedokrwistość (Hb <11 g/dl) obserwowano u 61% pacjentów, a ciężką niedokrwistość (Hb <8 g/dl) u 10% chorych. Przetoczenie erytrocytów było konieczne u 21% pacjentów.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród pacjentów (>50% leczonych inhibitorami proteazy) z prawidłowymi wyjściowymi parametrami czynności wątroby, u 28% stwierdzono zwiększenie stężenia bilirubiny, u 43% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i u 44% zwiększenie aktywności AspAT. Zwiększenie wartości każdego z tych parametrów było poważne w 1% przypadków.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania paklitakselu. W razie przedawkowania pacjenta należy uważnie monitorować. Sposób leczenia należy uzależnić od głównych przewidywanych działań toksycznych, do których należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, neuropatia obwodowa i zapalenie błon śluzowych.
Przedawkowanie u dzieci i młodzieży może wiązać się z ostrym zatruciem etanolem.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe (taksany) Kod ATC: L01CD01
Paklitaksel jest lekiem o działaniu antagonistycznym wobec mikrotubuli, który wspomaga powstawanie mikrotubuli z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule przez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja powoduje zahamowanie prawidłowej, dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubuli, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i podziału mitotycznego komórki. Ponadto paklitaksel powoduje tworzenie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli przez cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubuli w trakcie mitozy.
Rak jajnika Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność paklitakselu w leczeniu pierwszego rzutu w raku jajnika oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (w porównaniu z leczeniem skojarzonym cyklofosfamidem w dawce 750 mg/m 2
2
pc.). W badaniu Intergroup (BMS CA139-209) ponad 650 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika (o stopniu zaawansowania II b-c , III lub IV) otrzymało maksymalnie 9 cyklów leczenia obejmujących paklitaksel (w dawce 175 mg/m 2
2
MRP approved version 09/2006 leczenie stanowiące kontrolę. W drugim dużym badaniu (GOG 11 l/BMS CA139-022) oceniano wynik zastosowania maksymalnie 6 cyklów leczenia paklitakselem (w dawce 135 mg/m 2
infuzji) poprzedzającym podanie cisplatyny (75 mg/m 2
laparotomii etapowej lub z przerzutami odległymi. Chociaż nie porównywano ze sobą bezpośrednio dwóch różnych sposobów dawkowania paklitakselu, to w obydwu badaniach u pacjentek leczonych paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną uzyskano znacząco większy odsetek odpowiedzi na leczenie, dłuższy czas do progresji choroby i dłuższy okres przeżycia w porównaniu z leczeniem standardowym. U pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji i cisplatynę częściej obserwowano objawy neurotoksyczności, bóle stawów i (lub) mięśni, lecz rzadziej zahamowanie czynności szpiku w porównaniu z pacjentkami, które otrzymały cyklofosfamid z cisplatyną.
Rak piersi W leczeniu adjuwantowym raka piersi 3121 pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych otrzymywało leczenie adjuwantowe paklitakselem lub nie otrzymywało chemioterapii po podaniu czterech cyklów leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Mediana czasu obserwacji następczej wynosiła 69 miesięcy. U pacjentek otrzymujących paklitaksel nastąpiło znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 18% (p=0,0014) i znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu o 19% (p=0,0044) w porównaniu do pacjentek otrzymujących tylko leczenie AC. Analizy retrospektywne wykazały korzyści z leczenia dla pacjentek we wszystkich podgrupach. U pacjentek, których status receptorowy guza był ujemny lub nieznany, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 28% (95% przedział ufności: 0,59-0,86). W podgrupie pacjentek z dodatnim receptorem guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 9% (95% przedział ufności: 0,78-1,07). Jednak plan badania nie obejmował oceny skutków przedłużonego leczenia AC ponad 4 cykle. Na podstawie wyników tylko tego badania nie można wykluczyć, że obserwowane wyniki mogą być częściowo spowodowane różnym czasem trwania chemioterapii w obu ramionach badania (AC: 4 cykle; AC + paklitaksel: 8 cyklów). Z tego względu adjuwantowe leczenie paklitakselem należy traktować jako alternatywę dla przedłużonego leczenia AC.
W drugim dużym, podobnie zaprojektowanym badaniu klinicznym, dotyczącym adjuwantowego leczenia raka piersi u pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, 3060 pacjentek po leczeniu czterema cyklami AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) przydzielono losowo do grupy otrzymującej 4 cykle leczenia paklitakselem w większej dawce (225 mg/m 2
leczenia paklitakselem. Podczas obserwacji po zakończeniu badania, która trwała średnio (mediana) nawrotu choroby o 17% (p=0,006) w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tylko leczenie AC; leczenie paklitakselem wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 7% (95% przedział ufności: 0,78-1,12). Analizy wyników we wszystkich podgrupach wykazały przewagę leczenia paklitakselem. W badaniu tym u pacjentek z dodatnim hormonalnym receptorem guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 23% (95% przedział ufności: 0,6-0,92); u pacjentek z ujemnym receptorem hormonalnym guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 10% (95% przedział ufności: 0,7-1,11).
W leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych i kontrolowanych, otwartych badaniach III fazy. W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) porównywano leczenie skojarzone doksorubicyną podawaną w bolusie (50 mg/m 2
2
podawanym po 24 godzinach (AT) ze standardowym schematem leczenia FAC (5-FU 500 mg/m 2
pc., doksorubicyna 50 mg/m 2
2
podawane co 3 tygodnie przez 8 cyklów. Do tego randomizowanego badania włączono otrzymywały jako leczenie adjuwantowe chemioterapię bez antracykliny. Wyniki wykazały znaczącą różnicę w czasie do wystąpienia progresji choroby u pacjentek otrzymujących leczenie AT w porównaniu z pacjentkami leczonymi schematem FAC (8,2 w porównaniu do 6,2 miesiąca; p=0,029). Mediana okresu przeżycia była większa w grupie otrzymującej paklitaksel MRP approved version 09/2006 z doksorubicyną w porównaniu z grupą otrzymującą FAC (23,0 w porównaniu z 18,3 miesiąca; p=0,004). W ramieniu AT i FAC odpowiednio 44% i 48% pacjentek poddano po zakończeniu leczenia chemioterapii z zastosowaniem taksanów, odpowiednio w 7% i 50% przypadków. Całkowity odsetek odpowiedzi był również znacząco większy w ramieniu AT w porównaniu z ramieniem FAC (68% wobec 55%). Pełną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 19% pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną w porównaniu z 8% pacjentek leczonych według schematu FAC. Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności leczenia zostały następnie potwierdzone przez niezależną, zaślepioną analizę.
W drugim, kluczowym badaniu skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonego stosowania paklitakselu z produktem Herceptin były oceniane jako planowa analiza podgrup pacjentów (z rakiem piersi z przerzutami, otrzymujących uprzednio adjuwantowe leczenie antracyklinami) z badania HO648g. Nie dowiedziono skuteczności leczenia produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej adjuwantowego leczenia antracyklinami. U 188 pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i nadmierną ekspresją antygenu HER2 (2+ lub 3+ oznaczane w badaniu immunohistochemicznym), leczonych uprzednio antracyklinami porównywano leczenie skojarzone trastuzumabem (dawka nasycająca 4 mg/kg mc, a następnie 2 mg/kg mc./tydzień) z paklitakselem (175 mg/m pc.), podawanym w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie do monoterapii paklitakselem (175 mg/m 2
infuzji co 3 tygodnie. Paklitaksel podawano w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie przez co najmniej choroby. Badanie wykazało istotną korzyść z leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu do paklitakselu stosowanego w monoterapii w kategoriach czasu do wystąpienia progresji choroby (6,9 wobec 3,0 miesięcy), współczynnika odpowiedzi (41% wobec 17%) i czasu trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 wobec 4,5 miesiąca). Naj ważniejszym działaniem toksycznym obserwowanym podczas leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem były zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.8).
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca Skuteczność paklitakselu (175 mg/m pc.) podawanego przed cisplatyną (80 mg/m 2
zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca oceniano w dwóch badaniach III fazy (367 pacjentów, u których stosowano schemat leczenia obejmujący paklitaksel). Oba badania były randomizowane: w jednym grupa porównawcza otrzymywała cisplatynę w dawce 100 mg/m 2
a w drugim tenipozyd w dawce 100 mg/m 2
2
w grupie porównawczej). Wyniki obu badań były podobne. W odniesieniu do głównego wyniku badania, jakim była śmiertelność, nie stwierdzono istotnych różnic między porównywanymi schematami (mediany czasu przeżycia w schematach leczenia zawierających paklitaksel wynosiły 8,1 i 9,5 miesiąca, a w grupach porównawczych 8,6 i 9,9 miesiąca). Podobnie, nie było różnic w okresie przeżycia bez postępu choroby między badanymi schematami leczenia. Obserwowano natomiast znaczącą korzyść w kategorii czasu odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie. Ocena jakości życia wykazała, że korzystniejsze działanie w odniesieniu do utraty apetytu mają schematy leczenia zawierające paklitaksel. Dowiedziono jednak, że schemat ten jest mniej korzystny w odniesieniu do neuropatii obwodowej (p<0,008).
Zaawansowany mięsak Kaposi'ego w przebiegu AIDS Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem Kaposi'ego w przebiegu AIDS, uprzednio leczonych ogólnoustrojową chemioterapią, oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej. Za pierwszorzędowy punkt końcowy badania przyjęto najlepszą odpowiedź kliniczną guza. Spośród 107 pacjentów 63 uznano za opornych na liposomalne postaci antracyklin. Tę podgrupę uznano za główną populację do oceny skuteczność leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne antracykliny ogólny współczynnik skuteczności (całkowita/częściowa odpowiedź na leczenie) po 15 cyklach leczenia wynosił 57% (przedział ufności: 44-70%). Ponad 50% odpowiedzi na leczenie widocznych było po pierwszych 3 cyklach leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin odsetek odpowiedzi na leczenie był porównywalny do obserwowanego u pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali inhibitora proteazy (55,6%) oraz do pacjentów, którzy go otrzymali co najmniej 2 miesiące przed podaniem paklitakselu (60,9%). Mediana czasu do progresji choroby u pacjentów opornych na liposomalne antracykliny wynosił 468 dni (95% MRP approved version 09/2006 przedział ufności od 257 do nieocenialnego). Mediana przeżycia nie była możliwa do obliczenia, ale dolna granica 95% przedziału ufności wynosiła w tej grupie 617 dni.
Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu.
Właściwości farmakokinetyczne paklitakselu ustalano po podaniu dawek 135 mg/m 2
2
pc. w infuzjach trwających 3 i 24 godziny. Oszacowany średni końcowy okres półtrwania obejmował za kres od 3,0 do 52,7 godziny, a średnie, wartości klirensu całkowitego, na podstawie analizy niekompartmentowej, mieściły się w zakresie od 11,6 do 24,0 l/h/m 2
klirens paklitakselu zmniejsza się w przypadku większych stężeń paklitakselu w osoczu. Średnia wartość objętości dystrybucji paklitakselu w stanie stacjonarnym wynosiła od 198 do 688 l/m 2
wskazuje na dużą dystrybucję do przestrzeni pozanaczyniowej i (lub) silne wiązanie z tkankami. Podanie rosnących dawek paklitakselu w trzygodzinnej infuzji prowadziło do nieliniowej farmakokinetyki leku. Zwiększenie dawki o 30% (od 135 mg/m 2
2
zwiększenie wartości C max
0-∞ odpowiednio o 75% i 81%.
Po dożylnym podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m 2
średnia wartość C max
5,619 ng x h/ml (zakres 2,609-9,428 ng x h/ml). Klirens wynosił 20,6 l/h/m 2
a objętość dystrybucji wynosiła 291 1/m 2
eliminacji wynosił średnio 23,7 godziny (zakres 12-33).
Różnice osobnicze w ogólnoustrojowej ekspozycji na paklitaksel były minimalne. Nie było dowodów kumulacji paklitakselu podawanego po wielokrotnych cyklach leczenia.
Badania in vitro wykazały, że u ludzi 89-98% leku związane jest z białkami surowicy. Obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami.
Dystrybucja i metabolizm paklitakselu u ludzi nie zostały w pełni poznane. Średnie wartości skumulowanego odzysku leku wydalanego w niezmienionej postaci w moczu wynoszą od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na znaczny klirens pozanerkowy. Głównymi mechanizmami eliminacji paklitakselu mogą być metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Wydaje się, że paklitaksel jest metabolizowany głównie z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Po podaniu znakowanego izotopem paklitakselu, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywnego związku wydalane było z kałem w postaci, odpowiednio, 6-alfa-hydroksypaklitakselu, 3'-p-hydroksypaklitakselu i 6-alfa-3'-p- dihydroksypaklitakselu. Powstawanie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest, odpowiednio, przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 i przez obydwa. Nie badano formalnie wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na wydalanie paklitakselu podanego w 3-godzinnej infuzji. Wartości parametrów farmakokinetycznych u jednego pacjenta poddawanego hemodializie, który otrzymywał paklitaksel w dawce 135 mg/m 2
określonym dla pacjentów niedializowanych.
W badaniach klinicznych, w których podawano jednocześnie paklitaksel i doksorubicynę, dystrybucja oraz eliminacja doksorubicyny i jej metabolitów były wydłużone. Całkowita ekspozycja na doksorubicynę była o 30% większa, gdy paklitaksel był podawany bezpośrednio po doksorubicynie niż gdy leki podawano w odstępie 24 godzin.
Przed podaniem paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną, doksorubicyną lub trastuzumabem należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego każdego z tych leków, w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania tych produktów leczniczych.
Nie badano właściwości rakotwórczych paklitakselu. Jednak ze względu na farmakodynamiczny MRP approved version 09/2006 mechanizm działania paklitaksel może być środkiem o potencjalnym działaniu rakotwórczym i genotoksycznym. Badania in vitro i in vivo na doświadczalnych modelach u ssaków wykazały, że paklitaksel ma właściwości mutagennie.
Makrogologlicerolu rycynooleinian Etanol bezwodny
Polioksyetylowany olej rycynowy może powodować wypłukiwanie di(2-etyloheksylo)ftalanu [DEHP] z pojemników impregnowanych polichlorkiem winylu (PCW), w ilości zależnej od czasu oraz stężenia. Dlatego przygotowanie, przechowywanie i podawanie rozcieńczonego produktu Paclitaxel- Ebewe należy wykonywać z zastosowaniem sprzętu i pojemników, które nie zawierają PCW.
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Fiolki przed otwarciem
Fiolki po otwarciu, przed rozcieńczeniem Po wielokrotnym wprowadzeniu igły do fiolki wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po pierwszym otwarciu fiolki z koncentratem do sporządzania roztworu produkt można przechowywać przez maksymalnie 28 dni w temperaturze 25°C. Za stosowanie innego czasu i warunków przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.
Po rozcieńczeniu Wykazano, że przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze 25°C i w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania sporządzonego roztworu odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas ten nie powienien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Fiolka przed otwarciem: przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3
Fiolki z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem, w tekturowym pudełku, zawierające 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml lub 100 ml roztworu.
MRP approved version 09/2006 W kartonie znajduje się 1, 5 lub 10 fiolek z ochronnym opakowaniem (Onco-Safe lub Sleeving) albo bez takiego opakowania. Opakowania OOnco-Safe i Sleeving nie mają styczności z produktem leczniczym i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Postępowanie z produktem leczniczym Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, podczas przygotowania produktu Paclitaxel-Ebewe należy zachować ostrożność.
Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym należy ostrzec, aby unikały kontaktu z lekami cytotoksycznymi.
Produkt leczniczy powinien być rozcieńczany przez przeszkolony personel w warunkach aseptycznych, w miejscu do tego przeznaczonym. Należy nosić odpowiednie rękawice ochronne. Należy unikać kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli lek dostanie się na skórę, należy przemyć ją wodą z mydłem. Miejscowy kontakt z roztworem powoduje mrowienie, pieczenie i zaczerwienienie. W razie kontaktu leku z błonami śluzowymi, należy przemyć je obficie wodą. Wdychanie oparów roztworu powodowało duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenia w gardle i nudności.
Jeśli zamknięte fiolki przechowywane są w lodówce, może wytrącić się osad, który ponownie rozpuszcza się po lekkim poruszeniu lub nawet bez poruszenia, gdy fiolka osiąga temperaturę pokojową. Nie ma to wpływu na jakość produktu. Jeżeli roztwór pozostaje mętny lub jeśli powstały osad nie rozpuszcza się, fiolkę należy zniszczyć.
Po wielokrotnym wprowadzaniu igły i pobieraniu produktu z fiolki, zawartość fiolek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną do 28 dni w temperaturze 25ºC. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inne warunki oraz czas przechowywania produktu.
Przygotowanie produktu leczniczego do podania dożylnego Przed podaniem w infuzji paklitaksel musi być rozcieńczony w warunkach aseptycznych 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań, lub mieszaniną 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań i 5% roztworu glukozy, do końcowego stężenia od 0,3 do 1,2 mg/ml.
Wykazano, że przygotowany roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas ten nie powienien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego zastosowania.
W trakcie przygotowywania roztwory mogą być mętne ze względu na nośnik zawarty w leku, którego nie można usunąć przez filtrowanie. Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji z wbudowanym filtrem wewnętrznym z mikroporowatą błoną (średnica porów nie większa niż 0,22 μm). Nie stwierdzono istotnej utraty mocy produktu podczas symulowanego podawania roztworu przez zestaw do infuzji dożylnych z filtrem wewnętrznym.
Istnieją rzadkie doniesienia o wytrącaniu osadu podczas podawania paklitakselu, zazwyczaj pod koniec 24-godzinnej infuzji. Wprawdzie nie wyjaśniono przyczyny precypitacji, jest to MRP approved version 09/2006 prawdopodobnie spowodowane nadmiernym wysyceniem rozcieńczonego roztworu. W celu zmniejszenia ryzyka precypitacji, roztwór paklitakselu należy użyć możliwie jak najszybciej po rozcieńczeniu oraz unikać nadmiernego wstrząsania lub wzburzania. Przed użyciem należy dokładnie przepłukać zestaw do infuzji. Podczas infuzji należy regularnie kontrolować wygląd roztworu, a w razie wytrącania osadu należy przerwać podawanie infuzji.
Aby zminimalizować ekspozycję pacjenta na DEHP, który może być wypłukiwany z worków infuzyjnych, zestawów lub innego sprzętu medycznego impregnowanego PCW, rozcieńczone roztwory produktu Paclitaxel-Ebewe należy przechowywać w butelkach, które nie zawierają PCW (wykonanych ze szkła, polipropylenu) lub w workach plastikowych (z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez polietylenowe zestawy do infuzji. Zastosowanie urządzeń filtrujących wyposażonych w krótkie odcinki wlotowe i (lub) wylotowe drenów wykonanych z PCW nie powodowało istotnego wypłukiwania DEHP.
Usuwanie Cały sprzęt użyty do przygotowania i podawania lub taki, który w jakikolwiek sposób miał styczność z paklitakselem, należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla postępowania z cytostatykami.
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria
Pozwolenie nr 12603
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.01.2007 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.01.2012 r.
30.05.2023 r.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Paclitaxel-Ebewe, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda 5 ml fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Każda 16,7 ml fiolka zawiera 100 mg paklitakselu. Każda 25 ml fiolka zawiera 150 mg paklitakselu. Każda 50 ml fiolka zawiera 300 mg paklitakselu. Każda 100 ml fiolka zawiera 600 mg paklitakselu
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian): 522,4 mg/ml, etanol bezwodny: 401,7 mg/ml.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Paclitaxel-Ebewe to przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Rak jajnika: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną w chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii.
Paklitaksel jest wskazany w chemioterapii drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika z przerzutami, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne.
Rak piersi: W leczeniu adjuwantowym paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie adjuwantowe paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC.
Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
W monoterapii, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi antracyklinę okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie.
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną MRP approved version 09/2006 jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii.
Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego (ang. Kaposi’s sarkoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracykliną liposomalną okazało się nieskuteczne.
Ograniczona ilość danych potwierdza skuteczność produktu leczniczego w tym wskazaniu, a podsumowanie istotnych badań przedstawiono w punkcie 5.1.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Przed podaniem produktu Paclitaxel-Ebewe u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację obejmującą kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H 2 , np.:
Lek Dawka Czas podania przed zastosowaniem produktu Paclitaxel-Ebewe Deksametazon 20 mg doustnie* lub dożylnie Doustnie: około 12 i 6 godzin lub dożylnie: 30 do 60 minut Difenhydramina** 50 mg dożylnie 30 do 60 minut Cymetydyna lub ranitydyna * 8 do 20 mg u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego ** lub równoważny lek przeciwhistaminowy, np. chlorofeniramina
Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji dożylnych, zawierający filtr wewnętrzny o średnicy porów ≤0,22 μm (patrz punkt 6.6).
Chemioterapia pierwszego rzutu w raku jajnika Chociaż inne schematy dawkowania są obecnie w trakcie badań, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną. Zależnie od czasu trwania wlewu dożylnego zaleca się dwie dawki paklitakselu: dawka 175 mg/m 2
2
lub dawka 135 mg/m 2
2
z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1).
Chemioterapia drugiego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m 2
trzytygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia.
Chemioterapia adjuwantowa raka piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m 2
w czterech cyklach, po zakończeniu leczenia antracykliną i cyklofosfamidem (AC).
Chemioterapia pierwszego rzutu w raku piersi W leczeniu skojarzonym z doksorubicyną (50 mg/m 2
podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m 2
4.5 i 5.1).
W leczeniu skojarzonym z trastuzumabem zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m 2podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Infuzję paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnej dawki trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana (szczegóły dotyczące dawkowania MRP approved version 09/2006 trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Herceptin).
Chemioterapia drugiego rzutu w raku piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m 2
3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia.
Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca Zalecaną dawkę paklitakselu, wynoszącą 175 mg/m 2
podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m 2
kolejnymi cyklami leczenia.
Leczenie mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m 2
Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta.
Paklitakselu nie należy ponownie podawać dopóki liczba neutrofilów nie wyniesie ≥1500/mm 3
(≥1000/mm 3
3
3
u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Pacjenci z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów <500/mm 3
utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub z ciężką neuropatią obwodową powinni w następnych cyklach leczenia otrzymywać dawkę paklitakselu zmniejszoną o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), patrz punkt 4.4.
Pacjenci z niewydolnością wątroby: dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić zmianę dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty
4.4 i 5.2). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć paklitakselem.
Dzieci i młodzież Podawanie paklitakselu dzieciom w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4).
Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią.
Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów przed leczeniem wynosiła <1500/mm 3
3
W przypadku mięsaka Kaposi'ego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Paklitaksel należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu podtrzymującego czynności życiowe.
Ze względu na możliwość wynaczynienia zaleca się uważne kontrolowanie miejsca wkłucia, czy nie występują objawy przesączania produktu leczniczego podczas infuzji.
Przed podaniem paklitakselu pacjenci muszą otrzymać wstępne leczenie kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi i antagonistami receptorów H 2
MRP approved version 09/2006 W razie leczenia skojarzonego z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną (patrz punkt 4.5).
Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się dusznością i niedociśnieniem tętniczym wymagającym leczenia, obrzękiem naczynioruchowym oraz uogólnioną pokrzywką występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących paklitaksel po odpowiedniej premedytacji. Reakcje te związane są prawdopodobnie z uwalnianiem histaminy. W razie ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać infuzję paklitakselu, wdrożyć leczenie objawowe i nie podawać ponownie tego leku pacjentowi.
Zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest objawem toksyczności ograniczającym wielkość dawki paklitakselu. Należy często kontrolować morfologię krwi. Nie należy rozpoczynać kolejnego cyklu leczenia, jeśli liczba neutrofilów nie powróci do wartości ≥1500/mm 3
(≥1000/mm 3
3
(≥75 000/mm 3
większość chorych otrzymywała czynnik stymulujący wzrost granulocytów (G-CSF).
Po podaniu paklitakselu w monoterapii rzadko opisywano ciężkie zaburzenia w układzie przewodzącym serca. Jeśli podczas podawania paklitakselu wystąpią u pacjenta istotne zaburzenia w układzie przewodzącym serca (np. blok przewodzenia przedsionkowo-komorowego, częstoskurcz komorowy), należy wdrożyć odpowiednie leczenie i prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca podczas kolejnych cyklów leczenia paklitakselem. Podczas podawania paklitakselu obserwowano bezobjawowe zazwyczaj i na ogół niewymagające leczenia niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie i bradykardię. Zaleca się częste monitorowanie czynności życiowych, zwłaszcza podczas pierwszej godziny infuzji paklitakselu. Ciężkie zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego obserwowano częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca niż z rakiem piersi lub jajnika. Opisano jeden przypadek niewydolności serca związanej z podaniem paklitakselu u pacjenta włączonego do badania klinicznego, oceniającego skuteczność produktu u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS.
Jeśli paklitaksel jest podawany w skojarzeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w początkowej fazie leczenia raka piersi z przerzutami, należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie czynności serca. Jeśli pacjent jest zakwalifikowany do leczenia paklitakselem w skojarzeniu z tymi lekami, należy ocenić wyjściową czynność serca, w tym zebrać dokładny wywiad, przeprowadzić badanie fizykalne, wykonać elektrokardiogram, echokardiogram i (lub) wentrykulografię radioizotopową techniką MUGA. Czynność serca należy kontrolować w trakcie dalszego leczenia (np. co trzy miesiące). Monitorowanie to może być pomocne w rozpoznaniu pacjentów, u których pojawią się zaburzenia czynności serca, a lekarz prowadzący powinien dokładnie ocenić skumulowaną dawkę podawanej antracykliny (w mg/m 2
serca. Jeśli wyniki badań wykazują pogorszenie czynności serca, nawet bezobjawowe, lekarz prowadzący powinien uważnie ocenić korzyści kliniczne wynikające z dalszego leczenia w stosunku do możliwości uszkodzenia serca, w tym potencjalnie nieodwracalnego. Jeśli leczenie jest kontynuowane, należy częściej kontrolować czynność serca (np. co 1-2 cykle leczenia). W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Herceptin lub doksorubicyny.
Mimo częstego występowania neuropatii obwodowej, rozwijanie się jej ciężkich objawów jest rzadkie. W ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu we wszystkich kolejnych cyklach leczenia o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika, stosowanie paklitakselu w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z cisplatyną powodowało, że objawy ciężkiego działania neurotoksycznego występowały częściej, niż gdy paklitaksel i cyklofosfamid podawane były w monoterapii przed leczeniem cisplatyną.
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone ryzyko toksyczności paklitakselu, zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego 3. do 4. stopnia. Nie ma dowodów, że toksyczność paklitakselu zwiększa się, gdy podawany jest w 3-godzinnej infuzji pacjentom MRP approved version 09/2006 z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli paklitaksel jest podawany w dłuższej infuzji, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić nasilone zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występuje ciężkie zahamowanie czynności szpiku (patrz punkt 4.2). Brak wystarczających danych, aby zalecić zmiany dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Brak danych dotyczących pacjentów z wyjściową, ciężką cholestazą wątrobową. Nie należy podawać paklitakselu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Ponieważ produkt Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol etylowy (401,7 mg/ml), należy wzią ć pod uwagę możliwość wpływu alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy i inne skutki jego działania.
Należy zwrócić szczególną uwagę, aby unikać dotętniczego podania paklitakselu, gdyż w badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano ciężkie odczyny tkankowe po podaniu dotętniczym.
Rzadko obserwowano rzekomobłoniaste zapalenie jelit, również u pacjentów, którzy nie otrzymywali jed nocześnie antybiotyków. Taką reakcję należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej przypadków ciężkiej lub uporczywej biegunki występującej w trakcie leczenia lub wkrótce po leczeniu paklitakselem.
Paklitaksel stosowany w skojarzeniu z napromienianiem tkanki płucnej, niezależnie od kolejności zastosowania, może przyczynić się do rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc.
U pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego rzadko rozwija się ciężkie zapalenie błon śluzowych. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje, dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.
Paclitaxel-Ebewe zawiera makrogologlicerolu rycynooleiniani etanol.
Produkt Paclitaxel-Ebewe zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który może odpowiadać za ciężkie reakcje alergiczne.
Każdy 1 ml leku Paclitaxel-Ebewe zawiera 401,7 mg alkoholu etylowego co stanowi ekwiwalent 10 ml piwa lub 4 ml wina. Lek Paclitaxel-Ebewe jest szkodliwy dla osób cierpiących na alkoholizm. Obecność w składzie leku alkoholu etylowego należy wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz w grupach wysokiego ryzyka, np. u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką.
Dawka 396 mg leku Paclitaxel-Ebewe podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje ekspozycję na etanol: 379 mg/kg/dawkę, co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 63 mg/100 ml.
Dla porównania, u osoby dorosłej, która wypija 1 kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi będzie prawdopodobnie wynosić około 50 mg/100 ml. Ponieważ lek jest zwykle podawany w postaci powolnego (3 godziny) wlewu, działanie alkoholu może być zmniejszone.
Ilość alkoholu w leku może zmieniać działanie innych leków.
Jednoczesne podawanie leku Paclitaxel-Ebewe z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywołać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o niskiej lub niedojrzałej zdolności metabolicznej.
Ilość alkoholu w leku może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
MRP approved version 09/2006 Premedykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.
W chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną. Jeśli paklitaksel jest podany przed cisplatyną, jego profil bezpieczeństwa jest zgodny z profilem opisywanym po podaniu paklitakselu w monoterapii. Gdy paklitakselu podawano po cisplatynie, u pacjentów występowało silniejsze zahamowanie czynności szpiku kostnego i klirens paklitakselu zmniejszał się o około 20%. U pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną ryzyko niewydolności nerek może być większe niż u pacjentek z nowotworami narządu rodnego leczonych samą cisplatyną.
W leczeniu początkowym raka piersi z przerzutami paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny, gdyż eliminacja doksorubicyny i jej czynnych metabolitów może być zmniejszona w przypadku podawania obu leków w krótkim odstępie czasu (patrz punkt 5.2).
Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Dlatego, w razie braku badań interakcji farmakokinetycznych między lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu z lekami, które hamują aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir i nelfinawir), gdyż większa ekspozycja na paklitaksel może nasilić jego toksyczność. Nie zaleca się podawania paklitakselu razem z lekami, które pobudzają aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), gdyż mniejszy ogólnoustrojowy wpływ paklitakselu może zmniejszyć jego skuteczność.
Badania przeprowadzone u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego, którzy otrzymywali jednocześnie wiele innych leków, sugerują, że ogólnoustrojowy klirens paklitakselu jest znacząco mniejszy w obecności nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Dostępne dane dotyczące interakcji z innymi inhibitorami proteazy są niewystarczające. W związku z tym paklitaksel należy podawać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory proteazy, jako jednoczesne leczenie.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów.
Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitakselu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego.
Karmienie piersią Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem.
Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności.
4.7 Wpły w na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie wykazano, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1).
MRP approved version 09/2006
4.8 Działania niepożądane
Jeśli nie podano inaczej, poniższe omówienie odnosi się do bazy danych dotyczących ogólnego bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w monoterapii w badaniach klinicznych u 812 pacjentów z guzami litymi. Ponieważ populacja osób z mięsakiem Kaposi'ego jest bardzo szczególna, na końcu tego punktu zamieszczono osobny rozdział przygotowany na podstawie badania klinicznego przeprowadzonego u 107 pacjentów.
Częstość i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zasadniczo podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuca. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było jednoznacznie zależne od wieku pacjenta.
Najczęściej występującym istotnym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm 3 ) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z epizodami gorączkowymi. Tyko u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała przez ≥7 dni. Małopłytkowość notowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów nadir liczby płytek (<50 000/mm 3 ) wystąpił co najmniej raz w czasie trwania badania. Niedokrwistość obserwowano u 64% pacjentów, ale w ciężkiej postaci (Hb <5 mmol/1) wystąpiła tylko u 6% pacjentów. Częstość i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowego stężenia hemoglobiny.
Wydaje się, że neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występowała częściej i miała cięższy przebieg po podaniu dawki 175 mg/m 2
neurotoksycznego, z czego 15% ciężkiego) niż po podaniu dawki 135 mg/m 2
infuzji (25% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 3% ciężkiego), jeśli paklitaksel był podawany w skojarzeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatynę, stwierdza się wyraźne zwiększenie częst ości ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może wystąpić już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na paklitaksel. W kilku przypadkach neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia paklitakselem. Objawy czuciowe zwykle zmniejszały się lub ustępowały w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Neuropatie uprzednio występujące na skutek wcześniejszego leczenia nie są przeciwwskazaniem dla leczenia paklitakselem. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu.
Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% był ciężki.
Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwością zgonu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (
W poniższej tabeli wymieniono niezależnie od ich nasilenia, działania niepożądane związane z monoterapią paklitakselem podawanym w 3-godzinnej infuzji pacjentom z przerzutami (812 pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych) oraz działania niepożądane z doświadczeń po MRP approved version 09/2006 wprowadzeniu paklitakselu do obrotu*. Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia.
Częstość wymienionych niżej działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/ 10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane przedstawione zostały zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: zakażenia (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych), ze zgłoszonymi przypadkami zgonów Niezbyt często: wstrząs septyczny Rzadko*: zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, krwawienie Rzadko*: gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko*: ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo często: łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie zaczerwienienie skóry i wysypka) Niezbyt często: ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (np. niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólniona pokrzywka, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, nadmierne pocenie się i nadciśnienie tętnicze) Rzadko*: reakcje anafilaktyczne Bardzo rzadko*: wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko*: jadłowstręt Częstość nieznana: zespół rozpadu guza* Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko*: splątanie Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: neurotoksyczność (głównie neuropatia obwodowa)***. Rzadko*: neuropatia ruchowa (nieznaczne osłabienie w części dystalnej kończyn) Bardzo rzadko*: neuropatia autonomiczna (powodująca niedrożność porażenną i niedociśnienie ortostatyczne), napady drgawkowe typu grand mal, drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja Zaburzenia oka: Bardzo rzadko*: zaburzenia nerwu wzrokowego i (lub) widzenia (mroczki iskrzące), zwłaszcza u pacjentów otrzymujących dawki większe niż zalecane Częstość nieznana: obrzęk plamki*, fotopsja*, męty ciała szklistego* Zaburzenia ucha i błędnika: Bardzo rzadko*: ototoksyczność, utrata słuchu, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca: Często: bradykardia. Niezbyt często: kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia z rytmem bliźniaczym, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, zawał mięśnia sercowego Rzadko: niewydolność serca Bardzo rzadko*: migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: niedociśnienie tętnicze Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zakrzepowe zapalenie żył Bardzo rzadko*: wstrząs Częstość nieznana: zapalenie żyły*; notowano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation), często w związku z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową Zaburzenia układu oddechowego, klatki Rzadko*: duszność, naciek opłucnej, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zator płucny, niewydolność oddechowa MRP approved version 09/2006 piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko*: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych Rzadko*: niedrożność jelit, perforacja jelit, niedokrwienne zapalenie jelit, zapalenie trzustki Bardzo rzadko*: zakrzepica krezki, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, zapalenie przełyku, zaparcie, wodobrzusze, neutropeniczne zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko*: martwica wątroby, encefalopatia wątrobowa (w obu rodzajach zaburzeń zgłoszono przypadki zgonów) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: łysienie** Często: przemijające i łagodne zmiany paznokci i skóry Rzadko*: świąd, wysypka, rumień Bardzo rzadko*: zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielenie się paznokcia od łożyska (podczas leczenia pacjenci powinni stosować przeciwsłoneczną ochronę rąk i stóp) Częstość nieznana: twardzina*, zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej* Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: ból stawów, ból mięśni Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty układowy*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: reakcje w miejscu podania (w tym obrzęk miejscowy, ból, rumień, stwardnienie, sporadycznie w wyniku wynaczynienia może wystąpić zapalenie tkanki łącznej, zwłóknienie skóry i martwica skóry) Rzadko*: osłabienie, gorączka, odwodnienie, obrzęki, złe samopoczucie Badania diagnostyczne: Często: znaczne zwiększenie aktywności AspAT, znaczne zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często: znaczne zwiększenie stężenia bilirubiny Rzadko*: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
** Łysienie. Łysienie o nagłym początku notowano u 87% pacjentów . U większości pacjentów, u których występuje łysienie, spodziewana jest wyraźna utrata włosów (≥50%). *** Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem.
U pacjentek z rakiem piersi, otrzymujących paklitaksel jako leczenie adjuwantowe po podaniu antracykliny z cyklofosfamidem (AC), częściej niż u pacjentek leczonych tylko AC występowała neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwości, bóle stawów i (lub) mięśni, niedokrwistość, zakażenie, gorączka, nudności i (lub) wymioty oraz biegunka. Jednak częstość tych działań była podobna, jak w przypadku podawania paklitakselu w monoterapii, jak wyżej.
Leczenie skojarzone Poniższe omówienie odnosi się do dwóch dużych badań klinicznych dotyczących chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika (paklitaksel+cisplatyna: ponad 1050 pacjentek); dwóch badań III fazy, w których stosowano leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami: w jednym badaniu oceniano leczenie skojarzone z doksorubicyną (paklitaksel+doksorubicyna: niedrobnokomórkowego raka płuca (paklitaksel+cisplatyna: ponad 360 pacjentów), patrz punkt 5.1.
Gdy w ramach chemioterapii pierwszego rzutu paklitaksel podawany był pacjentkom z rakiem jajnika w 3-godzinnej infuzji poprzedzającej podanie cisplatyny, działania neurotoksyczne, bóle stawów i (lub ) mięśni oraz reakcje nadwrażliwości występowały częściej i miały cięższy przebieg niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem, a następnie cisplatyną. Okazało się, że zahamowanie czynności szpiku występowało rzadziej i miało lżejszy przebieg po podaniu paklitakselu w 3-godzinnej infuzji poprzedzającej podanie cisplatyny niż po podaniu cyklofosfamidu, a następnie cisplatyny.
MRP approved version 09/2006 W przypadku chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami objawy takie, jak neutropenia, niedokrwistość, neuropatia obwodowa, bóle stawów i (lub) bóle mięśniowe, osłabienie, gorączka i biegunka występowały częściej i miały cięższy przebieg, jeśli paklitaksel (220 mg/m 2
(50 mg/m 2
2
doksorubicyna 50 mg/m pc., cyklofosfamid 500 mg/m 2
występują rzadziej i są łagodniejsze po zastosowaniu leczenia skojarzonego paklitakselem (220 mg/m 2
pc.) z doksorubicyna (50 mg/m 2
kortykosteroidów mogło przyczynić się do zmniejszenia częstości oraz nasilenia nudności i wymiotów u pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną.
W przypadku, gdy paklitaksel podawany był w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami, następujące działania niepożądane (niezależnie od ich związku z paklitakselem lub trastuzumabem) zgłaszano częściej niż po podaniu paklitakselu w monoterapii: niewydolność serca (8% wobec 1%), zakażenie (46% wobec 27 %), dreszcze (42% wobec 4%), gorączka (47% wobec 23%), kaszel (42% wobec 22%), wysypka (39% wobec 18%), bóle stawów (37% wobec 21%), tachykardia (12% wobec 4%), biegunka (45% wobec 30 %), wzmożone napięcie (11% wobec 3%), krwawienie z nosa (18% wobec 4%), trądzik (11% wobec 3%), opryszczka (12% wobec 3%), przypadkowe urazy (13% wobec 3%), bezsenność (25% wobec 13%), zapalenie błony śluzowej nosa (22% wobec 5%), zapalenie zatok (21% wobec 7%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (7% wobec 1%). Niektóre z tych różnic mogą wynikać ze zwiększonej liczby oraz czasu trwania cyklów leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu z czasem trwania monoterapii paklitakselem. Ciężkie zdarzenia zgłaszano z podobną częstością podczas skojarzonego podawania paklitakselu z trastuzumabem i podczas podawania paklitakselu w monoterapii.
U 15% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami otrzymujących doksorubicynę w skojarzeniu z paklitakselem opisywano zaburzenia kurczliwości serca (≥20% zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory) w porównaniu z 10% pacjentek leczonych według standardowego schematu FAC. Zastoinowa niewydolność serca występowała u <1% pacjentek w obu ramionach: paklitakselu z doksorubicyną i standardowego schematu FAC. Podawanie trastuzumabu w skojarzeniu z paklitakselem pacjentkom leczonym wcześniej antracyklinami powodowało zwiększenie częstości i stopnia nasilenia zaburzeń czynności serca w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi paklitaksel w monoterapii (klasa I/II wg NYHA 10% wobec 0%; klasa III/IV wg NYHA 2% wobec 1%) i rzadko prowadziło do zgonu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu). We wszystkich przypadkach, oprócz rzadkich przypadków zgonu, pacjentki odpowiadały na właściwe leczenie.
Popromienne zapalenie płuc opisywano u pacjentów otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z napromienianiem.
Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS Na podstawie badania klinicznego z udziałem 107 pacjentów stwierdzono, że częstość i nasilenie działań niepożądanych (poza dotyczącymi układu krwiotwórczego i wątroby, patrz niżej) u pacjentów z mięsakiem Kasposi’ego i u pacjentów otrzymujących paklitaksel w monoterapii innych guzów litych były zazwyczaj podobne.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego było głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę produktu. Najważniejszym hematologicznym działaniem toksycznym jest neutropenia. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 20% pacjentów podczas pierwszego cyklu leczenia. W trakcie całego okresu leczenia ciężką neutropenię obserwowano u 39% pacjentów. Neutropenia trwała przez >7 dni u 41% pacjentów, a przez 30 do 35 dni u 8% pacjentów. U wszystkich obserwowanych pacjentów ustąpiła w ciągu 35 dni. Neutropenia o 4. stopniu nasilenia, trwająca co najmniej 7 dni, występowała u 22% pacjentów.
Gorączkę neutropeniczną związaną z podaniem paklitakselu zgłaszano u 14% pacjentów i w 1,3% cyklów leczenia. Podczas podawania paklitakselu wystąpiły 3 zakończone zgonem przypadki MRP approved version 09/2006 posocznicy (2,8%), związanej ze stosowaniem produktu leczniczego.
Małopłytkowość obserwowano u 50% pacjentów, a ciężkiego stopnia (<50 000 komórek/mm 3 ) u 9%. Tylko u 14% pacjentów liczba płytek zmniejszyła się do wartości poniżej 75 000 komórek/mm 3
najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z podawaniem paklitakselu zgłaszano u mniej niż 3% pacjentów i były one miejscowe.
Niedokrwistość (Hb <11 g/dl) obserwowano u 61% pacjentów, a ciężką niedokrwistość (Hb <8 g/dl) u 10% chorych. Przetoczenie erytrocytów było konieczne u 21% pacjentów.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród pacjentów (>50% leczonych inhibitorami proteazy) z prawidłowymi wyjściowymi parametrami czynności wątroby, u 28% stwierdzono zwiększenie stężenia bilirubiny, u 43% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i u 44% zwiększenie aktywności AspAT. Zwiększenie wartości każdego z tych parametrów było poważne w 1% przypadków.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania paklitakselu. W razie przedawkowania pacjenta należy uważnie monitorować. Sposób leczenia należy uzależnić od głównych przewidywanych działań toksycznych, do których należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, neuropatia obwodowa i zapalenie błon śluzowych.
Przedawkowanie u dzieci i młodzieży może wiązać się z ostrym zatruciem etanolem.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe (taksany) Kod ATC: L01CD01
Paklitaksel jest lekiem o działaniu antagonistycznym wobec mikrotubuli, który wspomaga powstawanie mikrotubuli z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule przez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja powoduje zahamowanie prawidłowej, dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubuli, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i podziału mitotycznego komórki. Ponadto paklitaksel powoduje tworzenie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli przez cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubuli w trakcie mitozy.
Rak jajnika Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność paklitakselu w leczeniu pierwszego rzutu w raku jajnika oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (w porównaniu z leczeniem skojarzonym cyklofosfamidem w dawce 750 mg/m 2
2
pc.). W badaniu Intergroup (BMS CA139-209) ponad 650 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika (o stopniu zaawansowania II b-c , III lub IV) otrzymało maksymalnie 9 cyklów leczenia obejmujących paklitaksel (w dawce 175 mg/m 2
2
MRP approved version 09/2006 leczenie stanowiące kontrolę. W drugim dużym badaniu (GOG 11 l/BMS CA139-022) oceniano wynik zastosowania maksymalnie 6 cyklów leczenia paklitakselem (w dawce 135 mg/m 2
infuzji) poprzedzającym podanie cisplatyny (75 mg/m 2
laparotomii etapowej lub z przerzutami odległymi. Chociaż nie porównywano ze sobą bezpośrednio dwóch różnych sposobów dawkowania paklitakselu, to w obydwu badaniach u pacjentek leczonych paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną uzyskano znacząco większy odsetek odpowiedzi na leczenie, dłuższy czas do progresji choroby i dłuższy okres przeżycia w porównaniu z leczeniem standardowym. U pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji i cisplatynę częściej obserwowano objawy neurotoksyczności, bóle stawów i (lub) mięśni, lecz rzadziej zahamowanie czynności szpiku w porównaniu z pacjentkami, które otrzymały cyklofosfamid z cisplatyną.
Rak piersi W leczeniu adjuwantowym raka piersi 3121 pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych otrzymywało leczenie adjuwantowe paklitakselem lub nie otrzymywało chemioterapii po podaniu czterech cyklów leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Mediana czasu obserwacji następczej wynosiła 69 miesięcy. U pacjentek otrzymujących paklitaksel nastąpiło znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 18% (p=0,0014) i znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu o 19% (p=0,0044) w porównaniu do pacjentek otrzymujących tylko leczenie AC. Analizy retrospektywne wykazały korzyści z leczenia dla pacjentek we wszystkich podgrupach. U pacjentek, których status receptorowy guza był ujemny lub nieznany, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 28% (95% przedział ufności: 0,59-0,86). W podgrupie pacjentek z dodatnim receptorem guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 9% (95% przedział ufności: 0,78-1,07). Jednak plan badania nie obejmował oceny skutków przedłużonego leczenia AC ponad 4 cykle. Na podstawie wyników tylko tego badania nie można wykluczyć, że obserwowane wyniki mogą być częściowo spowodowane różnym czasem trwania chemioterapii w obu ramionach badania (AC: 4 cykle; AC + paklitaksel: 8 cyklów). Z tego względu adjuwantowe leczenie paklitakselem należy traktować jako alternatywę dla przedłużonego leczenia AC.
W drugim dużym, podobnie zaprojektowanym badaniu klinicznym, dotyczącym adjuwantowego leczenia raka piersi u pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, 3060 pacjentek po leczeniu czterema cyklami AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) przydzielono losowo do grupy otrzymującej 4 cykle leczenia paklitakselem w większej dawce (225 mg/m 2
leczenia paklitakselem. Podczas obserwacji po zakończeniu badania, która trwała średnio (mediana) nawrotu choroby o 17% (p=0,006) w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tylko leczenie AC; leczenie paklitakselem wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 7% (95% przedział ufności: 0,78-1,12). Analizy wyników we wszystkich podgrupach wykazały przewagę leczenia paklitakselem. W badaniu tym u pacjentek z dodatnim hormonalnym receptorem guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 23% (95% przedział ufności: 0,6-0,92); u pacjentek z ujemnym receptorem hormonalnym guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 10% (95% przedział ufności: 0,7-1,11).
W leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych i kontrolowanych, otwartych badaniach III fazy. W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) porównywano leczenie skojarzone doksorubicyną podawaną w bolusie (50 mg/m 2
2
podawanym po 24 godzinach (AT) ze standardowym schematem leczenia FAC (5-FU 500 mg/m 2
pc., doksorubicyna 50 mg/m 2
2
podawane co 3 tygodnie przez 8 cyklów. Do tego randomizowanego badania włączono otrzymywały jako leczenie adjuwantowe chemioterapię bez antracykliny. Wyniki wykazały znaczącą różnicę w czasie do wystąpienia progresji choroby u pacjentek otrzymujących leczenie AT w porównaniu z pacjentkami leczonymi schematem FAC (8,2 w porównaniu do 6,2 miesiąca; p=0,029). Mediana okresu przeżycia była większa w grupie otrzymującej paklitaksel MRP approved version 09/2006 z doksorubicyną w porównaniu z grupą otrzymującą FAC (23,0 w porównaniu z 18,3 miesiąca; p=0,004). W ramieniu AT i FAC odpowiednio 44% i 48% pacjentek poddano po zakończeniu leczenia chemioterapii z zastosowaniem taksanów, odpowiednio w 7% i 50% przypadków. Całkowity odsetek odpowiedzi był również znacząco większy w ramieniu AT w porównaniu z ramieniem FAC (68% wobec 55%). Pełną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 19% pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną w porównaniu z 8% pacjentek leczonych według schematu FAC. Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności leczenia zostały następnie potwierdzone przez niezależną, zaślepioną analizę.
W drugim, kluczowym badaniu skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonego stosowania paklitakselu z produktem Herceptin były oceniane jako planowa analiza podgrup pacjentów (z rakiem piersi z przerzutami, otrzymujących uprzednio adjuwantowe leczenie antracyklinami) z badania HO648g. Nie dowiedziono skuteczności leczenia produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej adjuwantowego leczenia antracyklinami. U 188 pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i nadmierną ekspresją antygenu HER2 (2+ lub 3+ oznaczane w badaniu immunohistochemicznym), leczonych uprzednio antracyklinami porównywano leczenie skojarzone trastuzumabem (dawka nasycająca 4 mg/kg mc, a następnie 2 mg/kg mc./tydzień) z paklitakselem (175 mg/m pc.), podawanym w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie do monoterapii paklitakselem (175 mg/m 2
infuzji co 3 tygodnie. Paklitaksel podawano w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie przez co najmniej choroby. Badanie wykazało istotną korzyść z leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu do paklitakselu stosowanego w monoterapii w kategoriach czasu do wystąpienia progresji choroby (6,9 wobec 3,0 miesięcy), współczynnika odpowiedzi (41% wobec 17%) i czasu trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 wobec 4,5 miesiąca). Naj ważniejszym działaniem toksycznym obserwowanym podczas leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem były zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.8).
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca Skuteczność paklitakselu (175 mg/m pc.) podawanego przed cisplatyną (80 mg/m 2
zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca oceniano w dwóch badaniach III fazy (367 pacjentów, u których stosowano schemat leczenia obejmujący paklitaksel). Oba badania były randomizowane: w jednym grupa porównawcza otrzymywała cisplatynę w dawce 100 mg/m 2
a w drugim tenipozyd w dawce 100 mg/m 2
2
w grupie porównawczej). Wyniki obu badań były podobne. W odniesieniu do głównego wyniku badania, jakim była śmiertelność, nie stwierdzono istotnych różnic między porównywanymi schematami (mediany czasu przeżycia w schematach leczenia zawierających paklitaksel wynosiły 8,1 i 9,5 miesiąca, a w grupach porównawczych 8,6 i 9,9 miesiąca). Podobnie, nie było różnic w okresie przeżycia bez postępu choroby między badanymi schematami leczenia. Obserwowano natomiast znaczącą korzyść w kategorii czasu odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie. Ocena jakości życia wykazała, że korzystniejsze działanie w odniesieniu do utraty apetytu mają schematy leczenia zawierające paklitaksel. Dowiedziono jednak, że schemat ten jest mniej korzystny w odniesieniu do neuropatii obwodowej (p<0,008).
Zaawansowany mięsak Kaposi'ego w przebiegu AIDS Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem Kaposi'ego w przebiegu AIDS, uprzednio leczonych ogólnoustrojową chemioterapią, oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej. Za pierwszorzędowy punkt końcowy badania przyjęto najlepszą odpowiedź kliniczną guza. Spośród 107 pacjentów 63 uznano za opornych na liposomalne postaci antracyklin. Tę podgrupę uznano za główną populację do oceny skuteczność leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne antracykliny ogólny współczynnik skuteczności (całkowita/częściowa odpowiedź na leczenie) po 15 cyklach leczenia wynosił 57% (przedział ufności: 44-70%). Ponad 50% odpowiedzi na leczenie widocznych było po pierwszych 3 cyklach leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin odsetek odpowiedzi na leczenie był porównywalny do obserwowanego u pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali inhibitora proteazy (55,6%) oraz do pacjentów, którzy go otrzymali co najmniej 2 miesiące przed podaniem paklitakselu (60,9%). Mediana czasu do progresji choroby u pacjentów opornych na liposomalne antracykliny wynosił 468 dni (95% MRP approved version 09/2006 przedział ufności od 257 do nieocenialnego). Mediana przeżycia nie była możliwa do obliczenia, ale dolna granica 95% przedziału ufności wynosiła w tej grupie 617 dni.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu.
Właściwości farmakokinetyczne paklitakselu ustalano po podaniu dawek 135 mg/m 2
2
pc. w infuzjach trwających 3 i 24 godziny. Oszacowany średni końcowy okres półtrwania obejmował za kres od 3,0 do 52,7 godziny, a średnie, wartości klirensu całkowitego, na podstawie analizy niekompartmentowej, mieściły się w zakresie od 11,6 do 24,0 l/h/m 2
klirens paklitakselu zmniejsza się w przypadku większych stężeń paklitakselu w osoczu. Średnia wartość objętości dystrybucji paklitakselu w stanie stacjonarnym wynosiła od 198 do 688 l/m 2
wskazuje na dużą dystrybucję do przestrzeni pozanaczyniowej i (lub) silne wiązanie z tkankami. Podanie rosnących dawek paklitakselu w trzygodzinnej infuzji prowadziło do nieliniowej farmakokinetyki leku. Zwiększenie dawki o 30% (od 135 mg/m 2
2
zwiększenie wartości C max
0-∞ odpowiednio o 75% i 81%.
Po dożylnym podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m 2
średnia wartość C max
5,619 ng x h/ml (zakres 2,609-9,428 ng x h/ml). Klirens wynosił 20,6 l/h/m 2
a objętość dystrybucji wynosiła 291 1/m 2
eliminacji wynosił średnio 23,7 godziny (zakres 12-33).
Różnice osobnicze w ogólnoustrojowej ekspozycji na paklitaksel były minimalne. Nie było dowodów kumulacji paklitakselu podawanego po wielokrotnych cyklach leczenia.
Badania in vitro wykazały, że u ludzi 89-98% leku związane jest z białkami surowicy. Obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami.
Dystrybucja i metabolizm paklitakselu u ludzi nie zostały w pełni poznane. Średnie wartości skumulowanego odzysku leku wydalanego w niezmienionej postaci w moczu wynoszą od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na znaczny klirens pozanerkowy. Głównymi mechanizmami eliminacji paklitakselu mogą być metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Wydaje się, że paklitaksel jest metabolizowany głównie z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Po podaniu znakowanego izotopem paklitakselu, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywnego związku wydalane było z kałem w postaci, odpowiednio, 6-alfa-hydroksypaklitakselu, 3'-p-hydroksypaklitakselu i 6-alfa-3'-p- dihydroksypaklitakselu. Powstawanie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest, odpowiednio, przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 i przez obydwa. Nie badano formalnie wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na wydalanie paklitakselu podanego w 3-godzinnej infuzji. Wartości parametrów farmakokinetycznych u jednego pacjenta poddawanego hemodializie, który otrzymywał paklitaksel w dawce 135 mg/m 2
określonym dla pacjentów niedializowanych.
W badaniach klinicznych, w których podawano jednocześnie paklitaksel i doksorubicynę, dystrybucja oraz eliminacja doksorubicyny i jej metabolitów były wydłużone. Całkowita ekspozycja na doksorubicynę była o 30% większa, gdy paklitaksel był podawany bezpośrednio po doksorubicynie niż gdy leki podawano w odstępie 24 godzin.
Przed podaniem paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną, doksorubicyną lub trastuzumabem należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego każdego z tych leków, w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania tych produktów leczniczych.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie badano właściwości rakotwórczych paklitakselu. Jednak ze względu na farmakodynamiczny MRP approved version 09/2006 mechanizm działania paklitaksel może być środkiem o potencjalnym działaniu rakotwórczym i genotoksycznym. Badania in vitro i in vivo na doświadczalnych modelach u ssaków wykazały, że paklitaksel ma właściwości mutagennie.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Makrogologlicerolu rycynooleinian Etanol bezwodny
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Polioksyetylowany olej rycynowy może powodować wypłukiwanie di(2-etyloheksylo)ftalanu [DEHP] z pojemników impregnowanych polichlorkiem winylu (PCW), w ilości zależnej od czasu oraz stężenia. Dlatego przygotowanie, przechowywanie i podawanie rozcieńczonego produktu Paclitaxel- Ebewe należy wykonywać z zastosowaniem sprzętu i pojemników, które nie zawierają PCW.
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważn ości
Fiolki przed otwarciem
Fiolki po otwarciu, przed rozcieńczeniem Po wielokrotnym wprowadzeniu igły do fiolki wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po pierwszym otwarciu fiolki z koncentratem do sporządzania roztworu produkt można przechowywać przez maksymalnie 28 dni w temperaturze 25°C. Za stosowanie innego czasu i warunków przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.
Po rozcieńczeniu Wykazano, że przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze 25°C i w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania sporządzonego roztworu odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas ten nie powienien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Fiolka przed otwarciem: przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolki z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem, w tekturowym pudełku, zawierające 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml lub 100 ml roztworu.
MRP approved version 09/2006 W kartonie znajduje się 1, 5 lub 10 fiolek z ochronnym opakowaniem (Onco-Safe lub Sleeving) albo bez takiego opakowania. Opakowania OOnco-Safe i Sleeving nie mają styczności z produktem leczniczym i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specja lne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaPostępowanie z produktem leczniczym Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, podczas przygotowania produktu Paclitaxel-Ebewe należy zachować ostrożność.
Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym należy ostrzec, aby unikały kontaktu z lekami cytotoksycznymi.
Produkt leczniczy powinien być rozcieńczany przez przeszkolony personel w warunkach aseptycznych, w miejscu do tego przeznaczonym. Należy nosić odpowiednie rękawice ochronne. Należy unikać kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli lek dostanie się na skórę, należy przemyć ją wodą z mydłem. Miejscowy kontakt z roztworem powoduje mrowienie, pieczenie i zaczerwienienie. W razie kontaktu leku z błonami śluzowymi, należy przemyć je obficie wodą. Wdychanie oparów roztworu powodowało duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenia w gardle i nudności.
Jeśli zamknięte fiolki przechowywane są w lodówce, może wytrącić się osad, który ponownie rozpuszcza się po lekkim poruszeniu lub nawet bez poruszenia, gdy fiolka osiąga temperaturę pokojową. Nie ma to wpływu na jakość produktu. Jeżeli roztwór pozostaje mętny lub jeśli powstały osad nie rozpuszcza się, fiolkę należy zniszczyć.
Po wielokrotnym wprowadzaniu igły i pobieraniu produktu z fiolki, zawartość fiolek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną do 28 dni w temperaturze 25ºC. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inne warunki oraz czas przechowywania produktu.
Przygotowanie produktu leczniczego do podania dożylnego Przed podaniem w infuzji paklitaksel musi być rozcieńczony w warunkach aseptycznych 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań, lub mieszaniną 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań i 5% roztworu glukozy, do końcowego stężenia od 0,3 do 1,2 mg/ml.
Wykazano, że przygotowany roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas ten nie powienien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego zastosowania.
W trakcie przygotowywania roztwory mogą być mętne ze względu na nośnik zawarty w leku, którego nie można usunąć przez filtrowanie. Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji z wbudowanym filtrem wewnętrznym z mikroporowatą błoną (średnica porów nie większa niż 0,22 μm). Nie stwierdzono istotnej utraty mocy produktu podczas symulowanego podawania roztworu przez zestaw do infuzji dożylnych z filtrem wewnętrznym.
Istnieją rzadkie doniesienia o wytrącaniu osadu podczas podawania paklitakselu, zazwyczaj pod koniec 24-godzinnej infuzji. Wprawdzie nie wyjaśniono przyczyny precypitacji, jest to MRP approved version 09/2006 prawdopodobnie spowodowane nadmiernym wysyceniem rozcieńczonego roztworu. W celu zmniejszenia ryzyka precypitacji, roztwór paklitakselu należy użyć możliwie jak najszybciej po rozcieńczeniu oraz unikać nadmiernego wstrząsania lub wzburzania. Przed użyciem należy dokładnie przepłukać zestaw do infuzji. Podczas infuzji należy regularnie kontrolować wygląd roztworu, a w razie wytrącania osadu należy przerwać podawanie infuzji.
Aby zminimalizować ekspozycję pacjenta na DEHP, który może być wypłukiwany z worków infuzyjnych, zestawów lub innego sprzętu medycznego impregnowanego PCW, rozcieńczone roztwory produktu Paclitaxel-Ebewe należy przechowywać w butelkach, które nie zawierają PCW (wykonanych ze szkła, polipropylenu) lub w workach plastikowych (z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez polietylenowe zestawy do infuzji. Zastosowanie urządzeń filtrujących wyposażonych w krótkie odcinki wlotowe i (lub) wylotowe drenów wykonanych z PCW nie powodowało istotnego wypłukiwania DEHP.
Usuwanie Cały sprzęt użyty do przygotowania i podawania lub taki, który w jakikolwiek sposób miał styczność z paklitakselem, należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla postępowania z cytostatykami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUEBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 12603
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.01.2007 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.01.2012 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO30.05.2023 r.