Yasnal

Donepezili hydrochloridum

Tabletki powlekane 10 mg | Donepezili hydrochloridum monohydricum 10 mg do 1 g
Krka, d.d., Novo mesto, Słowenia

Ulotka



Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Yasnal, 5 mg, tabletki powlekane Yasnal, 10 mg, tabletki powlekane Donepezili hydrochloridum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Yasnal i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Yasnal


3. Jak stosować lek Yasnal

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Yasnal

6. Zawartość opakowania i inne informacje



1. Co to jest lek Yasnal i w jakim celu się go stosuje


Yasnal zawiera jako substancję czynną donepezylu chlorowodorek, który należy do grupy leków zwanych inhibitorami acetylocholinesterazy. Donepezyl poprzez spowolnienie rozpadu acetylocholiny, ważnej w funkcjonowaniu pamięci, zwiększa jej stężenie w mózgu. Lek Yasnal stosowany jest w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera. Objawy te mogą obejmować pogłębiającą się utratę pamięci, dezorientację i zmiany w zachowaniu.
Lek Yasnal może być stosowany przez dorosłych pacjentów.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Yasnal


Kiedy nie stosować leku Yasnal - jeśli pacjent ma uczulenie na chlorowodorek donepezylu, pochodne piperydyny lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Yasnal należy omówić z lekarzem lub farmaceutą, jeśli jakakolwiek z poniższych sytuacji dotyczy lub dotyczyła w przeszłości pacjenta: - choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy; - napady drgawek; - choroby serca (takie jak nieregularna lub bardzo wolna praca serca, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zespół chorego węzła zatokowego lub zaburzenia przewodnictwa nadkomorowego (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy));

- występuje zaburzenie czynności serca zwane „wydłużonym odstępem QT” lub stwierdzono wcześniej pewne zaburzenia rytmu serca zwane częstoskurczem typu torsade de pointes bądź stwierdzono w wywiadzie rodzinnym występowanie „wydłużenia odstępu QT”; - występuje małe stężenie magnezu lub potasu we krwi; - astma lub inne przewlekłe choroby płuc; - choroby wątroby lub zapalenie wątroby; - choroby układu moczowo-płciowego (z trudnościami w oddawaniu moczu );
Należy również poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży.
Dzieci i młodzież Lek Yasnal nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży (poniżej 18 lat).
Lek Yasnal a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Ważne jest w szczególności, aby poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z niżej wymienionych leków: - leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca, np. amiodaron, sotalol; - leki stosowane w leczeniu depresji, np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina, fluoksetyna; - leki przeciwpsychotyczne, np. pimozyd, sertindol, zyprazydon; - leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych, np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, ryfampicyna; - leki przeciwgrzybicze, np. ketokonazol lub itrakonazol; - inne leki stosowane w chorobie Alzheimera, np. galantamina, - leki przeciwbólowe lub leki stosowane w zapaleniu stawów, np. kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), np. ibuprofen lub diklofenak, - leki przeciwcholinergiczne, np. tolterodyna, - leki przeciwpadaczkowe, np. fenytoina, karbamazepina, - leki stosowane w chorobach serca, np. chinidyna, leki beta-adrenolityczne (propranolol i atenolol), - leki zwiotczające mięśnie, np. tetrazepam, diazepam, sukcynylocholina, - leki stosowane do znieczulenia ogólnego, - leki wydawane bez recepty, np. leki ziołowe.
Pacjent, u którego ma być przeprowadzony zabieg chirurgiczny wymagający znieczulenia ogólnego, powinien powiedzieć lekarzowi, że przyjmuje lek Yasnal. Lek Yasnal może wpływać na ilość środka potrzebnego do znieczulenia.
Lek Yasnal może być stosowany u pacjentów z chorobami nerek i lekką do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Należy poinformować lekarza o chorobach nerek lub wątroby. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie powinni przyjmować leku Yasnal.
Pacjent powinien podać lekarzowi lub farmaceucie imię i nazwisko opiekuna. Opiekun pomoże w przyjmowaniu leku zgodnie z zaleceniami lekarza.
Stosowanie leku Yasnal z jedzeniem, piciem i alkoholem Pokarm nie ma wpływu na działanie leku Yasnal. W czasie przyjmowania leku Yasnal nie należy spożywać alkoholu, ponieważ alkohol może zmienić działanie leku.


Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Stosowanie leku Yasnal podczas ciąży jest przeciwwskazane. Kobiety przyjmujące lek Yasnal nie powinny karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego nie należy wykonywać tych czynności, dopóki lekarz nie oceni, że jest to dla pacjenta bezpieczne. Ponadto lek Yasnal może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni. Jeżeli wystąpi którekolwiek z powyższych działań, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Yasnal zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku Yasnal.

3. Jak stosować lek Yasnal


Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka leku Yasnal Zalecana początkowa dawka wynosi 5 mg, podawana przed snem. Jeśli u pacjenta wystąpią nietypowe sny, koszmary senne lub trudności w zasypianiu (patrz punkt 4) lekarz może zalecić przyjmowanie leku Yasnal rano. Po upływie miesiąca lekarz może zwiększyć dawkę leku do 10 mg, podawaną przed snem. Stosowana dawka leku Yasnal może się zmieniać w zależności od czasu trwania leczenia oraz zaleceń lekarza prowadzącego. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 10 mg. Nie należy zmieniać dawki bez konsultacji z lekarzem.
Jak przyjmować lek Tabletkę należy przyjmować popijając wodą, wieczorem przed pójściem spać. Jeśli u pacjenta wystąpią nietypowe sny, koszmary senne lub trudności w zasypianiu (patrz punkt 4) lekarz może zalecić przyjmowanie leku Yasnal rano.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania leku Yasnal u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować podobny schemat dawkowania, jak w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, zwiększanie dawki powinno odbywać się zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Yasnal W razie zażycia większej niż zalecana dawki leku Yasnal, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza lub zgłosić się do najbliższego szpitala. Należy wziąć ze sobą tę ulotkę oraz opakowanie leku.
Objawy przedawkowania mogą obejmować: silne nudności, wymioty, ślinienie, nadmierne pocenie się, bradykardia (zwolnienie czynności serca), niedociśnienie tętnicze (niskie ciśnienie krwi), depresja

oddechowa, zapaść i drgawki. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w razie osłabienia mięśni oddechowych. W zależności od występujących objawów lekarz zastosuje odpowiednie leczenie.
Pominięcie zastosowania leku Yasnal W takim wypadku należy przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku dłuższego niż tydzień pominięcia zastosowania leku Yasnal, należy zwrócić się do lekarza prowadzącego przed zastosowaniem leku.
Przerwanie stosowania leku Nie należy przerywać stosowania leku, jeśli lekarz tego nie zaleci. Po zaprzestaniu stosowania leku, korzyści z leczenia będą z czasem zanikały. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak długo należy stosować lek Yasnal Lekarz lub farmaceuta zaleci jak długo należy kontynuować przyjmowanie leku. Należy regularnie odwiedzać lekarza w celu kontroli leczenia i oceny objawów.

4. Możliwe działania niepożądane


Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poniższe działania niepożądane były zgłaszane u pacjentów, którzy stosowali lek Yasnal. Jeżeli którekolwiek z poniższych działań niepożądanych wystąpi podczas stosowania leku Yasnal, należy skontaktować się z lekarzem.
Ciężkie działania niepożądane: Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniżej opisanych ciężkich działań niepożądanych, należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi. Może być konieczna natychmiastowa pomoc lekarska. - zaburzenie czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby. Objawami zapalenia wątroby są: nudności lub wymioty, utrata apetytu, ogólne złe samopoczucie, gorączka, świąd, zażółcenie skóry i oczu, zabarwiony na ciemno mocz (częstość: rzadko, działania mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów); - wrzody żołądka lub dwunastnicy. Objawami wrzodów trawiennych jest ból brzucha, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu (częstość: niezbyt często, działania mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów); - krwawienie z żołądka lub jelit. Może powodować smoliste stolce lub widoczną krew z odbytnicy (częstość: niezbyt często); - napady padaczkowe lub drgawki (częstość: niezbyt często, działania mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów); - gorączka ze sztywnością mięśni, pocenie się lub obniżony poziom świadomości (zaburzenie zwane złośliwym zespołem neuroleptycznym) (częstość: bardzo rzadko, działania może wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów); - osłabienie, tkliwość lub ból mięśni, zwłaszcza występujące jednocześnie ze złym samopoczuciem, wysoką gorączką lub ciemnym moczem. Może to być spowodowane nieprawidłowym rozpadem mięśni, mogącym zagrażać życiu i prowadzić do zaburzeń czynności nerek (choroby zwanej rabdomiolizą) (częstość: bardzo rzadko). - zmiany w czynności serca widoczne w zapisie EKG znane jako „wydłużenie odstępu QT” (częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - szybkie, nieregularne bicie serca, omdlenia, które mogą być objawami choroby nazywanej torsade de pointes, mogącej zagrażać życiu pacjenta (częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych).


Inne działania niepożądane obejmują:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - biegunka - nudności - ból głowy
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): - skurcze mięśni - zmęczenie - problemy ze snem (bezsenność) - przeziębienie - utrata apetytu - halucynacje (omamy) - nietypowe sny i koszmary senne - pobudzenie - agresywne zachowanie - omdlenia - zawroty głowy - zaburzenia żołądkowe, wymioty - wysypka - świąd - nietrzymanie moczu - ból - wypadki (pacjenci mogą być bardziej podatni na upadki i przypadkowe obrażenia)
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): - bradykardia (zwolnienie czynności serca) - niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi - zwiększone wydzielanie śliny
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów): - objawy pozapiramidowe (zaburzenia ruchowe ze strony układu nerwowego, takie jak: sztywność mięśni, zubożenie mimiki, spowolnienie ruchowe, niepokój ruchowy, mimowolne skurcze mięśni i mimowolne ruchy, zwłaszcza twarzy i języka, ale również rąk i nóg) - blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy (zaburzenia czynności serca)
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zwiększone libido, hiperseksualność - objaw krzywej wieży w Pizie (polegający na mimowolnym skurczu mięśni z nieprawidłowym wygięciem ciała i głowy na jedną stronę)
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.


Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Yasnal


Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje


Co zawiera lek Yasnal - Substancją czynną jest donepezylu chlorowodorek. Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg lub - Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, magnezu stearynian; otoczka tabletki: Opadry Y-1-7000 (tytanu dwutlenek, hypromeloza, makrogol). celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, magnezu stearynian; otoczka tabletki: Opadry 02B22462 Yellow (tytanu dwutlenek, hypromeloza, makrogol, żelaza tlenek żółty). Patrz punkt 2 „Lek Yasnal zawiera laktozę”.
Jak wygląda lek Yasnal i co zawiera opakowanie
Opakowania: 28 lub 84 tabletki powlekane w blistrach, w tekturowym pudełku
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Krka Polska Sp. z o.o. ul. Równoległa 5 02-235 Warszawa Polska tel.: + 48 22 573 75 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Charakterystyka



CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO


Yasnal, 5 mg, tabletki powlekane Yasnal, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY


Yasnal, 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezyli hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu.
Yasnal, 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Laktoza 79,8 mg 159,6 mg
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA


Tabletka powlekana
Yasnal 5 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane Yasnal 10 mg: żółtobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE


4.1 Wskazania do stosowania


Produkt leczniczy Yasnal jest wskazany w objawowym leczeniu łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania


Dawkowanie
Dorośli / pacjenci w podeszłym wieku Dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę (podawana raz na dobę). Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stacjonarnego stężenia chlorowodorku donepezylu. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę produktu leczniczego Yasnal można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawaną raz na dobę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg. Dawki większe niż 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych.
Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM V, ICD 10).

Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania produktu przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Dlatego wymagana jest regularna ocena korzyści klinicznej ze stosowania donepezylu. Gdy nie ma oznak działania terapeutycznego, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl.
Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia produktem leczniczym Yasnal.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania donepezylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby Ponieważ niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu chlorowodorku, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na produkt u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki powinno być dostosowane do indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
Sposób podawania Podanie doustne, wieczorem, tuż przed snem. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia snu, w tym nietypowe sny, koszmary senne lub bezsenność (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Yasnal rano.

4.3 Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania


Stosowanie produktu Yasnal u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związanych z wiekiem) nie zostało zbadane.
Znieczulenie: Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni.
Choroby sercowo-naczyniowe: Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy.
Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego.
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np.

niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG).
Choroby układu pokarmowego: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani pod kątem objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z donepezylem nie wykazały jednak, w porównaniu z placebo, zwiększenia częstości występowania choroby wrzodowej ani krwawienia z przewodu pokarmowego.
Choroby układu moczowo-płciowego: Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, mimo że nie było to obserwowane w badaniach klinicznych z donepezylem.
Choroby neurologiczne: Napady drgawkowe: uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu wywoływać uogólnione napady drgawkowe. Jednak występowanie napadów drgawkowych może być również objawem choroby Alzheimera.
Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS): W związku ze stosowaniem donepezylu bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy, zwłaszcza u pacjentów, którym jednocześnie podawano leki przeciwpsychotyczne. Objawami przedmiotowymi, które mogą dodatkowo występować są mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Należy przerwać leczenie, jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub wystąpi wysoka gorączka z niewyjaśnionych przyczyn bez dodatkowych objawów klinicznych NMS.
Choroby płuc: Z powodu działania cholinomimetycznego należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania inhibitorów cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yasnal z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.
Ciężka niewydolność wątroby: Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniopochodnego
Przeprowadzono trzy badania kliniczne, trwające po 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniopochodnego. Kryteria te zostały sformułowane w celu identyfikacji pacjentów, u których otępienie ma wyłącznie podłoże naczyniowe i wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 7/199 (3,5%) w grupie otrzymującej placebo. W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg, 3/215 (1,4%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 10 mg i 1/193 (0,5%) w grupie otrzymującej placebo. W trzecim badaniu, współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupie otrzymującej donepezylu chlorowodorek w dawce 5 mg i 0/326 (0%) w grupie otrzymującej placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań wśród pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek był wyższy niż w grupie placebo (1,7% wobec 1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Większość zgonów u pacjentów przyjmujących donepezylu chlorowodorek lub placebo

wydaje się wynikać z różnorodnych przyczyn naczyniowych, których wystąpienia należałoby się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobami naczyniowymi. Analiza wszystkich ciężkich naczyniowych działań niepożądanych zakończonych i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości ich występowania pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących donepezylu chlorowodorek a grupą pacjentów otrzymujących placebo.
Zbiorcze wyniki badań prowadzonych z udziałem pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 4146) oraz porównanie tych badań z wynikami pochodzącymi z badań dotyczących innych form otępienia, w tym otępienia naczyniopochodnego (łącznie n = 6888), wykazały, że współczynnik śmiertelności w grupach placebo przewyższa współczynnik śmiertelności stwierdzany w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.
Substancje pomocnicze Produkt zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


Donepezylu chlorowodorek i (lub) żaden z jego metabolitów nie hamuje u ludzi metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny i digoksyny. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm donepezylu chlorowodorku. Badania in vitro wykazały, że izoenzymy 3A4 cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2D6 biorą udział w metabolizmie donepezylu. Badania interakcji leków in vitro wykazały, że ketokonazol oraz chinidyna, hamujące odpowiednio izoenzymy CYP3A4 oraz 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Wymienione powyżej oraz pozostałe inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz erytromycyna, a także inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu.
W badaniu u zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Leki pobudzające izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezylu. Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w przypadku podawania leków w takich skojarzeniach. Donepezylu chlorowodorek może zaburzać działanie leków o działaniu antycholinergicznym. Może również wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agonistów cholinergicznych lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca.
U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.:  Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna)  Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol)  Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina)  Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon)  Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację


Ciąża Brak danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale ujawniły toksyczność okołoporodową i we wczesnym okresie po narodzinach wśród osesków (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować produktu leczniczego Yasnal podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego, nie prowadzono też badań u kobiet karmiących piersią, dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn


Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Otępienie w chorobie Alzheimera może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśni, szczególnie w początkowym okresie leczenia lub po zwiększeniu dawki. Możliwość prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl powinna być rutynowo oceniana przez lekarza prowadzącego leczenie.

4.8 Działania niepożądane


Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.
Działania niepożądane zgłaszane częściej niż jako pojedyncze przypadki zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określona jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów narządowych Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia psychiczne
Pobudzenie** Agresywne zachowanie** Nietypowe sny** Koszmary senne**
libido, hiperseksualność Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Bezsenność Drgawki* Objawy pozapiramidowe Złośliwy zespół neurolept yczny Pleurothotonus (objaw krzywej wieży w Pizie)

Zaburzenia serca
przedsionkowy Blok przedsionkowo- komorowy
częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de point- es; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Wymioty Zaburzenia żołądkowe Krwotok żołądkowo- jelitowy Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Nadmierne wydzielanie śliny
Zaburzenia wątroby dróg żółciowych
czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd
Zaburzenia układu mięśniowo- szkieletowego, tkanki łącznej i kości
liza****
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
moczu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bóle głowy
Zmęczenie Ból
Badania diagnostyczne
zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
przewracanie się
* U pacjentów z omdleniami lub napadami padaczkowymi należy wziąć pod uwagę możliwość bloku
** Omamy, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz zachowanie agresywne
*** W wypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu


**** Rabdomiolizę zgłaszano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie


Szacowana mediana dawki śmiertelnej donepezylu chlorowodorku po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wynoszącej 10 mg na dobę.
Objawy U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę powierzchni ciała.
Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego, który objawia się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, które może prowadzić do zgonu, jeśli osłabienie obejmuje mięśnie oddechowe.
Postępowanie po przedawkowaniu Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie podtrzymujące. Jako odtrutkę po przedawkowaniu produktu leczniczego Yasnal można podać leki antycholinergiczne - aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe, dożylne podawanie siarczanu atropiny aż do osiągnięcia działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano atypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości akcji serca w przypadku podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie wiadomo, czy donepezyl i (lub) jego metabolity można usunąć za pomocą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE


5.1 Właściwości farmakodynamiczne


Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu, antycholinesterazy; kod ATC: N06DA02
Mechanizm działania Donepezylu chlorowodorek jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro donepezylu chlorowodorek jest

ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.
Choroba Alzheimera W badaniach klinicznych, u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz na dobę dawek wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu powodowało zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% oraz 77,3% zmierzonej po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez donepezylu chlorowodorek jest skorelowane ze zmianami w skali ADAS-Cog, czułej skali, w której mierzy się wybrane aspekty poznawcze. Wpływ donepezylu chlorowodorku na przebieg podstawowej choroby neurologicznej nie był badany. Nie można zatem przypisywać donepezylowi żadnego wpływu na postęp choroby.
Skuteczność leczenia donepezylem badano w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok.
W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym pod koniec leczenia donepezylem przeprowadzono badanie z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna i służąca do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).
Pacjenci spełniający poniższe kryteria byli zaliczani do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie: Odpowiedź = Poprawa w skali ADAS-Cog o co najmniej 4 punkty
Brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale.

leczenia
n=365 Populacja pacjentów poddanych ocenie
n=352 Grupa placebo
10% 10% Grupa przyjmująca donepezyl w dawce 5 mg
18%* 18%* Grupa przyjmująca donepezyl w dawce
21%* 22%** * p< 0,05 ** p< 0,01
Donepezyl powodował zależny od dawki, istotny statystycznie wzrost odsetka pacjentów, których uznano za odpowiadających na leczenie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne


Wchłanianie

Maksymalne stężenia w osoczu występowały w ciągu 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan zbliżony do stacjonarnego osiągany jest w ciągu około 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i odpowiednie właściwości farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu doby.
Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu chlorowodorku.
Dystrybucja Donepezylu chlorowodorek wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja donepezylu chlorowodorku do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana, jednakże w badaniu bilansu masy (ang. mass balance study) przeprowadzonym u zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14 C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że donepezylu chlorowodorek i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni.
Metabolizm/Eliminacja Donepezylu chlorowodorek jest wydalany z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i metabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego 14 C poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie w postaci niezmienionej jako donepezylu chlorowodorek (30%), 6-O-demetylodonepezyl (11% - jedyny metabolit o działaniu podobnym do donepezylu chlorowodorku), N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-0- demetylodonepezyl (7%) oraz sprzężonego glukuronidu 5-O-demetylodonepezylu (3%). Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe donepezylu chlorowodorku i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów. Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około
Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu. Nie prowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w podeszłym wieku, pacjentów z chorobą Alzheimera ani pacjentów z otępieniem naczyniowym. Średnie stężenia leku w osoczu pacjentów były jednak zbliżone do wartości występujących u młodych, zdrowych ochotników.
Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby były zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48%, a średnie wartości C max
(patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie


Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że związek ten (donepezyl) wywołuje niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne zgodne z jego działaniem pobudzającym układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano pewne działania klastogenne, w przypadku stężeń wyraźnie toksycznych oraz ponad u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych.

W długoterminowych badaniach rakotwórczości nie stwierdzono działania rakotwórczego u szczurów ani myszy.
Donepezylu chlorowodorek nie wpływał na płodność u szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów oraz królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawkach 50 razy większych niż dawki stosowane u ludzi wykazywał niewielki wpływ na częstość występowania porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność młodych (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE


6.1 Wykaz substancji pomocniczych


Rdzeń tabletki: Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Opadry Y-1-7000 (tytanu dwutlenek, hypromeloza, makrogol).
Rdzeń tabletki: Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Opadry 02B22462 Yellow (tytanu dwutlenek, hypromeloza, makrogol, żelaza tlenek żółty).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne


Nieznane

6.3 Okres ważności



6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania


Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania


Blistry z folii laminowanej OPA/Aluminium/PVC i folii aluminiowej, w tekturowym pudełku.
Opakowania: 28 i 84 tabletki powlekane.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania


Brak specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU


Yasnal, 5 mg, tabletki powlekane: pozwolenie nr 9932 Yasnal, 10 mg, tabletki powlekane: pozwolenie nr 9933

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.08.2003 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11.10.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO